CS223890B2 - Method of making the derivatives of the 2,4,6-triiode-3-carbamoylbenzoo c-substuituted in the position 5 acid - Google Patents

Method of making the derivatives of the 2,4,6-triiode-3-carbamoylbenzoo c-substuituted in the position 5 acid Download PDF

Info

Publication number
CS223890B2
CS223890B2 CS81203A CS20381A CS223890B2 CS 223890 B2 CS223890 B2 CS 223890B2 CS 81203 A CS81203 A CS 81203A CS 20381 A CS20381 A CS 20381A CS 223890 B2 CS223890 B2 CS 223890B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
carbamoyl
solution
alkyl
water
Prior art date
Application number
CS81203A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz Gries
Heintich Pfeiffer
Ulrich Speck
Wolfgang Mutzel
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Priority to CS8293A priority Critical patent/CS223899B2/cs
Publication of CS223890B2 publication Critical patent/CS223890B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/90—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated
    • C07C233/92—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups further acylated with at least one carbon atom of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/68—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/69—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S430/00—Radiation imagery chemistry: process, composition, or product thereof
    • Y10S430/167—X-ray
    • Y10S430/168—X-ray exposure process

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Physical Deposition Of Substances That Are Components Of Semiconductor Devices (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

(54) Způsob výroby derivátů kyseliny 2,4,6-trijod-3-karbamoylbenzoové C-substituované v poloze 5
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů kyseliny 2,4,6-trijod-3-karbamoyl· benzoové C-substítuované v potaze 5 obecného vzorce I skupiny jsou popřípadě také funkčně obměněny a jejich íyztatagtaky snášitelných solL který spočívá v tom, že sloučenina obecného vzorce II
kde
X znamená zbytek vzorce —CONR1R2, . zbytek --CHžNH-acyl nebo — CH2OH, přičemž Ri a R2, které jsou stejné nebo rozdílné, značí atom vodíku nebo alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono-nebo polyhydroxylovaný, pnmý nebo rozvětvený alkylový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku a acyl znamená zbytek alifatické karboxylové kyseliny s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém zb^kta kterážto kysenna je popřípadě hydroxylovaná, pnčemž přítomné hydroxy kde
X má výše uvedený význam, podrobí parciální hydrolýze za vzniku 5-karbamoylové sloučeniny, -popřípadě se takto získané sloučeniny obecného vzorce I alkylují na atomu dusíku, načež se chráněné hydroxyskupiny uvolm a/nebo se zfekané sloučeniny obecného vzorce I převedou na soli reakcí s organiclkými nebo anorganickými zásadami.
Nesubstituované alkylové skupiny Ri a R2, které mohou být přímé nebo rozvětvené, obsahují 1 až 6, výhodně 1 až 4, obzvláště 1 nebo 2 atomy uhhku. Jako pnktad je možno uvést obzvláště methylovou skupinu, e223890 thylovou skupinu a propylovou skupinu, výhodný je methylový zbytek.
Je-li alkylovým zbytkem mono- nebo polyhydroxyalkylová skupina, může být přímá nebo rozvětvená. Zvláště výhodné jsou alkylové zbytky se 2 až 8 atomy uhlíku, výhodně se 2 až 4 atomy uhlíku. Hydroxylové skupiny vázané na tyto alkylové zbytky mohou být primární a/nebo sekundární a/nebo terciární. Alkylový zbytek může obsahovat 1 až 5 hydroxylových skupin, výhodně 1 až 3 hydroxylové skupiny. Jako příklady je možno uvést tris-hydroxymethylový zbytek, 1,3,4-trihydroxy-2-n-butylový zbytek a výhodně bis-hydroxymethylový zbytek, obzvláště hydroxyethylový zbytek a 2,3-dihydroxypropylový zbytek.
