CS223900B2 - Method of making the carnitinamide - Google Patents
Method of making the carnitinamide Download PDFInfo
- Publication number
- CS223900B2 CS223900B2 CS82402A CS40282A CS223900B2 CS 223900 B2 CS223900 B2 CS 223900B2 CS 82402 A CS82402 A CS 82402A CS 40282 A CS40282 A CS 40282A CS 223900 B2 CS223900 B2 CS 223900B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- temperature
- ammonia
- carnitinamide
- autoclave
- kpa
- Prior art date
Links
- KWIXGIMKELMNGH-UHFFFAOYSA-O carnitinamide Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)CC(N)=O KWIXGIMKELMNGH-UHFFFAOYSA-O 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 claims description 8
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 carnitine nitrile Chemical class 0.000 description 6
- MVOVUKIZAZCBRK-FYZOBXCZSA-N (R)-carnitinamide chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(N)=O MVOVUKIZAZCBRK-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- VICZTNGSVOECST-UHFFFAOYSA-N diethyl cyclohexa-1,4-diene-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CCC(C(=O)OCC)=CC1 VICZTNGSVOECST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby karnitinamidu ve formě chloridu. Karnitinamidu se používá například jako cenného léčiva.
Je známo, že se karnitinamidchlorid vyrábí z karnitinnitrilu.
Při metodě známé z belgického patentového spisu č. 659 194 se karnitinnitril vyrobený z epichlorhydrinu podrobí hydroíýze tím, že se- nechá reagovat s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou za teploty 15 až 55 °C během 46 až 48 hodin. Jako vedlejší produkty přitom vzniknou karnitinhydrochlorid a chlorid amonný, které nepříznivě .Ovlivňují jakost požadovaného produktu.
Jiný postup, který je popsán v japonské patentové publikaci č. 23 (1963), spočívá ve zpracování karnitinnitrilchloridu s přebytkem peroxidu vodíku v bazickém prostředí. Tento postup má vzdor dobrému výtěžku velkou nevýhodu spočívající v nehospodárnosti. Peroxid vodíku je relativně drahý a musí se pracovat s jeho velkým přebytkem.
Cílem tohoto vynálezu je vyloučit tyto nedostatky. Bylo nalezeno, jak . se může vyrobit karnitinamidchlorid z ethylesteru kyseliny - 4-chloracetoctové přes karnitinester vyskytující se pouze při tomto postupu, aniž by se tato- sloučenina izolovala, prakticky v jednom pracovním chodu s dobrými výtěžky. Přednosti, které tento- vynález přináší proti stavu techniky, - jsou:
— přímý postup bez izolace meziproduktů, — průběh postupu umožňuje odstraňovat chlorid amonný vyskytující se v konečném produktu, — konečný produkt je zbaven karnitinhydrochloridu, — výtěžek na jednotku prostoru a času je veliký.
Způsobem podle vynálezu se dosáhne vytyčeného cíle, jestliže se postupuje podle tohoto schématu:
TMA
HyO
N^^J^COOEt CÍ“X O c 1L
NH^
EiOH ^^CT^coNH2.
ď OH v kterýchžto- vzorcích znamená
TMA trimethylarnin,
Et ethyl a
I = ethylester kyseliny 4-Chloracetoctové,
II = dehydrokarnitinester,
III = karnitinester,
IV = - karnitinamidchlorid.
Způsob podle vynálezu představuje ' postup, který se vyznačuje tím, že se nemusí izolovat karnitinester vznikající j'ako meziprodukt.
Účelně se tento přímý postup provádí takto:
Předem stanovené množství trimethylaminu se předloží a asi při 10 °C se k němu pomalu nadávkuje ethylester kyseliny 4-chloracetoctové. Z nažloutlé reakční směsi, která se odpařením upraví na hodnotu pH 7 až 8, - se vykóndenzuje přebytečný trimethylamin, který se získá zpět. Vše se slabě okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, filtruje a za tlaku katalyticky hydrogenuje v autoklávu. Jako katalyzátoru se dává přednost platině na aktivním uhlí. Odparek . získaný odstraněním katalyzátoru, odpařením a vysušením za teploty až 30 až 40 °C a tlaku 13,3 až 26,7 Pa, se rozpustí v ethylalkoholu, během asi jedné hodiny nasytí plynným, amoniakem za teploty místnosti a vyskytující se chlorid amonný se odfiltruje. K filtrátu se potom v autoklávu za teploty —30 °C přidá amoniak a vše se míchá za teploty 40 až 80 °C, s výhodou 50 až 70 °C, za přetlaku 0,8 až 2,4 MPa, s výhodou 0,9 až 15 MPa, po dobu 3 až 20 hodin, s výhodou 4 až 6 hodin. Po skončení reakce se
IV reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přítomný karnitinamidchlorid se odfiltruje, promyje ethylalkoholem a suší v sušárně za teploty 30. až 50 c'C, s výhodou 35 až 45 - °C, za tlaku 2,0 až 3,3 kPa, s výhodou při 1,3 až 2,7 kPa, až do· konstantní hmotnosti. Výtěžky, které se takto docílí, kolísají asi od 80 do 100 % karnitinamidu, počítáno na nasycený 100% -ethylester kyseliny 4-chloracetoctové.
