FI63669C - Foerfarande foer framstaellning av en sprutbar germicidal terapeutiskt anvaendbar skumkomposition - Google Patents

Description

Ι·α£*»*Ι Γβ1 KUULUTUSJULKAISU

«TV LBJ O1) UTL AGG N I NGSSKRI FT 00 669 5¾¾ c Paiskit! nyönnoUy 13 03 1033 5 Patänl «.Melat ^ ^ (51) K».ik.Wa.3 A 61 K 9/12 SUOM I — Fl N LAN D (21) P»fnttihtkimui — P»ttnt«n»aknfan 771636 . (22) H»k«ml«pllvt — Anaöknftigsdaf 23-05.77 * * (23) Alkupilvt —GMtlfhttadaf 23.05.77 (41) Tullut lulklMk·! — Blhrtt offentllj 26.02.78

PatMitti- ia r«kiit«rihallitus .... _ ...___ . , _ ' (44) NlhtlvUcilpsnon j< kuuLfulkaiaun pvm. —

Patent· och ragistarstyralsan Ainekin utltfd och uti^knftan pubUcund 29.0I4.83 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird prlorttet 25.08.76 USA(US) 71765Ο (71) Mundipharma AG, Postfach, Alban-Vorstadt 9k, l006 Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Ernest Jackson Sasmor, Yonkers, New York, Robert Holzhauer, Golden's Bridge, New York, USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (5I+) Menetelmä suihkutettavan mikro-organismeja tuhoavan terapeuttisesti käytettävän vaahtokoostumuksen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av en sprutbar germicidal terapeutiskt användbar skumkomposition

Keksinnön kohteena on menetelmä suihkutettavan, paikallisesti ihmisten ja eläinten vammautuneelle iholle levitettävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi.

Keksinnön mukaisesti valmistettu koostumus muodostaa kivuttomalla tavalla vammautuneen kudoksen pinnalle kestävän puoliläpäisevän mikro-organismeja tuhoavan suojaavan estokerroksen. Erityisen edullista on, että tällainen koostumus voidaan pakata painesäiliöön, josta muodostunut mikro-organismeja tuhoava vaahto voidaan levittää suoraan haavoittuneen, hiertyneen tai palaneen kudoksen pinnalle mahdollisimman vähän kudosta vahingoittamalla.

Erityisesti keksinnön mukaisesti valmistetuissa suihkutettavissa koostumuksissa käytetään aktiivisena mikro-organismeja tuhoavana aineena seuraavia: hopea-sulfadiatsiinia tai hopea-sulfa-fenatsolia; antibioottisia yhdisteitä ja niiden suoloja? jodofor-aineita, kuten povidoni-jodia; sekä jodin ja pinta-aktiivisten 63669 aineiden komplekseja; muita aineosia ovat silikonit, kuten esimerkiksi dimetyylipolysiloksaanit; ei-ioniset pinta-aktiiviset aineet; rasva-alkoholit ja rasvahapot sekä vesipitoinen glykoli-liuotin antamaan pysyvä vaahtomatriisi.

Kun keksinnön mukaisesti valmistettua koostumusta levitetään vammautuneen kudoksen pinnalle, on syntyneellä vaahdolla erityisen pitkäaikaisia ja kestäviä ominaisuuksia, jollaiset ovat aikaisemmin olleet saavuttamattomia tekniikan tason tuntemilla painevaah-doilla. Muodostuneen vaahdon pitkäaikaiset, kestävät ominaisuudet yhdessä sen tasaisen mikrohuokosluonteen kanssa antavat toivotun puoliläpäisevän mikro-organismeja tuhoavan suojan haavoittuneille kudospinnoille estäen kudoksen infektoitumisen ja maseroitumisen ja sallimalla höyryn vaihtumisen. Lisäksi kiduttava tuska, jota tavallisesti esiintyy, kun mikro-organismeja tuhoavia valmisteita, joita nykyään käytetään, levitetään potilaan iholle hoidettaessa palanutta, haavoittunutta tai vammautunutta ihoa ja estettäessä sen saastumista, poistuu nyt käytettäessä näitä uusia suihkutettavia mikro-organismeja tuhoavia aineita sisältäviä yhdistelmiä.

Palanut, hiertynyt, haavoittunut tai muulla tavalla vammautunut iho on erittäin altis infektoitumaan, niin että on välttämätöntä muodostaa mikro-organismeja tuhoava suojakerros infektion välttämiseksi, joka infektio laajan kudosvamman ollessa kyseessä saattaa johtaa kuolemaan. On todettu, että infektio on yksi päätekijöistä, jotka vaikeuttavat vaikeasti palaneen potilaan hoitoa ja terapeuttinen tarve steriloida palanut, haavoittunut tai hiertynyt iho on oleellinen paranemisen kannalta.

Mikrobeja hävittävien aineiden koko asteikkoa on käytetty vammautuneen ihon ja limakalvojen sterilointiin. Samalla kun yleisesti myönnetään, että jodi ehkä on paras sterilointiaine laajan mikrobeja hävittävän kirjonsa kannalta ja että uudemmat orgaaniset jodi-johdannaiset, jotka tunnetaan jodoforeina, tarjoavat oleellisen edun vähennettäessä jodin vahingollisia, myrkyllisiä ominaisuuksia, jää vielä useita luontaisia rajoituksia alkuaine-jodituotteiden käytölle hoidettaessa vakavasti palanutta potilasta sekä potilasta, jolla on vakavasti hiertynyt, haavoittunut iho ja limakalvot.

Yrityksessä käyttää hyväksi sulfalääkkeiden metallisuoloja on myös epäonnistuttu, mikä johtuu luontaisista allergisista reaktioista, joita tunnetaan tämän luokan antiseptisillä lääkeaineilla, kun näitä käytetään ulkonaisesti ja myös hopeaionin myrkyllisestä n 3 63669 vaikutuksesta, kun käytetään sulfalääkkeitten hopeasuoloja, kuten hopeasulfadiatsiinia. Nämä aineet eivät ole terapeuttisesti vaikuttavia, ja lisäksi ne aiheuttavat myrkyllisiä reaktioita ja vakavia sivuvaikutuksia. Sulfalääkkeiden hopeasuolojen, kuten hopea-sulfadiatsiinin ja hopea-sulfafenatsolin käyttöä rajoittaa hyvin tunnettu reaktio hopeaionien ja halogeeni-ionien välillä, joita löytyy kaikissa fysiologisissa tulehdusnesteissä. Nämä kemialliset reaktiot eivät ainoastaan hävitä vammautuneen kudospinnan ioni-tasapainoa vaan myös myrkyttävät kudossolun soluproteiinien yhdistyessä hopeaionin kanssa. Samalla tavalla antibioottien suolat muuttavat pH:ta, mikä aiheuttaa kipua ja kudosärsytystä, sekä myös muuttaa lääkkeen vaikutusta, mikä johtuu fysiologisen nesteen aiheuttamista neutraloivista ominaisuuksista.

Vammautuneen ihon sterilointia rajoittava toinen ongelma syntyy farmaseuttisissa koostumuksissa käytetyn mikro-organismia tuhoavan aktiivisen aineosan kantimen luonteesta. Tavallinen menettelytapa paikallisen steriloivan vaikutuksen aikaansaamiseksi on levittää antiseptistä voidetta tai liuosta vammautuneelle pinnalle sellaisessa paksuudessa, että saadaan mikro-organismeja tuhoava suojakerros koko vammautuneen alueen päälle. Tällaisten mikro-organismeja tuhoavien voiteiden ja/tai liuosten mekaaninen levitys aiheuttaa kuitenkin niin kovaa tuskaa, että usein on tarpeen käyttää puudutusta tai nukutusta. Nykyään käytettävien mikro-organismeja hävittävien aineiden levitys täytyy toistaa useita kertoja vuorokaudessa, koska niiden vaikutus on lyhytaikaista ja ne saattavat huuhtoutua pois fysiologisten tulehdusnesteiden mukana. Lääkinnän tuottamaa kipua joudutaan tällöin lievittämään puudutus-ja nukutusaineilla, mikä saattaa vaikeuttaa paranemista.