Pokud značí substituent X skupinu -CH2NH-acyl, odvozuje se tento acylový zbytek od alifatické karboxylové kyseliny s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém zbytku. Vhodné jsou obzvláště alifatické karboxylové kyseliny se 2 až 4 atomy uhlíku, jako je například propionylový zbytek a výhodně acetylový zbytek.
Zvláště výhodné jsou acylové zbytky, které jsou v alkylové skupině substituovány 1 až 5, výhodně 1 až 3 hydroxyskupinami. Například je možno jmenovat hydroxypropionylový zbytek nebo hydroxyacetylový zbytek, který je zvláště výhodný.
Pokud se hydroxylové skupiny v acylovém zbytku vyskytují ve funkčně obměnné formě, vyskytují se výhodně jako etherové skupiny, například jako methoxyskupíny. Například je možno uvést methoxyacetylovou skupinu.
Mají-li se sloučeniny obecného vzorce I používat ve formě svých fyziologicky netakových solí probíhá reakcí odpovídající lí v úvahu odborníkům známé jak anorganické, tak také organické zásady. Výroba takových solí probíhá reakcí odpovídající kyseliny se zásadou o sobě známým způsobem.
Jako fyziologicky neškodné soli se zásadami přicházejí v úvahu jak kovové soli, například sodné, lithné, vápenaté a hořečnaté soli, tak také soli s aminy, například glukamínové soli, N-methylglukaminové soli, Ν,Ν-dimethylglukaminové soli, ethanolaminové soli, diethanolaminové soli, morfolinové soli a podobně.
Vhodné jsou také soli bazických aminokyselin, jako jsou například soli lysinu, ornithinu, argininu a podobně.
V průběhu uvažovaného způsobu nutná parciální hydrolýza nitrilové skupiny na primární amid se provádí podle odborníkům známých metod. Například se může nitrilová skupina převádět na amid tak, že se výchozí sloučenina rozpustí v koncentrované minerální kyselině, například v kyselině chlorovodíkové, kyselině sírové nebo kyselině fosforečné a hydrolýza se provádí při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do 100 °C. Nitrilová skupina se ale také může parciálně hydrolyzovat v alkalickém prostředí tak, že se výchozí sloučenina rozpustí ve vodném roztoku hydroxidu alkalického kovu, nebo se v něm suspenduje a při teplotě v rozmezí asi od teploty místnosti do 100 stupňů Celsia, výhodně při teplotě v rozmezí 40 až 80 °C, se hydrolýzuje.
Následující N-alkylace se provádí po intermediární ochraně hydroxyskupin, například tím způsobem, že se na odpovídající amid kyseliny nechá působit nejdříve akceptor protonů, jako je například amid sodný, hydrid sodný nebo hydroxid alkalického kovu a potom se nechá reagovat s Rs-alkylhalogenidem, výhodně -bromidem nebo zvláště s dialkylsulfátem, jako je například dimethylsulfát nebo diethylsulfát. Vždy podle použitého akceptoru protonů se reakce provádí v bezvodém nebo vodném reakčním prostředí při teplotě v rozmezí asi od teploty místnosti do 100 °C, výhodně při teplotě 50 až 70°C.
Vhodná rozpouštědla, popřípadě látky zprostředkující rozpouštění, jsou například aceton, dimethylformamid, dioxan, tetrahydrofuran a podobně.
Intermediární ochrana volných hydroxyskupin se provádí podle známých metod lehce odštěpitelnými ochrannými skupinami. Zavádění takových skupin se může provádět acylací (například zavedení výhodného acetylového nebo benzoylového zbytku), etherifikací (například zavedení trifenylmethylového zbytku) inébo acetalizací mebo ketalizací, například pomocí acetaldehydu, dihydropyranu, acetonu nebo 2,2-dimethoxypropanu.