Příklad 1
Do 2500ml nádoby opatřené dvojitým pláštěm, . vybavené výpustným kohoutem, mechanickým míchadlem a teploměrem, se . předloží 1062,7 g trimethy laminu (44,5% roztok vei vodě · -= 472,9. g; 100% látky = 8 molů} a ochladí na teplotu 10. °C. Pomocí dávkovacího čerpadla a hadičky ponořené do roztoku ttimethylaminu se potom přidá dávka- 272,8 gramu ethylesteru kyseliny 4-chl.o-racetoctové . (96,0% látka = 261,9 g 100% látky = = 1,59 molu) - o- teplotě 10 až 12°C během 3 hodin a nažloutlá reakční směs se - při - teplotě 40 °C a- tlaku 3,3- kPa odpařuje, až hodnota pH je 7,6. Přebytečný trimethylamin se potom pomocí trojího- vysrážení za chladu vykóndenzuje a získá zpět. Po malém snížení hodnoty pH na 6 pomocí- 65- ml 36% kyseliny chlorovodíkové se odfiltruje vysrážená žlutá sraženina (2,5-díethoxykarbonyl-1,4-cyklohexandienu) a reakční roztok se v 2000 ml autoklávu vybaveném míchadlem, hydrogenuje 7 hodin za teploty 10 °C a přetlaku 1,1 MPa za pomoci 8,8 g platiny na aktivním uhlí, jako katalyzátoru.
Po skončení hydrogenace - se katalyzátor odfiltruje a filtrát zcela odpaří na rotační odparce při teplotě 50 °C za tlaku 4,0 kPa, potom suší za vysokého vakua (5 hodin při 30 až 40 °C za tlaku 13,3 až 26,7 Paj a odparek se rozpustí ve 295 g absolutního ethylalkoholu. Část tohoto roztoku, v daném případě 154,9 g s obsahem surového karnitinesteru odpovídajícím 0,4 molu ethylesteru kyseliny 4-chloracetoctové, se během 1 hodiny za teploty místnosti nasytí plynným amoniakem. Z roztoku se vysráží 7,7 g chloridu amonného, který se odfiltruje. Filtrát se potom vnese do 1000 ml autoklávu vybaveného míchadlem, ochladí na teplotu —30υ Celsia a smíchá se 73 g amoniaku. Po uzavření autoklávu se teplota nechá vystoupit na 60 °C a reakční směs se míchá 5 hodin při počtu otáček 250 za minutu. Po dosažení uvedené teploty 60 °C se odpustí tolik amoniaku, aby pracovní přetlak činil 1,0 MPa.
Na konci reakce se celý systém ochladí na teplotu místnosti a v autoklávu se tlak uvolní.
Vysrážený karnitinamidchlorid se odfiltruje, dvakrát promyje 100 g ethylalkoholu za teploty 20 °C a suší v sušárně za teploty 40 °C a tlaku 2,7 kPa až do konstantní hmotnosti.
Výtěžek je 63,0 g 99,1% karnitinamidchloridu, co odpovídá 62,4 g 100% látky, tj. 79,3 procenta teorie, vztaženo na 100% ethylester kyseliny 4-chloracetoctové.