Vielä eräs rajoitus, joka on luontainen yhdisteille, joita käytetään steriloimaan vakavasti vammautuneita, palaneita tai hiertyneitä ihon pintoja, on niiden kykenemättömyys huolehtia höyryn vaihtumisesta vammautuneen ihon pinnan maseroitumisen välttämiseksi. Niinpä paksun voiteen levittäminen vammautuneelle alueelle saattaa tehokkaasti sulkea pois ilman epäpuhtaudet, mutta se estää myös oleellisten kaasujen ja kosteushöyryjen vaihtumisen, mikä on välttämätöntä paranemisprosessille. Lisäksi ilman poissulkeminen muodostaa anaerobisia taskuja, jotka toimivat hautuma-tiloina infektiopesäkkeille. Kun liuoksia levitetään iholle, nämä huuhtoutuvat nopeasti pois kudoksen tulehdusnesteiden ja tihku-nesteiden vaikutuksesta.

6 3 6 6 9

Palaneen, haavoittuneen tai vammautuneen ihon hoitoon käytetyllä mikrobimyrkky-yhdistelmällä tulisi edullisesti olla seu-raavat ominaisuudet: (a) sen tulee olla pääasiallisesti kipua tuottamaton sitä levitettäessä vammautuneelle kudokselle, silloinkin, kun toistuvia, moninkertaisia hoitotoimenpiteitä vaaditaan joka päivä; (b) sen tulee antaa tehokas mikro-organismeja tuhoava suoja-kerros, joka sallii kosteuden ja kaasujen vaihtumisen välttäen siten kudoksen maseroitumisen; (c) mikro-organismeja tuhoavalla yhdistelmällä on oltava kestävä, pysyvä teho levitettynä hiertyneelle ja/tai palaneelle iholle eikä se saa huuhtoutua pois kudoksen tulehdusnesteiden vaikutuksesta; (d) mikro-organismeja tuhoava yhdistelmä tulee voida mukavasti ja helposti levittää vammautuneen ihon pinnalle; (e) mikro-organismeja tuhoavan yhdistelmän on oltava farmaseuttisesti pysyvä, niin että sillä on toistettavat ja homogeeniset ominaisuudet ja että se on mikrobimyrkkynä tehokas; (f) mikro-organismeja tuhoavan yhdistelmän tulee olla turvallinen käytettäväksi ihmisillä ja eläimillä.

Suihkutettavia yhdistelmiä on alalla ehdotettu keinona tiettyjen rajoitusten voittamiseksi yhdistelmissä ja menetelmissä, joita käytetään palaneiden, vammautuneiden ja hiertyneiden kudosten sterilointiin, mutta ehdotetuilla valmisteilla tällaista käyttöä varten paikallisena suihkeena on epäonnistuttu saavuttamaan halutut tavoitteet ja itse asiassa on syntynyt uusia ongelmia.

Niinpä esimerkiksi suihkeyhdistelmien levityksen aiheuttama kipu ei poistunut ja valmisteet vammautuneen ihon steriloimiseksi sisältävät paikallisia puudutusaineita (ks. US-patentti 2 782 975 ja US-patentti 2 801 201).

Sekä liuoksia että voiteita on käytetty suihkutettavina yhdistelminä, mutta näillä ei pystytty ratkaisemaan huokoisuusongelmaa kaasujen vaihtamista varten ja ne synnyttivät myös taskuja, jotka vaikuttivat mikro-organismeihin inkuboivasti. Lisäksi kun käytettiin hydrofiilisiä yhdistelmiä, joko voiteena tai liuoksena, nämä huuhtoutuivat nopeasti pois eivätkä antaneet pysyvää tarttuvuutta vammautuneeseen ihon pintaan. Kun käytettiin vettä hylkiviä yhdistelmiä, kuten esimerkiksi mineraaliöljyvalmisteita, ne peittivät märän hiertyneen ihonpinnan epätasaisesti ja jälleen muodostivat taskuja, jotka

II

5 6 3 6 6 9 toimivat infektiopesäkkeinä inkuboimalla mikro-organismeja. Niinpä havaitaan, että tavoite pääasiallisesti kivuttoman mikro-organismeja tuhoavan suojakerroksen saamiseksi, jolla on jatkuvasti kestävä tart-tumisteho, on yhä saavuttamatta alan aikaisemmalla suihkutettavalla yhdistelmällä.

Keksinnön mukainen koostumus valmistetaan seuraavasti: a) sekoitetaan 0,5-1,5 paino-osaa alifaattista glykolia, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää polyoksietyleeniglykolia, jonka molekyylipaino on 200-800, propyleeniglykolia tai glyserolia, 7,5-30 paino-osan kanssa vettä, b) lisätään ei-ionista pintajännitystä alentavaa ainetta, joka on poly(oksietyleeni)-poly(oksipropyleeni)-polyetyleenipolyoli-vhdiste; oktyylifenoksipoly-(etyleenioksi)-etanoli-yhdiste; kuusi-arvoisen alkoholin rasvahappo-polyoksialkyyliesteri tai näiden seos, määrässä, joka on ainakin yhtä suuri kuin puolet seuraavassa vaiheessa c) esitettyjen rasva-alkoholi- ja rasvahappo-osien yhteispainosta , c) sulatetaan 1 paino-osa rasva-alkoholia, jolla on kaava RÖH, jossa R on tyydyttynyt tai tyydyttymätön alkyyliryhmä, jossa on 10-18 hiiliatomia ketjussa, ja 2-3 paino-osaa rasvahappoa, jolla on kaava RCOOH, jossa R on tyydyttynyt tai tyydyttymätön alkyyliryhmä, jossa on 14-18 hiiliatomia ketjussa, d) sekoitetaan sulatettu rasva-alkoholi/rasvahappo-seos vaiheesta c) vesiglykoli-liuoksen kanssa, joka saatiin tuloksena vaiheesta b), ja sekoitetaan kunnes saadaan homogeeninen dispersio, e) lisätään terapeuttisesti riittävä määrä mikro-organismeja tuhoavaa ainetta ja sekoitetaan kunnes saadaan homogeeninen dispersio, f) lisätään 1 osa farmaseuttisesti hyväksyttävää nestemäistä aerosoliponneainetta, joka on propaani, isobutaani, diklooridifluori-metaani, dikloorifluorimetaani, klooridifluorimetaani, 1,1,2-tri-kloori-l,2,2-trifluorietaani, diklooritetrafluorietaani, hiilidioksidi, typpi tai näiden seos, kutakin 9:ää osaa kohti dispersiota, joka on saatu tuloksena vaiheesta e), ja pakataan sopiviin painesäiliöihin, jotka on varustettu päästöventtiilillä.

Päästettäessä painetta säiliöstä vapautuu koostumusta vaahdon muodossa, jolla on halutut pysyvät ominaisuudet ja tasainen mikrohuokoinen rakenne, joka sallii kaasun vaihtumisen samalla kun se muodostaa tehokkaan mikro-organismeja tuhoavan suoja-kerroksen kudoksen pinnalle. Vaikuttava mikro-organismeja tuhoava 6 3 6 6 9 aine on täysin saatavissa pintavaahdosta vammautuneelle kudokselle ja vaikuttavan aineosan irtoamisnopeus on sellainen, että vältetään nopea runsas valuminen pinnalla. Vaahto säilyttää rakenteensa käsitellyllä kudospinnalla aina 9 tuntiin asti levittämisen jälkeen.

Lisäksi havaittiin odottamatta, että sisällyttämällä 0,1-5 paino-osaa farmaseuttisesti hyväksyttävää silikoniyhdistettä, kuten esimerkiksi dimetyylipolysiloksaania, dimetyylisiloksaania tai metyyli-siloksaania edellä hjvattuun yhdistelmään estyy mikrohuokoisen matriisin yhteensulautuminen sitä seuraavine muutoksineen vaahdon ominaisuuksissa, kun käytetään pH-aktiivisia mikro-organismeja tuhoavia aineita. Niinpä aineet, jotka pystyvät muuttamaan yhdistelmän vety-ionipotentiaalia, mikä puolestaan vaikuttaa muodostuneen vaahdon ominaisuuksiin, vaativat silikoni-stabiloimisaineen estämään vaahdon yhteensulautumisen, minkä seurauksena höyryn vaihtuminen kostealla iholla huononee.