Pozdější odštěpení intermediárně zavedených ochranných skupin, za uvolnění konečně požadovaných hydroxyskupin, probíhá rovněž podle o sobě známých metod. Odštěpení ochranných skupin se tak může provést bez zvláštního reakčního stupně zpracováním a isolací reakčního produktu. Může se ale také provést běžným způsobem v odděleném reakčním stupni. Acetalové, ketalové nebo etherové skupiny se mohou například odštěpit kyselou hydrolýzou.
Reakce kyselin obecného vzorce I na fyziologicky neškodné soli s к tomu vhodnými anorganickými nebo organickými zásadami, se provádí rovněž o sobě známými způsoby.
Při způsobu podle vynálezu používané výchozí produkty se mohou vyrobit o sobě známými metodami, například se známé sloučeniny obecného vzorce V
kde
V znamená zbytek vzorce —NH2, —CH2NH-acyl nebo —CH2OH, přičemž acyl má výše uvedený význam.
Sandmeyerovou reakcí se přitom substituuje aminoskupina aromatického kruhu kyanoskupinou, jako například při výrobě kyseliny 3,5-dikyano-2,4,6-trijodbenzoové a kyseliny 5-kyano-2,4,6-trijodisoftalové, což je objasněno dále.
Kyselina 3,5-dikyano-2,4,6-trijod-beiizoová
7g dusitanu sodného se za míchání vnese do · 84 m1 koncentrované kyselrny sírový která má teplotu 5 °C. Potom se směs udržuje tak d1ouho pri tep1otě 70 °C, až se zfeká roztoň který se octáatá opět na teptote 5 °C. Po přikapání 42 ml ledové kyseliny octové za chlazení se do reakční směsi po částech vnese 21 g kyseliny 3,5-dianiino-2,4,6-trijodbenzoové za míchání tak, aby se teplota uvnitř reakční směsi udržela v rozmezí 0 až 5 °C. Reakční směs se ponechá za míchání ještě po dobu 2 hodin a potom se zeleně zbarvená suspenze vlije na 400 g ledu. K 500 ml koncentrovaného amoniaku se přidá 320 ml vody a v získaném roztoku se rozpustí 35,6 g kyanidu měďného a 67 g kyanidu draselného. K tomuto roztoku se přidá diazotační činidlo, přičemž vznikne silné pěnění. Směs se míchá po dobu 2 hodm a ponechá se stát přes noc. Potom se nejdříve sm^ s 500 itá ethytesteru kyselmy octevé a potom s přebytkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po odsátí vysrážené měďnaté soli, která se promyje ethylesterem kyseliny octové, se ve filtrátu oddělí vodná fáze, která se ' několikrát ještě extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Octanové extrakty se spojí, promyjí se vodou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří. Tmavě zbarvený zbytek se za horka zpracuje se 100 ml acetonu, acetonový roztok se zbaví nerozpuštěných součástí filtrací a potom se zahustí na jednu polovinu objemu. Po několikahodinovém míchání se krystalisát odsaje, promyje se ledovým acetonem a při teplotě 50 °C se vysuší. Získá se 8,5 g kyseliny 3,5-dikyano-2,4,6-trijodbenzoové [což odpovtáá 38% teorie), jako bílý prášek o teplotě rozkladu nad 280 °C.
Kyselina 5-kyano-2,4,6-trijodisofta1ová 112 g kyselrny S-amino-^Ae-tiujo^softatevé se suspenduje v 1100 ml vody a přídavkem 10 g hydroxidu sodného se převede do roztoku. P^tom se roztok ochladí, jeho hodnota pH se nastaví přídavkem zředěné kyseliny sírové na 2,5 a při teplotě 0 °C se za chlazení přikapává roztok 20 g dusitanu sodného v 60 ud vody. Prifom se tepteta reatoní směsi udržuje v rozmezí 0 až 5 °C. se znovu upraví přídavkem zředěné kyseliny sírové pH na hodnotu 2,5 a reakční směs se míchá za chlazení ledem ještě po dobu 2 hodin. Pomalým přikapáváním zředětoho roztoku hydroxidu sodného se při hodnotě pH 4,5 převede vytvořená sraženina do roztoto.