Příklady 2 až 8
Tyto příklady se provádějí podle stejného principu, jak je uveden v příkladu 1. Odchylky jsou zřejmé z dále uvedené tabulky:
| Příklad č. | Obsah vody v surovém esteru % hmot. | Koncentrace esteru % hmot. | Přetlak MPa | Amoniak molár. ekviv. | Teplota °C | Doba hod. | Výtěžek % |
| 2 | 3,1 | 44 | 0,8 | 11 | 45 | 20 | 82,5 |
| 3 | 2,0 | 47 | 1,0 | 10 | 60 | 20 | 85,3 |
| 4 | 1,7 | 35 | 2,4 | 30 | 80 | 3 | 79,3 |
| 5 | 2,5 | 35 | 1,0 | 20 | 40 | 7 | 79,7 |
| 6 | 3,2 | 45 | 1,0 | 7 | 80 | 3 | 78,4 |
| 7 | 6,3 | 40 | 1,0 | 10 | 60 | 5 | 79,6 |
| 8 | 2,9 | 41 | 1,0 | 22 | 40 | 14 | 82,2 |
*) Výtěžek vztažen na 100% ethylester kyseliny 4-chloracetoctové. Obsah: 99 %.
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby karnitinamidu ve formě jeho chloridu, vyznačující se tím, že se karnitinethylester, obsažený v reakční směsi získané reakcí ethylesteru kyseliny 4-chloracetoctové s trimethylaminem a potom hydrogenací prováděnou pomocí katalyzátoru tvořeného platinou na uhlí, smíchá v autoklávu za teploty —30 až +10 °C s amoniakem v ekvivalentním množství, s výhodou v poměru 7 až 30 molů amoniaku na 1 mol esteru, vzniklá směs se podrobí amonolýze zahřátím na teplotu 40 až 80 °C, s výhodou50 až 70 °C, přičemž se směs při této teplotě a přetlaku amoniaku 0,8 až 2,5 MPa, s výhodou 0,9 až 1,5 MPa, míchá, a takto získaný produkt se po ochlazení na teplotu místnosti a uvolnění přetlaku filtruje, promyje ethylalkoholem a potom za teploty 30 až 50 °C, s výhodou 35 až 45 °C, a tlaku 2,0 až 3,3 kPa, s výhodou 1,3 až 2,7 kPa, suší.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se míchání v autoklávu provádí po dobu 4 až 6 hodin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH363/81A CH648287A5 (de) | 1981-01-21 | 1981-01-21 | Verfahren zur herstellung von carnitinamid. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS223900B2 true CS223900B2 (en) | 1983-11-25 |
Family
ID=4185314
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS82402A CS223900B2 (en) | 1981-01-21 | 1982-01-20 | Method of making the carnitinamide |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4443627A (cs) |
| EP (1) | EP0056615B1 (cs) |
| JP (1) | JPS57140749A (cs) |
| AT (1) | ATE7899T1 (cs) |
| CA (1) | CA1189535A (cs) |
| CH (1) | CH648287A5 (cs) |
| CS (1) | CS223900B2 (cs) |
| DD (1) | DD202003A5 (cs) |
| DE (1) | DE3260254D1 (cs) |
| ES (1) | ES8300683A1 (cs) |
| HU (1) | HU191813B (cs) |
| IL (1) | IL64822A (cs) |
| SU (1) | SU1149872A3 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3420391C1 (de) * | 1984-06-01 | 1985-08-14 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von D,L-Carnitinamidchlorid |
| US5258552A (en) * | 1986-06-04 | 1993-11-02 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | N-alkylamides of d(+)-carnitine having antibacterial activity, process for their preparation and pharmaceutical and cosmetic compositions containing same |
| EP2216321A1 (en) * | 2009-02-05 | 2010-08-11 | Lonza Ltd. | Process for the production of a fatty acid/carnitine derivative |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2087565A (en) * | 1931-06-24 | 1937-07-20 | Gen Aniline Works Inc | Quaternary ammonium compounds and a process of preparing them |
| US3072722A (en) * | 1955-07-21 | 1963-01-08 | Upjohn Co | Preparation of amides of 4-tertiary amino-lower 4-alkylbutyric acids |
| US3096244A (en) * | 1956-11-06 | 1963-07-02 | Hoechst Ag | Substituted butyric acid amide and analgesia |
| US3155658A (en) * | 1960-12-21 | 1964-11-03 | Gen Mills Inc | Aminohydroxy fatty amides |
| BE661015A (cs) * | 1965-03-12 | 1965-09-13 | ||
