CS224055B1 - Způsob přípravy mikrobiálně nezávadné substance 2-amino-6-hydroxy-4-oxo-5-/4-karboxy- butyl/-3,4-dihydropyriminu - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu přípravy mikrobiálně nezávadné substance 2-amino-6-hyd.roxy-4-oxo-5 /4-karboxybutyl/-5,4-di- hydropyrimidinu /dál*pro stručnost označovaného jako látka STTl/t použitelné k přípravě farmaceuticky vyhovující orální nebo parenterální lékové formy. Látka 9777 je netoxické cytostatikum s výraznou schopností potenoovat účinek jiných cytostatik /čs,autorské osvědčení č. 176 667; V.Francová se sp.: Neoplasma 25, 405, 1576; V.Pujnan se sp.: Neoplasma 26, 525, 1979; fó.Semonský se sp.: Antímetabolites in Biocheraistry, Biology and.Medicine, str. 211, Pergamon Press, Oxford and New York, 1979/. Z fyzi- kálně-chemíckého hlediska má látka 9777 charakter slabá kyseliny, omezeně rozpustné ve vodě a ve většině organických pro

Description

Vynález se týká způsobu přípravy mikrobiálně nezávadné substance 2-amino-6-hyd.roxy-4-oxo-5 /4-karboxybutyl/-5,4-dihydropyrimidinu /dál*pro stručnost označovaného jako látka STTl/t použitelné k přípravě farmaceuticky vyhovující orální nebo parenterální lékové formy.

Látka 9777 je netoxické cytostatikum s výraznou schopností potenoovat účinek jiných cytostatik /čs,autorské osvědčení č. 176 667; V.Francová se sp.: Neoplasma 25, 405, 1576; V.Pujnan se sp.: Neoplasma 26, 525, 1979; fó.Semonský se sp.: Antímetabolites in Biocheraistry, Biology and.Medicine, str. 211, Pergamon Press, Oxford and New York, 1979/. Z fyzikálně-chemíckého hlediska má látka 9777 charakter slabá kyseliny, omezeně rozpustné ve vodě a ve většině organických pro224 055 « 2 224 055 středí. Podle způsobu izolace z reakční směsi lze látku 3ΊΠ získat ve formě bezvodé nebo hydratované, a to jako dihydrát. Z výrobních důvodů se dává přednost přípravě hydratované formy. Při terapeutickém použití se u pacientů odvědoila především orální aplikační forma, umožňující snadné užívání preparátu v relativně vysokých dávkách po dlouhou dobu. ' '

Pro farmaceutické účely se látka 9777 vyrábí ve formě dihydrátu, tzn. že obsahuje asi 14 % hmotp. krystalové vody. Poněvadž látka 9777 nemá ani bakteriostatioké ani baktericidní vlastnosti, snadno se v provozních podmínkách kontaminuje různými druhy mikroorganismů, plísní nebo kvasinek. Rovněž přítomnost vody, zvláště při skladování nebo při manipulaci s látkou 3ΊΤ1 působí příznivě na růst mikroorganismů, což v mnoha případech vede k tomu, že pro vzniklou kontaminaci produkt nevyhovuje požadavkům Čs.lékopisu 3 na mikrobiální nezávadnost substancí určených pro výrobu lékových forem. Způsoby dekontaminace běžné ve farmaceutických výrobách nelze ve většině případů vzhledem k charakteru a vlastnostem látky 9ΊΠ použít, protože vesměs vedou k destrukci látky nebo ke změně její krystalové modifikace a vzniku dimorfní směsi. Sterilizace ethylenoxidem je principiálně upotřebitelná, ale pro nevyjasněnou otázku reziduí v konečném materiálu a pro jiné výhrady, se jeví jako nevýhodná.

Uvedené nedostatky odstraňuje způsob přípravy mikrobiálně nezávadné substance 2-amino-6-líydroxy-4-oxo-5-/4-karboxybutyl/ -3,4-dihydropyrimidinu podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se na výchozí substanci působí roztokem peroxidu vodíku o hmotnostní koncentraci 0,1 až 5,0 # ve vodě nebo ve vodněalkoholickém prostředí, obsahujícím 50 až 90 $ obj· alkanolu s 1 až 3 atomy uhlíku, 3 výhodou ethanolu, při teplotě 5 až 30 °C, popřípadě s přísadou fyziologicky neškodného tenzi du v množství 0,001 až 1,0 # obj.