Mezitím se připraví roztok 99 g chloridu měďného a 172 g kyanidu draselného v 800 mililitrech vody o teplotě 30 °C. Tento roztok se najednou smísí se zneutralisovaným roztokem diazoniové soli, přičemž nastane silné pěnění. Reakční směs se míchá ještě po dobu 15 minut při teplotě 30 °C a měďnaté soli se oddělí okyselením reakčního roztoku zředěnou kyselinou sírovou na pH 3. Hodnota pH filtrátu se dalším přídavkem zředěné kyseliny sírové upraví na 0,5 až 1 a vyteoteto sraženma se po několikahodinovém míchání v ledové lázni odsaje, promyje vodou a pri teptete 50 °C vysušh K vy&štěrn se surový produkt suspenduje ve 400 ml vody, rozpustí se přídavkem hydroxidu sodného, roztok se zpracuje s 10 g aktivního uhlí, míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti a filtrát se smísí s přebytkem minerální kyseliny. Po několikahodinovém míchání v ledové lázni se vytvořená sraženina odsaje, promyje se vodou a při teplotě 50 °C se vysuší. Získá se 89 g (což odpovtáá 78 % teorie) kyseliny 5-kyano-2,4,6-trijodisoftalové, jako bílý prášek o teplotě rozkladu nad 300 stupňů Celsia.
Analogickým způsobem se vyrobí tyte aminosloučeniny:
kyselina 5-kyano-3-N,N-dimethylkarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoová, teplota tem: 240 °C (rozHad^ výtěžek: 85 % teorie, kyselina 5-kyano-3-(N-meehylkarbamoyl)-2,4,6-trjjcdlbenzoová, teplota tání: 3OO.0C (rozklad), výtěžek: 72 % tecrie, kyselina 5-kyano-3-(N-methyl-N- (2-hydroxyeehyl) karbamoyl ] -2,4,6-trij*odbenzoová, teplota tání: 280 °C (rozklad), výtěžek: 89 % teorie, kyselina 5-kyano-3-karbamoyl-2,4,6-rrijodbenzocvá, teplota tání nad 300 °C (rozklad), výtěžek: 82°/o teorie, kyselina íj-kyano-3- [ N- (2-hydroxyethyl) karbam oy i] -2,4,6-trijodbenzoová, teplota tání nad 300 °C (rozklad), výtežek: 95 % teorie, kyselina 5-kyano-3-acetylaminomethy1-2,4,6-trijodbenzoová, teplota tání: 271 °C (rozklad), výtěžek: 85 % teorie a kyselina 5-kyano-3-hydroxymethyl-2,4,6-trijodbenzoová, teplota tání: 250 až 252 °C (rozklad), výtěžek: 81 % teorie.
Vychází-li se při výrobě výchozích produktů z kyanosloučenin, zmýdelňuje se o sobě známým způsobem, jak již bylo výše popsáno, kyanoskupina v kyselém nebo alkalickém prostředí na primární amid. Tato reakce se může blíže objasnit na příkladě kyseliny 5-kyano-2,4,6-trijodisoftalové.
Kyselina 5-karbamOyl-2,4,6-trijodisoftalová
100 g kyseliny 5-kyano~2,4,6-trijodisoftalové se suspenduje ve 400 ml vody a přídavkem 20 g hydroxidu sodného se převede do roztoku. Roztok se ponechá po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C a potom se za míchání vlije do 60 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po několikahodinovém míchání v ledové lázni se vyloučená sraženina odsaje, promyje se ledovou vodou a při teplotě 50 stupňů Celsia suší. Získá se 98 g kyseliny 5-karbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové ve formě bílého prášku. Teplota rozkladu je nad 280 °C.