Vaahdon levittämisen helppoudella vältetään kudoksen ärsytys ja kipu. Kuitenkin on tärkeätä todeta, että tässä kuvattujen suihkutettavien yhdistelmien kipua tuottamattomat ominaisuudet eivät riipu siitä, että ne ovat vaahtoja tai niiden levittämisen helppoudesta, koska rinnakkain suoritetut vertailutestit näillä mikro-organismeja tuhoavilla vaahdoilla ja alalla aikaisemmin tunnetuilla vaahdoilla ilmaisevat, että muut vaahtovalmisteet käyttäen samoja aineosia aiheuttavat kipua levitettäessä vammautuneelle iholle päinvastoin kuin nämä suihkutettavat yhdistelmät. Tässä kuvatut valmisteet ovatjysyviä ja homogeenisiä ja niillä on toistettavat fysikaaliset ja farmaseuttiset ominaisuudet ja ne ovat turvallisia ja tehokkaita käytettäessä ihmisten ja eläinten kudoksen sterilointiin.

Tehokkaaseen sterilointiin pääsemiseksi on edullista käyttää laajakirjoista mikrobimyrkkyä. Samalla kun on yleisesti myönnetty, että alkuaine-jodi kenties on kaikkein tehokkain mikro-organismeja tuhoava aine, sen syövyttävät, kudosta ärsyttävät ominaisuudet ovat rajoittaneet sen käyttöä haavoittuneen kudoksen sterilointiin. Kuitenkin uudemmat jodijohdannaiset, kuten luokan, joka tunnetaan jodofor-yhdisteinä»yhdisteet ovat poistaneet monia alkuaine-jodin haitallisia rajoituksia, samalla säilyttäen sen halutut laajakirjoiset mikrobi-myrkky omin ai s uudet .

Jodofor-yhdisteiden luokan edullisena jodofor-yhdisteenä on pysynyt sen ensimmäinen keksitty jäsen, povidoni-jodi, jota markkinoidaan kauppanimellä betadiinija jota on laajalti tieteellisesti tutkittu sen sisällyttämisen jälkeen US patenttiin 2 739 922. On tärkeätä todeta, 7 63669 että orgaanisten jodofor-yhdisteiden luokka käsittää pääasiallisesti kaksi erilaista jodi-johdannaistyyppiä, ne jotka on muodostettu löyhänä alkuaine-jodiseoskompleksina pinta-aktiivisen puhdistusaineen kanssa sekä puhdistusainetta sisältämättömän orgaanisen jodi-yhdisteen. Povidoni-jodi on ainoa tunnettu puhdistusainetta sisältämätön jodofor-yhdiste, joka on todettu turvalliseksi ja tehokkaasti käytettäväksi ihmisillä ja eläimillä ja se käsittää kompleksiyhdis-teen, joka on muodostettu alkuaine-jodista ja povidonista. Jodofor-yhdisteiden yleisen luokan muut orgaaniset kemialliset jäsenet käsittävät löyhästi sidotun jodin kompleksin puhdistavan pinta-aktiivisen aineen kanssa, kuten esimerkiksi sellaisten pinta-aktiivisten puhdistusaineiden kuin nonyylifenoksipoly(etyleenioksi)etanolin, polyoksi-propyleenipolyoksietanolin, natrium-N-koko-N-metyyliuraatin , kookosrasva-happoamidien ja undekoyyliumkloridin (Cg_14-asyylikolaminoformyylime-tyylikloridi) kanssa muodostamaan vastaavat jodin jodofor-kompleksit.

Kun edellä kuvattujen jodofor-germisidi-aineiden luokan jäsentä halutaan käyttää aktiivisena steriloivana aineena, valitaan silloin nimenomaisen jodofor-yhdisteen väkevyys väliltä 1-15 paino-% yhdistelmän painosta.

Myös antibiootteja voidaan käyttää steriloivasti vaikuttavana aineosana tässä yhdistelmässä ja antibioottiyhdisteiden, joita käytetään ulkonaisesti anti-infektisessä hoidossa, koko alue voidaan sisällyttää uusiin yhdistelmiin. Esimerkkejä erillisistä antibioot-tiluokista, joita voidaan käyttää mikro-organismeja tuhoavina aineosina näissä yhdistelmissä ovat: (a) aminoglykosidit, joille on ominaista, että ne sisältävät yhden tai useampia amino-sokereita, kuten glukoosianiinia tai neosamiinia ja ne ovat sitoutuneet glukosidi-sidoksilla 6-jäseniseen perushiili-renkaaseen, kuten esimerkiksi streptidiiniin tai strefiiniin. Esimerkkejä tällaisista antibiooteista ovat gentamysiini, kanamysiini-sulfaatti, streptomysiinisulfaatti ja muut suolat, neomysiinisulfaat-ti ja neomysiini-undekylenaatti.

(b) kefalosporiinit, joille on ominaista, että kefalosporaanihappo-osa käsittää sellaisia aineita kuin kefaleksiini, kefaloglysiini, kefalotiini-natrium, kefatsoliini-natrium ja kefapiriini-natrium.

(c) makrolidit ovat antibiootti-yhdisteiden, jotka sisältävät makro-syylilaktoni-osan, jossa on 12 tai useampia hiiliatomeja primääriren-kaassa, erikoisryhmä, makrolideja, jotka ovat käyttökelpoisia aktiivisina mikro-organismeja hävittävinä aineina näissä yhdistelmissä, ovat sellaiset aineet kuin erytromysiini, nystatiini, rifampiini, 8 63669 amfoterisiini-B, mitasamysiini, oleandomysiini, spromysiini, pro-leandomysiini sekä niiden suolat ja seokset.

(d) penisilliini-antibiootit, jotka ovat luonnontuotteita, jotka on saatu viljelemällä Penicillium-lajeja ja käsittävät nyt myös synteettisiä antibiootti-yhdisteitä, jotka ovat 6-^-karboksiamino-johdannaisia, käsittävät sellaisia aineita, kuin ampisilliini, penisilliini G ja sen suolat, karbenisilliini-dinatrium, dikloksasilliini-natrium, metisilliini-natrium, nafsilliini-natrium, oksasilliini-natrium ja fenetisilliini-kalium.

(e) tetrasykliini-antibiootit käsittävät tetrasykliinin ja sen suolat, klooritetrasykliini-hydrokloridin, demesykliinin ja sen hapon, suolat, dioksisykliinin ja sen suolat, metasykliini-hydrokloridin, minasykliini-hydrokloridin, oksitetrasykliinin ja sen suolat.

(f) sekalaiset antibiootti-aineet käsittävät basitrasiinin ja sen metallisuolat, kolistiinin, kapreomysiinisulfaatin, gramisidiinin ja polymyxin B sulfaatin.

Väkevyysalue antibiootti-aineille, joita käytetään kohteena olevissa yhdistelmissä, vaihtelee nimenomaisen yhdisteen mukaan ja on väliltä 0,1 - 15 paino-% yhdistelmien painosta. Valitun antibiootti-aineen, joka yhdistetään yhdistelmään, tarkka pitoisuus vaihtelee potilaan tarpeiden mukaan sekä myös mikro-organismeja hävittävän voimakkuuden ja käsiteltävän organismin herkkyyden mukaan.

Niillä p-aminobentseeni-sulfonamidi-johdannaisten luokan jäsenillä, jotka tunnetaan sulfalääkkeinä ja jotka ovat käyttökelpoisia ihotautien hoidossa, on erikoiskäyttöä palaneen ihon steriloinnissa. Erityisesti sellaiset sulfalääkkeet, kuin hopea-sulfa-asetamidi, hopea-sulfadiatsiini, hopea-sulfafenatsoli ja sulfa-myloni ovat edullisia tämän luokan yhdisteitä yhdistettäviksi näihin yhdistelmiin. Kun sulfalääkkeitä käytetään ihon sterilointiin on tavallinen pitoisuus yhdistelmässä väliltä 0,5-5 paino-% yhdistelmästä .

Muita mikrobeja hävittäviä aineita, joita voidaan käyttää steriloivina yhdisteinä näissä yhdistelmissä, ovat hopeanitraat-ti, hopeaproteinaatti, nitrofuraani-yhdisteet, heksaklorofeeni, gentiaani-violetti ja kvaternääriset ammoniumgermisidit, joita ovat alkyylibentsyylidimetyyli-amino-suolat.

Kun mikro-organismeja tuhoavia yhdistelmiä käytetään desinfioimaan, hoitamaan tai steriloimaan haavoittunutta, hiertynyttä tai palanutta ihoa, näitä levitetään paikallisesti muodostettuna vaahtona, joka käsittää kolmi-faasisen systeemin.