| CH596147A5 (cs) * | 1974-09-25 | 1978-02-28 | Lonza Ag | |
| IT1156852B (it) * | 1978-07-10 | 1987-02-04 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento industriale per la preparazione del d'canforato della l carnitinammide e del d canforato della d carnitinammide e sue applicazioni |
-
1981
- 1981-01-21 CH CH363/81A patent/CH648287A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-01-13 EP EP82100196A patent/EP0056615B1/de not_active Expired
- 1982-01-13 DE DE8282100196T patent/DE3260254D1/de not_active Expired
- 1982-01-13 AT AT82100196T patent/ATE7899T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-01-19 JP JP57006718A patent/JPS57140749A/ja active Pending
- 1982-01-20 DD DD82236881A patent/DD202003A5/de unknown
- 1982-01-20 CS CS82402A patent/CS223900B2/cs unknown
- 1982-01-20 US US06/341,009 patent/US4443627A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-01-20 ES ES508889A patent/ES8300683A1/es not_active Expired
- 1982-01-20 SU SU823431252A patent/SU1149872A3/ru active
- 1982-01-20 IL IL64822A patent/IL64822A/xx unknown
- 1982-01-21 HU HU82171A patent/HU191813B/hu unknown
- 1982-01-21 CA CA000394670A patent/CA1189535A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4443627A (en) | 1984-04-17 |
| EP0056615B1 (de) | 1984-06-13 |
| EP0056615A2 (de) | 1982-07-28 |
| CH648287A5 (de) | 1985-03-15 |
| CA1189535A (en) | 1985-06-25 |
| DD202003A5 (de) | 1983-08-24 |
| SU1149872A3 (en) | 1985-04-07 |
| IL64822A0 (en) | 1982-03-31 |
| IL64822A (en) | 1986-01-31 |
| ATE7899T1 (de) | 1984-06-15 |
| JPS57140749A (en) | 1982-08-31 |
| ES508889A0 (es) | 1982-11-01 |
| HU191813B (en) | 1987-04-28 |
| ES8300683A1 (es) | 1982-11-01 |
| EP0056615A3 (en) | 1982-08-11 |
| DE3260254D1 (en) | 1984-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110054569B (zh) | 一种制备碘海醇的方法 | |
| CZ20013658A3 (cs) | Syntéza a krystalizace sloučenin obsahujících piperazinový kruh | |
| EP0406386A1 (en) | Improved process for the preparation of amidoxime derivatives. | |
| CS223900B2 (en) | Method of making the carnitinamide | |
| EP4172139B1 (en) | Process for the preparation of iopamidol | |
| KR20120101323A (ko) | 트레오-3-(3,4-디히드록시페닐)-ｌ-세린의 제조방법 | |
| EP0415595A1 (en) | Fluorobenzene derivatives | |
| JP3909094B2 (ja) | １−アミノシクロプロパンカルボン酸塩酸塩を製造する方法 | |
| CH433378A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Anthranilsäurederivate | |
| FI60858B (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av 4-amino-3,5-dihalogen-fenyl-etanolaminer | |
| US7790926B2 (en) | Alpha, omega-difunctional aldaramides | |
| EP0738258A1 (de) | Verfahren zur herstellung von n-substituierten glycinsäuren oder glycinestern und verwendung des verfahrens zur indigosynthese | |
| DE69802176T2 (de) | ein neues verfahren für die Herstellung von 3-N,N-dicyclobutylamino-8-fluoro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-carboxamide | |
| US2688023A (en) | 5-(3-cyanopropyl) hydantoin and its preparation and use to prepare 5-(4-aminobutyl) hydantoin | |
| RU2169729C1 (ru) | Способ получения солей n, n'-тетраметилметилендиамина | |
| GB2120666A (en) | Hydrogenation process | |
| JP3899626B2 (ja) | ２−メルカプトチアゾ−ルの製法 | |
| CN117229164B (zh) | 一种2-氨基丁酰胺的合成方法 | |
| EP0414407B1 (en) | N-acyl and O-acyl derivatives of N,N-bis(2,2-dimethyl-3-hydroxypropyl)amine, their preparation and use | |
| CN116621721B (zh) | 一种壬二酰胺的制备方法 | |
| EP0847381B1 (de) | Verfahren zur herstellung von n-carboxymethylen-4-chlor-anthranilsäure, sowie deren dialkylestern | |
| CN112521298B (zh) | 一种利多卡因的合成方法 | |
| KR102137340B1 (ko) | Eob-dtpa의 신규 제조방법 | |
| KR0127251B1 (ko) | 4,4'-비스클로로메틸비페닐의 제조방법 | |
| JPH08295657A (ja) | 界面活性剤の中間体 |