Stejná sloučenina se získá také kyselým zmýdelněním nitrilové skupiny tímto způsobem:
100 g kyseliny 5-kyano-2,4,6-trijodisoftalové se suspenduje ve 400 ml koncentrované kyseliny sírové a nejdříve se zahřívá po dobu 30 minut za míchání na teplotu 60 °C a potom po dobu 2 hodin na teplotu 95 °C. Potom se získaný čirý roztok nalije na 1,2 kg ledu a po dobu jedné hodiny se míchá v ledové lázni. Vyloučený surový produkt se odsaje, rozpustí se ve 400 ml horkého ethanolu a vzniklý roztok se smísí se 70 ml koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného. Po několikahodinovém míchání v ledové lázni se vyloučená sodná sůl odsaje, promyje se ethanolem a potom se rozpustí ve 200 ml horké vody. Po zpracování tohoto roztoku s aktivním uhlím se filtrát vysráží 150 ml polokoncentrované kyseliny sírové. Po několikahodinovém míchání v ledové lázni se vyloučená sraženina odsaje, promyje se malým množstvím ledové vody a při teplotě 50 °C se vysuší. Získá se 84 g kyseliny 5-karbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové, což odpovídá 82 procentům teorie. Svými vlastnostmi odpovídá získaný produkt vlastnostem produktu získaného alkalickým zmýdelněním.
Analogickým způsobem se mohou připravit tyto sloučeniny z odpovídajících kyanosloučenin:
bis-N-methylamid kyseliny 5-karbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové, teplota tání: nad 300 °C, výtěžek: 82 % teorie, bis- [ N- (2,3-dihydroxypropyl )amid ] kyseliny 5-karbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové, teplota tání: nad 300 °C (rozklad), výtěžek: 70 °/o teorie, amid kyseliny 3-[N-(2-hydroxyethyl ] karbamoyl ] -5-N-methy lkarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoové, teplota tání: 300 °C, výtěžek: 75 % teorie, amid kyseliny 3,5-bis-[N-(2-hydroxyethyl) karbamoyl]-2,4,6-trijodbenzoové, teplota tání: 300 °C (rozklad), výtěžek: 75 % teorie, amid kyseliny 3-[N-(2,3-dihydroxypropyl)karbamoyl]-5-[N-methyl-N- (2,3-dihydroxypropyl) karbamoyl ] -2,4,6-trijodbenzoové, teplota tání: 202 °C, výtěžek: 61 % teorie, bis- [ N- (2-hydroxyethyl) amid ] kyseliny 5-karbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové, teplota tání: 300 °C, výtěžek: 75 °/o teorie, bis-[ N-methyl-N-( 2,3-dihydroxypropyl )amid ] kyseliny 5-karbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové, teplota tání: nad 193 °C, výtěžek: 50 % teorie, bis- [ N,N- (2-hydroxyethyl) amid ] kyseliny 5-karbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové, teplota tání: 198 až 200 °C, výtěžek: 69 °/o teorie a bis-[ N- (tris-hydroxymethyl) amid ] kyseliny 5-karbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové, teplota tání: nad 280 °C, výtěžek: 67 °/o teorie.
Výroba chloridů dikarboxylových kyselin, které jsou potřebné pro amidační reakci, a chloridů monokarboxylových kyselin, které jsou potřebné jako výchozí produkty, z odpovídajících výchozích látek pro karboxylové kyseliny, probíhá podle pro odborníky známých metod, které jsou již popsány výše a které jsou objasněny pomocí následujících popisů výroby.
Dichlorid kyseliny 5-karbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové
59,9 g kyseliny 5-karbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové se míchá s 500 ml thionylchloridu a 0,5 ml dimethylformamidu po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom ve vakuu odpaří a odparek se míchá po dobu jedné hodiny se 300 ml methylenchloridu. Potom se surový produkt odfiltruje a při teplotě 50 °C se ve vakuu vysuší. Poté se zbytek míchá ještě po dobu jedné hodiny s 85 ml acetonu, odsaje se a při teplotě 50 °C se opět ve vakuu vysuší. Získá se 36,6 g dichloridu kyseliny 5-karbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové.