Il 9 63669 (a) vaahtomatriisin, joka käsittää vedyllä sidotun alifaattisen iasva-alkoholin, jolla on kaava RÖH, jossa R on tyydyttämätön ja/tai tyydytetty hiilivetyketju, jossa on 10-18 hiiliatomia ketjussa, kompleksin, joka on sidottu vedyllä tyydytettyyn ja/tai tyydyttämättömään alifaattiseen rasvahappoon, jolla on kaava R.COOH, jossa R on 14-18 hiiliatomia sisältävä ketju; (b) terapeuttisesti aktiivisen aineosan liuoksen ja/tai suspension erikoisesti muodostetussa vesipitdsessa liuoksessa, jonka eriste-vakio on voimakkuudeltaan sellainen, että se tukee muodostettua vety-sidosta rasva-alkoholin ja rasvahapon välillä, ja (c) sekoittumattoman nesteaerosoliponneaineen, jonka rajapintajänni- 2 tys on pienempi kuin 2 dyneä/cm nestemäisen vesipitoisen liuottimen rajapinnalla.

On oleellista todeta erillisten faasien keskinäinen suhde odottamattomiin uusien vedyllä sidottujen vaahtojen uusiin ominaisuuksiin, jotka erottavat nämä yhdistelmät alan aikaisemmista vaahtoyhdistelmistä. Vetysiteinen vaahtomatriisi antaa misellirakenteen muodostuneelle vaahdolle, joka pitää sisällään nestemäisen mikro-organismeja tuhoavan yhdistelmän ja antaa samanaikaisesti vaahdolle jäykkyyden. Vedellä, voimakkaasti polaarisella liuottimena, on haluttu eristevakio vetysi-teisen kompleksin muodostamiseksi solvaatioreaktion avulla, mutta sillä on myös tiettyjä luontaisia fysikaaliskemiallisia rajoituksia käyttöä varten vaahtovalmisteissa. Sentähden en välttämätöntä muokata vesipitoista liuotinta veden fysikaalisten rajoitusten voittamiseksi samanaikaisesti, kun liuottimen eristevakio pysytetään voimakkuudessa, joka tukee vetysitoisen kompleksin muodostumista solvaatioreaktion avulla. Alle 2 dynen/cm rajapintajännitysraja sekoittumattoman nesteaerosoliponneaineen ja mikro-organismeja tuhoavan yhdistelmän välillä on oleellinen tasaisen mikrohuokosluonteen muodostamiseksi vaahdolle, niin että misellihuokoisuus on pienempi kuin 40 mikronia läpimitaltaan ja siten aikaansaada aktiivisen aineosan optimivapautuminen ihon pinnalle sekä myös mahdollistaa kaasumaisten höyryjen vaihtuminen peitettyjen kudosten maseroitumisen estämiseksi.

Odottamatta havaittiin, että kun eri faasit muodostavien komponenttien määriä muutettiin niin, että nämä määrät ylittivät edellä esitetyt määrät, että muodostuneella vaahdolla ei ollut näiden uusien vaahtoyhdistelmien toivottuja ominaisuuksia. Lisäksi, kun eri faasien suhdetta toisiinsa muutettiin edellä esitetyistä, ei muodostuneella vaahdolla ollut uusille vaahdoille määritettyjä haluttuja 10 63669 fysikaalisia ominaisuuksia e ikä se myöskään vapauttanut aktiivista aineosaa halutussa määrässä. Juuri uuden kolmifaasisen vaahtoyhdis-telmän erikoisominaisuudet erottavat nämä vaahdot tekniikan tason tuntemista vaahdoista.

On tunnettua, että polaariset liuottimet koostuvat voimakkaasti dipolaarisista molekyyleistä, että niillä on selviä vetysidosominai-suuksia ja että ne reagoivat dissosioitujen kemiallisten yhdisteiden kanssa. Vuorovaikutusta liuottimen ja dissosioituvan kemiallisen yhdisteen välillä nimitetään sdvaatioksi ja se käsittää liuotinmole-kyylien suuntautumisen muodostuneiden ionien ja/tai liuoksen varattujen osasten ympärillä. Tällaista suuntautumista tapahtuu kuitenkin vain, kun liuottimen dipolit on suunnattu liuoksen varattuihin hiukkasiin tai ioneihin ja ovat kompleksoituneet näiden kanssa vetysidoksella. Liuottimena, joka yhdistyy ja muodostaa solvatoidun vetysiteisen kompleksin, täytyy olla kyky pitää varatut solvaatiosaset erillään pienimmällä mahdollisella energian kulutuksella ja tämä ominaisuus heijastuu liuottimen eristevakioon.

Kemikaalit, joilla on voimakas pyrkimys dissosioitua ja muodostaa vetysiteisiä komplekseja, eivät pirstoudu tai dissosioidu vahvojen polaaristen liuottimien vaikutuksesta yhtä helposti kuin yhdisteet, joilla on vähäisempi pyrkimys muodostaa vetysidoksia. On todettu, että vesi on voimakkaasti polaarinen liuotin, jonka eristevakio on 78,5, molaarinen dipolarisaatb 17,4 ja dipolimomentti 1,85 ja yhtyy sentähden solvaatioreaktioihin muodostamaan voimakkaasti vetysiteisiä komplekseja. Samalla kun vedellä on erittäin toivotut sähköiset ominaisuudet polaarisena liuottimena yleistä käyttöä varten vaahdoissa, sen käyttö liuottimena, jossa vetysiteinen matriisi muodostuu kahden vettähylkivän osan välille, kuten esimerkiksi rasva-alkoholin ja rasvahapon välille aiheuttaa tiettyjä ongelmia koska kompleksin muodostus häiriytyisi vedelle luonteenomaisesta voimakkaasta solvaatio-reaktiosta. Lisäksi sen käytöllä lääkevaahtovalmisteissa on lukuisia muita luontaisia rajoituksia, jotka tekevät välttämättömäksi tarpeen modifioida veden ominaisuuksia liuottimena vaahtovalmistemuodossa.

Veden suuri höyrynpaine, haihtuvuus ja korkea haihtumisindeksi aikaansaavat vaahdon, jolla on rajoitettu kestoikä. Kun tällaiset vesipitoiset vaahdot joutuvat ilmakehään kaikki solvaatioreaktiot, mahdollisesti muodostuva vetysiteinen kompleksi tuhoutuvat ja vaahto latistuu nopeasti. Tästä vaahtomatriisin latistumisesta olisi seurauksena vesi- ja höyrytiiviin estokerroksen muodostuminen paljastuneelle

II

63669 iholle, mikä ei sallisi kaasujen ja höyryn vaihtumista.

Koska yhtäjaksoinen vaahtomatriisin ulkoinen faasi on vettä hylkivä, häiriintyy silloin sisäänsuljetun vesipitoisen juoksevan liuottimen sisältämän aktiivisen aineosan vapautuminen ja terapeuttinen tehokkuus estyy. Vesipitoisen liuottimen kokonaishaihtuvuus ja korkea höyrynpaine yhdessä vaahtomatriisin latistumisen kanssa aiheuttaa nopean kuivumisen vaahdon paikallisen levittämisen jälkeen sekä myös vähemmän kuin tyydyttävän aktiivisen aineosan vapautumisen .

Odottamatta havaittiin, että kun kriittinen määrä puolipolaa-rista, haihtumatonta, kostuttavaa liuotinta lisätään voimakkaasti polaariseen liuottimeen, veteen, tapahtuu liuotinseoksen kokonaiseris-teominaisuuksissa modifioituminen, mistä on seurauksena alentunut eris-tevakio liuotinseokselle, mikä ei hävitä muodostunutta vetysiteistä vaahtomatriisia solvaation vaikutuksesta. Tämä alentunut eristevakio liuotinseoksella tukee nyt muodostetun vaahtomatriisin vetysidonnai-suutta kompleksin stabiloimiseksi, joka on muodostettu rasva-alkoholin ja rasvahapon välille, mistä on seurauksena uusia ja odottamattomia vaahdon kestävyysominaisuuksia, lisääntyminen vaahdon kaasun ja höyryn vaihtumisessa sekä myös erittäin suuri haluttu aktiivisen aineosan vapautuminen vaahdosta ihon ja limakalvon pnnalle. Koska dissosioimis-prosessi on perusvaihe vetysitomisprosessissa ja käsittää kationien ja anionien erottamisen, mitä seuraa liuottimen molekyylien suuntaaminen varattujen ionien ympärillä, tulevat liuottimen eristelujuus ja polaarisuustyyppi ratkaisevaksi tekijäksi sen kyvylle ylläpitää muodostettu kovalenttinen vetysidos. Kun liuottimen sähköiset solvaatio-voimat vähenevät, sitä kestävämmäksi tulee muodostunut kompleksi vettä hylkivän rasva-alkoholin ja vettä hylkivän rasvahapon välillä, jotka muodostavat vaahtomatriisin.