224 055

Vlastní provedení reakce spočívá v převedení kontaminované substance do oxidačního prostředí a v jejím dokonalém smočení aktivním prostředím· Po uplynutí vhodné reakční doby se suspenze odsaje, promyje mikrobiálně nezávadnou destilovanou vodou a vysuší běžným způsobem v proudu filtrovaného vzduchu. Získá se substance, která z analytického hlediska nevykazuje ani rezidua z peroxidu vodíku ani produkty oxidačního štěpení látky 9777, přičemž zůstává zachována i její hydratovaná krystalová modifikace.

Způsob podle vynálezu lze realizovat jednak ve vodněethanolickém prostředí, kdy není nutná přítomnost tenzidu, neboí ethanol dobře smáčí suspendovanou látku 9777» jednak pouze ve vodném prostředí, s přísadou tenzidu, který může být ionogenního i neionogenního typu, přičemž tenzidy neionogenní lze považovat, vzhledem k chemické struktuře látky 9777» za výhodnější. Ze skupiny neionogenních tenzidů lze pro účely vynálezu používat například estery sorbítanu s vyššími mastnými kyselinami a s ethericky vázaným polyethylenglykolem, ethery polyethylenglykolu s vyššími mastnými alkoholy, estery polyethylenglykolu s vyššími mastnými kyselinami apod. Z ionogenních tenzidů jsou použitelné například estery kyseliny sírové s mastnými alkoholy a kyselinami, jako laurylsíran nebo cetylsíran sodný, sulfonsukcinát aj.

Uvedené koncentrace smáčedel jsou postačující. Vyšší koncentrace, nad 1,0 % obj., jsou již neekonomické, vyžadují větší spotřebu vody na promývání. Nejlépe se cdvědčil polyoxyethylenglykolsorbitanmonooleát v koncentraci tí,C2 / obj.

Způsob dekontaminace látky 9777 podle vynálezu lze rovněž preventivně použít při výrobě, jako závěrečnou operaci, zařazenou před promýváním přesrážené substance /viz čs.autorské osvědčení č. 167 667/. účinnost způsobu byla ověřena na substan ci látky 9777 kontaminované mikroorganismy vyskytujícími se ve vzduchu, nepatogenního typu, kvasinkami- a plísněmi, s dobrým výsledkem.

224 095

Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z následujících, příkladů provedení, které však rozsah vynálezu nijak neomezují.

Příklad 1 g látky 9777 kontaminované sporulujícími mikroorganismy a koky /120 000 zárodků v 1 g/, plísněmi /500 v 1 g/ a kvasinkami /200 v 1 g/ bylo suspendováno ve 20 ml 1 $ vodného roztoku peroxidu vodíku s přísadou 0,02 obj, neionogenního smáčedla na bázi polyoxyethylenglykolsorbitanmonooleátu. Suspenze látky byla rozmíchána a ponechána stát při teplotě 20 až až 25 °0 po dobu 24 hodin. Po odsátí a promytí 100 ml vody byla látka vysušena v proudu filtrovaného vzduchu při teplotě místnosti. Byl získán mikrobiálně nezávadný produkt neobsahující žádné zárodky.

Příklad 2 g látky 3Π1 bylo suspendováno ve 20 ml směsi 0,5 1» vodného roztoku peroxidu vodíku v 50 vodného ethanolu a suspenze látky byla ponechána stát při teplotě 20 až 25 °0 po dobu 12 hodin a zpracována jako v příkladu 1. Byl získán mikrobiálně nezávadný produkt.

Claims (2)

1. Předmět vynálezu

   224 055

   1. Způsob přípravy mikrobiálně nezávadné substance 2-amino-6-hydroxy-4-oxo-5-/4*-karboxybutyl/-3,4-dihydropyrimidinu vyznačující se tím, Že se na výchozí substanci působí roztokem peroxidu vodíku o hmotnostní koncentraci 0,1 až 5,0 % ve vodě nebo ve vodněalkoholiokém prostředí, obsahujícím 5Q až 90 % obj· alkanolu s 1 až 3 atomy uhlíku, s výhodou ethanolu, při teplotě 5 až 30 °C.
2. 2. Způsob podle bodu l^vyznačující se tím, že se používá roz toku peroxidu vodíku s přísadou fyziologicky neškodného tenzidu v množství 0,001 až 1,0 % obj.