Propyleeniglykolia, glyserolia ja jotakin polyoksietyleeni-glykoliyhdistettä, jonka molekyylipaino on väliltä 200-800, käytetään puolipolaarisina liuottimina polaarisen vesiliuottimen sähköisten ominaisuuksien modifioimiseksi. Nämä puolipolaariset liuottimet, ts. propyleeniglykoli, glyseroli ja polyoksietyleeniglykoli, ovat voimakkaita dipolaarisia molekyylejä, mutta ne eivät osallistu solvaatio-reaktioihin muodostamaan solvatoituja vetysidoksia ja siten vähennä sekoitetun liuottimen solvaatiotehoa. Veden voimakkaasti polaaristen sähköisten ominaisuuksien modifiointi propyleeniglykolilla, glysero-· lilla ja polyoksietyleeniglykolilla ei ainoastaan huomattavasti paran- 63669 12 na muodostetun rasva-alkoholi-rasvahappo-matriisin lujuutta, vaan siirtää myös kostuttavia, haihtumattomuusominaisuuksia polaarisen ja puolipolaarisen nestetasapainon ylläpitämiseksi, joka säätelee vaahdon kokonaispysyvyyttä, kaasun ja höyryn vaihtumista sekä myös aktiivisen aineosan vapautumista, jotka kaikki heijastuvat näiden vaahtojen parantuneeseen erittäin haluttuun terapeuttiseen aktiivisuuteen.

Lisäksi havaittiin odottamatta, että rasvahapon suhde rasva-alkoholiin oli ratkaiseva vaahtomatriisin vetysiteisen kompleksin muodostamiseksi ja että tämän muodostetun kompleksin suhde polaarisen liuottimen tilavuuteen oli myös ratkaiseva, samoin kuin oli puolipolaarisen liuottimen suhde polaariseen liuottimeen asetettaessa haluttu sähköinen tasapaino liuottimelle. Rasva-alkoholin kriittisen suhteen rasvahappoon havaittiin olevan 1 osa rasva-alkoholia 2 osaa kohti rasvahappoa, edullisen alueen ollessa 0,5 - 1,5 paino-osaa ras-va-alkoholia/1,0 - 3,0 paino-osaa rasvahappoa. Puolipolaarisen liuottimen kriittisen suhteen polaariseen liuottimeen havaittiin olevan 1:15, edullisen alueen ollessa 0,5-1,5 tilavuusosaa puolipolaarista liuotinta/7,5 - 30 tilavuusosaa vettä, vesi voimakkaasti polaarisena liuottimena. Yhdistetyn rasvahappo-rasva-alkoholi-komponentin kriittinen suhde puolipolaariseen liuottimeen on 1:27, edullisen alueen ollessa 1,5 - 4,5 paino-osaa yhdistettyä rasva-alkoholi-rasvahappo-komponenttia/45,0 paino-osaa liuotinta.

Kun edelläkuvattuja yhdistelmiä sekoitetaan yhden osan kanssa sopivaa aerosolikaasuponneainetta kutakin yhdeksän osaa kohti yhdistelmää ja kaikki pakataan painesäiliöön, joka on varustettu päästövent-tiilillä, muodostuu erittäin edullinen mikro-organismeja tappava vaahto kun painetta päästetään. Tällä vaahdolla on erinomaiset pysy-vyysominaisuudet ja se pystyy muodostamaan toivotun mikro-organismeja tappavan paikallisen päällysteen iholle ja limakalvoille. On välttämätöntä päästä aerosolikaasuponneaineen tasaiseen dispersioon tai liuokseen nesteyhdistelmässä tasaisen huokoisuuden aikaansaamiseksi muodostuneeseen vaahtoon tyydyttävän kaasuvaihdon sallimiseksi samalla muodostaen mikro-organismeja tuhoavan estekerroksen. Havaittiin, että kun läsnä on ei-ion'nen pintajännitystä pienentävä aine kriittisessä väkevyydessä väliltä 1-3 paino-osaa, jolloin tämä määrä on ainakin yhtä suuri kuin puolet rasva-alkoholin ja rasvahappomatriisin kokonaispainosta, aleni rajapirtajännitys nestemäisen germisidiväkevöitteen 3a kaasuponneaineen välillä alle 2 dynen/cm saaden siten aikaan tasaisen mikrohuokoisuuden muodostuneeseen vaahtoon.

11 63669 13

Ei-ionista piriajännitystä pienentävää ainetta, joka on valittu tunnetuista ei-ionisista pintajännitystä pienentävien aineiden ryhmistä ja/tai näiden seoksista, voidaan käyttää alentamaan rajapinta-jännitystä nesteytetyn ponneainefaasin ja nestefaasin välillä antamaan tasainen faasien jakautuminen, josta on seurauksena hieno mikro-huokosluonne muodostuneelle vaahdolle ja seuraavia ei-ionisia pintajännitystä pienentäviä aineita voidaan edullisesti käyttää: (a) poly(oksietyleeni)-poly(oksipropyleeni)-polyetyleeni-polyoli-yhdisteitä, jotka tunnetaan nimellä Pluronic Polyols®, ja niitä markkinoi BASF Wyandotte Corporation ja niitä on kuvattu US.patentissa 2 674 619, (b) oktyylifenoksipoly-(etyleenioksi)-etanoli-yhdisteet, 3otka tunnetaan nimellä Igepal CA-yhdisteinä ja niitä markkinoi GAF Corporation, New York City, (c) kuusiarvoisten alkoholien rasvahappo-polyoksialkyyli-esterit,jotka tunnetaan nimillä Span ja Tween^ja joita on kuvattu julkaisuissa Carolina Journal of Pharmacy, Voi. 33, s. 465, (1952) ja Merck Index, 8. painos, s. 973.

Lisäksi vesipitoisen faasin alentuneen pintajännityksen ja alle o 2 dynen/cm alentuneen rajapintajännityksen nestemäisen ponneaineen ja nestefaasin välillä, tehtävänä on antaa tasainen nesteytetyn kaa-suponneaineen jakautuminen nestemäisissä lipofiileissä ja hydrofii-leissä faaseissa antamaan tasainen mikrohuokosluonne muodostuneelle vaahdolle. Mikrohuokoisen vaahdon tehtävänä on parantaa mikro-organismeja tuhoavan aineen vapautumista ja kaasumaisten höyryjen vaihtumista, mikro-organismeja tuhoavan vaikutuksen ja muodostetun vaah-toestokerroksen käyttökelpoisuuden huomattavasti lisäämiseksi.

Mitä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävää nesteytyvää kaa-suaerosoliponneainetta, joka sopii farmaseuttisten vaahtojen valmistukseen, voidaan käyttää ponneaineena näitä yhdistelmiä varten. Nestemäiset aerosoliponneaineet, kuten fluoratut hiilivedyt, fluori-klooratut hiilivedyt, hiilivedyt ja inerttikaasut ovat edullisia ponneaineita. Halogenoidut hiilivedyt ovat etupäässä johdettuja metaanista, etaanista ja syklobutaanista ja niitä valmistetaan korvaamalla yksi tai useampi näiden yhdisteiden vetyatomeista yhdellä tai useammalla kloori- ja/tai fluoriatomilla. Fluoratut ja/tai klooratut hiilivedyt ovat ei-polaarisia yhdisteitä, jotka ovat sekoittuvia ei-polaa-risten liuottimien kanssa ja suurinta osaa varten näitä aineita eivät ole sekoittuvia veden kanssa.

Η 63669

Edullisia halogenoituja hiilivetyponneaineita ovat trikloo-rifluorimetaani, jonka kiehumispiste on n. 24°C; diklooridifluorime-taani, jonka kiehumispiste on n. -30°C; dikloorifluorimetaani, jonka kiehumispiste on n. 9°C; klooridifluorimetaani, jonka kiehumispiste on n. 48°C ja diklooritetrafluorietaani, jonka kiehumispiste on 4°C. Halogenoitujen hiilivetyponneaineiden seoksia voidaan myös käyttää ja trikloorifluorimetaanin ja diklooridifluorimetaanin seos on erityisen käyttökelpoinen.

Hiilivetyponneaineet ovat myös käyttökelpoisia muodostettaessa mikro-organismeja tuhoavia vaahtoja, mutta niiden syttyvyys rajoittaa niiden yleistä käyttöä. Sekoittaminen fluorattujen ja/tai kloorattujen hiilivetyjen ja/tai inerttikaasujen, kuten hiilidioksidin ja typen kanssa tekee kuitenkin mahdolliseksi vähentää niiden syttymisvaaraa. Hiilivetyponneaineilla on useita erikoisia edullisia ominaisuuksia, mikä on toivottavaa tälle kolmifaasiselle aerosolivaahtosysteemille sikäli, että näillä on ainutlaatuinen kemiallinen pysyvyys, ne eivät reagoi halogeenien kanssa ja niillä on paremmat liukenevuusominaisuu-det kuin muilla nesteytetyillä kaasuponneaineilla.

Kun valittua aerosoliponneainetta käytetään on edullinen kaasu-ponneaineen suhde yhdistelmään 1 osa kaasuponneainetta ja 9 osaa yhdistelmää ja kaikki pakattuna sopivaan painesäiliöön joka on varustettu sopivalla päästöventtiilillä. Kun säiliöpainetta päästetään, muodostunut vaahto pursuaa erittäin edullisena yhdistelmänä antamaan mikro-organismeja tuhoavan peitteen suojaamaan ja steriloimaan palaneen, vammautuneen ja/tai hiertyneen ihon ja limakalvot. Muodostuneen vaahdon keskimääräinen huokoskoko on: läpimitaltaan alle 20 mikronia huokos-läpimitta-alueen ollessa väliltä 5-40 mikronia. Oltuaan yhden tunnin avoimesti altistettuna vaahdon korkeus on ]D0 % alkuarvostaan lasketun kuoliintumiskestoajan ollessa n. 5-7 tuntia. Nelituntisen suljetun altistuksen jälkeen huoneen lämpötilassa ei tapahdu faasin erottumista.

Edullinen yhdistelmä, joka antaa tehokkaan mikro-organismeja tuhoavan vaahtopeitteen haavoittuneelle, palaneelle ja/tai hiertyneelle iholle, valmistetaan panemalla 75 paino-osaa puhdistettua vettä sopivaan astiaan, joka on varustettu sekoittimella ja lämmitys-laitteella ja lisäämällä 5 paino-osaa propyleeniglykolia; 0,3 paino-osaa nonyylifenoksipolyetyleenioksietanolia ja 1,7 paino-osaa poly (oksietyleeni)-poly(oksiprolyleeni)-polyetyleenipolyolia, joka tunnetaan kaupassa nimellä"Pluronic F-68", ja kaikkea tätä lämmitetään jät- 15 63669 kuvasti sekoittaen kunnes saadaan kirkas liuos.

Erillisessä astiassa sekoitetaan yksi paino-osa setyylialkoho-lia 2 paino-osan kanssa steariinihappoa ja seos sulatetaan. Sula se-tyylialkoholi-steariinihappo-seos lisätään voimakkaasti sekoittaen lämmitettyyn vesipitoiseen propyleeniglykoliliuokseen, joka valmistettiin aikaisemmin ja pidettiin samassa lämpötilassa. Yhdistelmän pH asetetaan niin, että se ei ole suurempi eikä pienempi kuin pH 6 ja lämpölähde poistetaan. Kun yhdistelmä jäähtyy, lisätään 10 paino-osaa povidoni-jodia ja yhdistelmää sekoitetaan kunnes liukeneminen on täydellinen. Liuoksen pH asetetaan niin, että se ei ole pienempi kuin 4,8 eikä suurempi kuin 6,0. Lopullinen yhdistelmä on paksu, meri-pihka värinen neste, jonka pintajännitys on pienempi kuin 30 dyneä/cm2.

Yhdistelmä täytetään sopiviin painesäiliöihin ja lisätään sopiva nestemäinen aerosoliponneaine niin, että nestemäisen ponneaineen suhde yhdistelmään on 1 paino-osa ponneainetta ja 9 paino-osaa yhdistelmää, edullisen alueen ollessa 1 paino-osasta ponneainetta ja 4 paino-osasta yhdistelmää 1 paino-osaan ponneainetta 14 paino-osaa kohti yhdistelmää. Edullinen ponneaine edellä kuvattua yhdistelmää varten on 1 paino-osa diklooritetrafluorimetaania, vaikkakin voidaan myös käyttää seosta, jossa on 9,1 osaa isobutaania ja 1 osa propaania.

Täyttö säiliötä kohti on sellainen, että saadaan höyrynpaine, joka ei ole suurempi kuin 379 kPa eikä pienempi kuin 241 kPa 21°C:ssa.

Kun painetta päästetään, muodostunut vaahto pursuaa tasaisella nopeudella ja sillä on seuraavat ominaisuudet: (a) Mikrohuokoskoko ja jakautuminen: Edullinen huokoskoko muodostetulle vaahdolle ei ole läpimitaltaan alle 1 mikronin eikä suurempi kuin 40 mikronia, edullisen alueen mikrohuokosjakautumisessa ollessa: Hiukkaskoko %-alue Löydetty-% (^μπι) jakautumisessa jakautuminen 1-5 0-10 % 8 % 5-10 10-20 % 14 % 10-20 45-60 % 53 % 20-30 20-30 % 22 % 30-40 0-10 % 3 % 16 63669 (b) Vaahdon pysyvyys: Yhden tunnin ilmakehälle alttiinaolon jälkeen kaksituumaisen vaahtopylvään korkeus oli muuttumaton mutta latistui 9 tunnin seisomisen jälkeen. Laskettu alue pursutetun vaahdon puo-liintumiskestoiälle on 5-7 tuntia.

(c) Faasin muutos:Faasin muutosindeksi 1 g:n näytteelle muodostettua vaahtoa ei ole enempää kuin 1 % 4 tunnin alttiinaolon jälkeen peitettynä huoneen lämpötilassa, kuten on todistettu erottamalla, tihkuttamalla ja valuttamalla.

Edellä kuvattuun valmistemuotoon voidaan lisätä sopivia farmaseuttisia apuaineita, kuten esimerkiksi puskureita,silikoniyhdisteitä, kuten esimerkiksi dimetyypipolysiloksaania, metyylipolysiloksaania ja fenyylidimetyylipolysiloksaania.

Kun tätä vaahtoa levitetään palaneelle, hiertyneelle ja/tai vammautuneelle ihmisten tai eläinten iholle, ei itseasiassa tunnu kipua lainkaan vastakohtana kovalle kivulle ja vammoille, jotka aiheutuvat tavanomaisten steriloimisaineiden käytöstä. Toistuva päivittäinen käyttö 4 kertaan asti päivittäin pitenpinä ajanjaksoina ei paljastanut mitään pyrkimystä kudos-herkistymiseen ja/tai paikalliseen ärsytykseen. Ihon ja limakalvon tehokkaaseen sterilointiin päästään nopeasti, niin että rauhallinen toipuminen on mahdollinen ihonsiirtotarpeen ollessa minimaalinen.

Kun edelläkuvattua mikro-organismeja tuhoavaa vaahtoa käytettiin potilaan, jolla oli 35 %:n osa- ja täysasteiset palovammat kasvoissa, käsivarsissa, käsissä ja kummassakin jalassa, ihon sterilointiin, ei mikro-organismeja hävittävää vaahtoa levitettäessä esiintynyt lainkaan kipuja ja potilas voitiin poistaa sairaalasta 10 päivän käsittelyn jälkeen ilman merkkiäkään paikallisista myrkytyksistä tai tarvetta ihonsiirtoon.

Eräässä toisessa palaneiden potilaiden tutkimuksessa havaittiin, että tämän vaahdon moninkertaisesta levityksestä oli seurauksena nopea ihon steriloituminen niin, että käsittelyaikana ei esiintynyt paikallista infektoitumista vaan paraneminen tapahtui rauhallisesti.

Kun vaahtoa käytettiin peittämään hiertynyttä ihoa seurauksena teollisista vammoista, tapahtui nopea kivuton steriloituminen ilman minkäänlaista näyttöä paikallisesta infektoitumisesta hoitoaikana. Kun vaahtoa käytettiin siteen alla ei ihon rnaseroiturnista tapahtunut, kuten joskus tapahtuu, kun tavanomaisia ulkonaisia valmisteita käytetään, jotka tukkivat ihon.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön piiriä, mutta ne eivät mitenkään rajoita keksintöä.

Il 17 63669

Esimerkki 1

Kun halutaan valmistaa mikro-organismeja tuhoavaa vaahtoa, menetellään seuraavasti:

Vaihe 1. Sopivaan astiaan, joka on varustettu sekoittimella ja lämmityslaitteella, pannaan 15 kg propyleeniglykolia; 4,5 kg Poloxamer-188, jota markkinoi Pluronic F-68:na Wyandotte Chemicals Corporation of Michigan; 3 kg dinatriumfosfaattia; 2,2 kg vedetöntä sitruunahappoa ja 220 kg puhdistettua vettä. Seosta sekoitetaan kunnes liukeneminen on täydellinen ja sitten liuokseen lisätään 1 kg "Igepal-CO-630", jota markkinoi General Aniline and Film Corporation, New York. Liuos kuumennetaan n. 70°C:seen ja suodatetaan.

Vaihe 2. Erillisessä astiassa sulatetaan 3 kg setyylialko-holia ja 6 kg steariinihappoa liuotetaan tähän sulatteeseen lievän kuumentamisen avulla. Lämpötila pidetään välillä n. 65-70°C ja lisätään 0,3 kg dimetyylipolysiloksaania setyylialkoholin ja stea-riinihapon sulatteeseen. Seosta sekoitetaan pitäen samalla lämpötila välillä 65-70°C.

Vaihe 3. Lisätään vaiheesta 3 saatu sulatettu setyylialko-holi/steariinihappo/silikoni-seos vaiheesta 1 saatuun liuokseen ja sekoitetaan kunnes saadaan homogeeninen dispersio.

Vaihe 4. Kun dispersio on jäähtynyt 30°C:seen lisätään 30 kg povidonijodi-jauhetta ja sekoitetaan kunnes se on täydellisesti liuennut. pH:ta tarkkaillaan jatkuvasti niin että se ei koskaan ole alle pH 4,0:n eikä suurempi kuin pH 6.

Vaihe 5. Lisätään riittävästi puhdistettua vettä panoksen painon nostamiseksi 300 kg:ksi ja sekoittamista jatketaan kunnes lämpötila on sama kuin huoneen lämpötila. Yhdistelmän annetaan seistä yli yön tiiviisti suljetussa astiassa. Tämä tuote tunnetaan nyt väkevöitedispersiona ja sen pintajännitys on väliltä 25-28 dyneä/cm^ 25°C:ssa ja sen pH on 5,5.

Vaihe 6. Sopivan seisotusajan kuluttua väkevöite-dispersio pakataan painesäiliöihin nestemäisen aerosoliponneaineen, kuten isobutaanin ja/tai propaanin tai halogenoitujen hiilivetyjen kanssa. Väkevöitedispersion suhde ponneaineeseen on 9 paino-osaa väkevöite-dispersiota 1 paino-osaa kohti nestemäistä ponneainetta. Rajapinta-jännitys väkevöitteen ja nestemäisen ponneaineen välillä on väliltä 0,5-1,5 dyneä/cm2 4,0°C:ssa. Kun nestemäinen ponneaine/väkevöite-dispersio täytetään painesäiliöihin, ei säiliön paine saisi olla alle 63 6 6 9 18 241 kPa eikä suurempi kuin 379 kPa 21°C:ssa.

Muodostuneen vaahdon huokoskokojakauma on;

Hiukkaskoko Prosenttikin)_ jakauma 0-5 7 % 5-10 13 % 10-20 51 % 20-30 24 % 30-40 5 % 5 cm:n vaahtopylvään korkeus pysyy muuttumattomana yhden tunnin alttiinaolon jälkeen ilmakehälle ja latistuu 9 tunnin seisomisen jälkeen. 4 tunnin seisomisen katettuna alttiinaolon jälkeen huoneen lämpötilaolosuhteissa ei 1 g:n vaahtonäytteessä näkynyt faasin muutosta.

Esimerkki 2

Sopivaan astiaan,joka on varustettu sekoittimella ja lämmitys-laitteella, pannaan 10 g polyetyleeniglykoli-400; 15 g Igepal CO-630® ja 150 g puhdistettua vettä. Seosta sekoitetaan kunnes liukeneminen on täydellinen ja lämmitetään sitten n. 70°C:seen, lisätään sulate, jossa on 10 g lauryylialkoholia ja 20 g linoleiinihappoa, voimakkaasti sekoittaen tasaisen dispersion saamiseksi. Dispersion pH säädetään arvoon 5,5; jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja lisätään 5 paino-% hopea-sulfadiatsiinia. Seosta sekoitetaan hopea-sulfadiatsiinin tasaiseen jakautumiseen pääsemiseksi ja seoksen annetaan seistä yli yön o huoneenlämpötilassa. Väkevöitteen pintajännitys on 24 dyneä/cm 25°C:ssa. Väkevöite-dispersio pakataan painesäiliöihin, jotka on varustettu päästöventtiilillä, käyttäen seosta, jossa on 40 % dikloori-difluorimetaania ja 60 % diklooritetrafluorietaania. Rajapintajännitys ponneaineen ja väkevöitteen välillä on 0,7 dyneä. Säiliön paine ei ole pienempi kuin 241 kPa eikä suurempi kuin 379 kPa 21°C:ssa. Muodostuneen vaahdon mikrohuokosjakauma on seuraava:

Huokoskoko Prosentti-

Qam)_ jakauma 0-5 5 % 5-10 12 % 10-20 54 % 20-30 24 % 30-40 4 %

Muodostetun vaahdon pH on 5,5.

63669 19

Esimerkki 3

Stearyylialkoholia, 0,5 g, ja lauryylihappoa 1,5 g sekoitetaan 3 g:n kanssa glyseriiniä ja seos lämmitetään 70°C:seen. Kun liukeneminen on täydellinen lisätään liuos, jossa on 1 g"Pluronic F-68"liuotettuna 45 g:aan vettä, ja seosta sekoitetaan voimakkaasti pitäen samalla lämpötila 70°C:ssa. Lämpötilan annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan ja lisätään 3 paino-% erytromysiiniä. Väkevöitteen pintajännitys on 27 dyneä/cm^ 25°C:ssa. Väkevöite-dispersio pakataan sitten sopiviin painesäiliöihin käyttäen nesteytettyjä fluorattuja hiilivetyjä, jotka tunnetaan alalla nimellä "Freoneja joita markkinoi Dupont Chemical Corp., ponneaineena. Rajapintajännitys ponneaineen ja väkevöitteen välillä on 0,8 dyneä. Saatu suihkutettava yhdistelmä muodostaa halutun vaahdon, joka on käyttökelpoinen hoidettaessa palanutta, haavoittunutta ja hiertynyttä ihoa ja jolla on seuraava mikrohuokos-jakauma:

Huokoskoko Prosentti (pm)_ jakauma 0-5 7 % 5-10 25 % 10-20 49 % 20-30 18 % 30-40 1 %

Muodostetun vaahdon pH on 3,2.

Esimerkki 4

Rasva-alkoholin asemesta, jota edellä kuvattiin esimerkeissä 1-3, voidaan käyttää yhtä suuria paino-osia tyydytettyä tai tyydyttämätöntä rasva-alkoholia, joka on valittu ryhmästä dekyylialkoholit, dodekyylialkoholi, lauryylialkoholi, myristyylialkoholi , setyylialko-holi, stearyylialkoholi, oleyylialkoholi, linoleyylialkoholi sekä näiden seoksä:. Rasva-alkoholin suhde rasvahappoihin, kuten niitä on käytetty esimerkeissä 1-3 edellä ja seuraavassa esimerkissä 5, on 1:2, edullisen alueen ollessa 0,5-1,5 paino-osaa rasva-alkoholia 1-3 paino-osaa kohti rasvahappoa. Muut \aiheet ovat samoja ja muodostunut vaahto on käyttökelpoinen steriloimaan palanutta, hiertynyttä tai vammautunutta ihoa ja limakalvoja.

Esimerkki 5

Edellä esimerkeissä 1-3 esitetyn rasvahapon asemesta voidaan käyttää yhtä suuria paino-osia rasvahappoa, joka on valittu ryhmästä lauriinihappo, myristiinihappo, steariinihappo , linoleenihappo, lino-leiinihappo, öljyhappo sekä näiden seokset. Muut vaiheet ovat samoja 20 63669 ja muodostunut vaahto on käyttökelpoinen palaneen, hiertyneen tai vammautuneen ihon ja limakalvojen sterilointiin.

Esimerkki 6

Edellä esimerkeissä 1-5 kuvatun ei-ionisen pintajännitystä alentavan aineen asemesta voidaan käyttää yhtä suuria paino-osia ei-ionista pintajännitystä alentavaa ainetta, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää poly(oksietyleeni)-poly(oksiprolyleeni)-polyetyleeni-polyoli-yhdisteitä, jotka tunnetaan nimellä Pluronic Polyo-lit®;oktyylifenoksipoly(eteenioksi)-etanoli-yhdisteitä, jotka tunnetaan Igepal CiP^-yhd isteinä: kuusiarvoisten alkoholien rasva-happo-polyoksialkyyliesterit, jotka tunnetaan kaupassa nimillä Span ja Tween sekänäiden seokset. Ei-ionisenpintajännitystä alentavan aineen edullinen väkevyys paino-osina on ainakin yhtä suuri kuin puolet rasva-alkoholi- ja rasvahappo-osien yhteispainosta, mutta ei suurempi kuin kolme kertaa läsnäolevan rasva-alkoholin paino. Muut vaiheet ovat samoja ja muodostunut vaahto on käyttökelpoinen palaneen, hiertyneen tai vammautuneen ihon ja limakalvojen sterilointiin.

Esimerkki 7

Alifaattisen glykolin asemesta,jota käytettiin edellä esimerkeissä 1-3, voidaan käyttää yhtä suuria paino-osia nestemäistä glykoliyh-distettä, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää polyoksietyleeni-glykoleja, joiden molekyylipaino on 200-800, kuten propyleeniglykolin, glyserolin ja näiden seoksia. Valitun glykoliyhdisteen suhde lopullisessa valmisteessa läsnäolevan veden määrän on 1 paino-osa valittua glykolia 15 paino-osaa kohti vettä, edullisenalueen ollessa 0,5 - 1,5 paino-osaa valittua glykoliyhdistettä 7,5 - 30 paino-osaa kohti vettä, muiden vaiheiden ollessa samoja ja saatu muodostunut vaahto on käyttökelpoinen palaneen, hiertyneen tai vammautuneen ihon ja limakalvojen sterilointiin.

Esimerkki 8

Edellä esimerkissä 1 käytetyn dimetyylipolysiloksaanin asemesta voidaan käyttää yhtä suurissa paino-osissa muuta farmaseuttisesti hyväksyttävää silikoniyhdistettä, kuten esimerkiksi metyylipoly-siloksaania ja fenyylidimetyylipolysiloksaania. Valitun silikoni-yhdisteen edullinen väkevyysalue on väliltä 0,05 -1,0 paino-%.

Edellä esitetty silikoniyhdiste voidaan sisällyttää myös esimerkeissä 2-7 edellä esitettyihin vaahtoyhdistelmiin ja käyttää edullisella väkevyysalueella väliltä 0,05 - 1,0 paino-%.

21 6 36 6 9

Esimerkki 9

Kun halutaan osoittaa aktiivisten mikro-organismeja tuhoavan aineen vapautuminen muodostetusta vaahdosta, silloin ympätään trypsi-kaasi-soija-agarlevyjä testimikro-organismilla, esimerkiksi lajeilla Staphylococcus aureus, ATCC6538; Escherichia coli, ATCC 11229 ; Proteus vulgaris, ATCC 13315; Streptococcus fecalis, ATCC 8043; Pseudomonas seruginosa, ATCC 104145; Aerobacter aerogenes, ATCC 13048; Streptococcus pyogenes, N. 0,5 g muodostettua vaahtoa, kuten esimerkiksi esimerkeistä 1-7 edellä saatua muodostettua vaahtoa, pannaan kunkin ympätyn levyn pinnalle ja levyjä inkuboidaan 37°C:ssa 7 päivää ja estovyöhyke mitataan. Edustavia tuloksia tästä testistä vaahdolla, joka on saatu tuloksena esimerkeistä 1, 2 ja 3, ovat:

Mikrobikasvun estovyöhyke vaahdolla, joka on saatu tuloksena seuraavista esimerkeistä:

Testiorganismi Esim. 1 Esim. 2 Esim. 2

Staphylococcus aureus , ATCC 6538 27 mm 19 mm 18 mm

Escherichia coli ATCC 11229 26 mm 21 mm 16 mm

Proteus vulgaris ATCC 13315 25 mm 20 mm 12 mm

Streptococcus fecalis ATCC 8043 27 mm 21 mm 19 mm

Pseudomonas seruginosa ATCC 104145 24 mm 22 mm 17 mm

Aerobacter aerogenes ATCC 13048 28 mm 19 mm 14 mm

Streptococcus pyogenes 22 mm 19 mm 17 mm

Esimerkki 10

Kun halutaan steriloida ihmisten ja eläinten palanutta ihoa, silloin levitetään esimerkeistä 1-8 tuloksena saatua muodostunutta vaahtoa vammautuneelle kudokeelle ja/tai limakalvoille 1-6 kertaa päivittäin. Vammautuneelle alueelle levitetään ainakin 12 muun korkuinen vaahtokerros, joka voidaan peittää tai jättää peittämättä, riippuen nimenomaisen potilaan tarpeista. Kalvopinnan, jonka vaahto muodostaa vammautuneelle iholle, tehtävänä on muodostaa mikrobeja tuhoava suojakerros, samalla sallien kaasujen vaihtumisen maseroitumisen 22 63669 välttämiseksi. Käsitellyt palaneet kohdat paranevat nopeasti, niin että ihonsiirtoa tarvittiin aivan minimaalisesti. Merkittävä ilmiö on kivun puuttuminen mikro-organismeja tuhoavan vaahdon levityksen aikana ja senjälkeen vammautuneelle alueelle.

Samalla tavalla hiertynyt ja haavoittunut iho sekä limakalvot voidaan steriloida levittämällä mikro-organismeja tuhoavaa vaahtoa 1-6 kertaa päivittäin.

II

0

Claims (2)

63669 23

1. Menetelmä suihkutettavan, paikallisesti ihmisten ja eläinten vammautuneelle iholle levitettävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) sekoitetaan 0,5-1,5 paino-osaa alifaattista glykolia, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää polyoksietyleeniglykolia, jonka molekyylipaino on 200-800, propyleeniglykolia tai glyserolia, 7,5-30 paino-osan kanssa vettä, b) lisätään ei-ionista pintajännitystä alentavaa ainetta, joka on poly(oksietyleeni)-poly(oksipropyleeni)-polyetyleenipolyoli-yhdiste; oktyylifenoksipoly-(etyleenioksi)-etanoli-yhdiste; kuusi-arvoisen alkoholin rasvahappo-polyoksialkyyliesteri tai näiden seos, määrässä, joka on ainakin yhtä suuri kuin puolet seuraavassa vaiheessa c) esitettyjen rasva-alkoholi- ja rasvahappo-osien yhteispainosta , c) sulatetaan 1 paino-osa rasva-alkoholia, jolla on kaava RÖH, jossa R on tyydyttynyt tai tyydyttymätön alkyyliryhmä, jossa on 10-18 hiiliatomia ketjussa, ja 2-3 paino-osaa rasvahappoa, jolla on kaava RCOOH, jossa R on tyydyttynyt tai tyydyttymätön alkyyliryhmä, jossa on 14-18 hiiliatomia ketjussa, d) sekoitetaan sulatettu rasva-alkoholi/rasvahappo-seos vaiheesta c) vesiglykoli-liuoksen kanssa, joka saatiin tuloksena vaiheesta b), ja sekoitetaan kunnes saadaan homogeeninen dispersio, e) lisätään terapeuttisesti riittävä määrä mikro-organismeja tuhoavaa ainetta ja sekoitetaan kunnes saadaan homogeeninen dispersio, f) lisätään 1 osa farmaseuttisesti hyväksyttävää nestemäistä aerosoliponneainetta, joka on propaani, isobutaani, diklooridifluori-metaani, dikloorifluorimetaani, klooridifluorimetaani, 1,1,2-tri-kloori-l,2,2-trifluorietaani, diklooritetrafluorietaani, hiilidioksidi, typpi tai näiden seos, kutakin 9:ää osaa kohti dispersiota, joka on saatu tuloksena vaiheesta e), ja pakataan sopiviin painesäiliöihin, jotka on varustettu päästöventtiilillä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lisätään sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä puskureita dispersion pH:n pitämiseksi välillä 4-6.