*
Teplota rozkladu: 247 až 248 °C, výtěžek: 58 % teorie.
Analogickým způsobem se z odpovídajících výchozích karboxylových kyselin připraví:
dichlorid kyseliny 5-N-methylkarbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové, teplota tání: 214 až 216 °C, výtěžek: 48'% teorie, dichlorid kyseliny 5-N,N-dimethylkarbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové, teplota tání: 272 až 273 °C, výtěžek: 85 % teorie, dichlorid kyseliny 5-kyano-2,4,6-trijodisoftalové, teplota tání: 246 až 264 °C, výtěžek: 94 % teorie a dichlorid kyseliny 5-[N-(2-acetoxyethyl ] karbamoy 1 ] -2,4,6-tri jodisoftalové, teplota tání: 75 až 85 °C, výtěžek: 93 % teorie.
Chlorid kyseliny 5-kyano-3-N-methylkarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoové
58,2 g kyseliny 5-kyano-3-N-methylkarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoové se zahřívá ve 400 mililitrech thionylchloridu za přídavku 0,3 mililitru dimethylformamidu za míchání po dobu jedné hodiny к varu. Potom se reakční směs přefiltruje a filtrát ve vakuu odpaří do sucha. Odparek tvoří pevnou pěnu. Pro vyčištění se tato pěna rozpustí v 625 ml dioxanu zahřátím na parní lázni, poté se na parní lázni zpracovává s 6,3 g aktivního uhlí po dobu 10 minut, filtruje a filtrát se zahustí na jednu pětinu svého objemu a ochladí. Vytvořená sraženina se odsaje a ve vakuu se při teplotě 50 °C vysuší pomocí rotulek hydroxidu draselného. Výtěžek je 33,8 gramů chloridu kyseliny 5-kyano-3-N-me10 thylkarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoové, což odpovídá 56,3 % teorie.
Teplota tání: 265 až 267 °C.
Amidace obou chloridových skupin v polohách 1 a 3 karboxylové kyseliny se může provádět v jednom reakčním stupni, přičemž vznikají bis-amidy, nebo také postupně, o sobě známými způsoby. Jsou-li oba amidové zbytky v polohách 1 a 3 v nakonec požadovaném produktu se zřetelem na N-substituenty stejné, provádí se amidace výhodně v jednom reakčním stupni. Když se však tyto amidové skupiny liší, potom se amidace provádí výhodně po stupních. Monoamid-monochloridy získané při stupňovité amidaci se však mohou také nechat reagovat s bází na žádané bis-amidy.
Při uvedeném způsobu se výhodně běžným způsobem isoluje monoamid-monochlorid, získaný v prvním stupni po reakci dichloridu dikarboxylové kyseliny s organickou primární nebo sekundární bází obecného vzorce NH(RiR2], aby se vyloučily nežádoucí vedlejší reakce, a potom se nechá popřípadě reagovat s další organickou primární nebo sekundární bází. Pro výrobu výchozích produktů, u nichž jsou zaváděné amidové skupiny stejné, se rozpuštěný dichlorid dikarboxylové kyseliny nechá reagovat se čtyřmi ekvivalenty organické sekundární nebo primární báze obecného vzorce HNfRiRž) nebo se dvěma ekvivalenty této báze a v přítomnosti dvou ekvivalentů terciární báze, jako je pyridin nebo triethylamin, výhodně však tributylamin.
Dále je blíže objasněna amidace v jednom reakčním stupni.
Bis- [ 1,1-bis- (hydroxymethyl) methylamid] kyseliny 5-karbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové g dichloridu kyseliny 5-karbamoyl-2,4,6-trijodisoftalové se rozpustí ve 22 g dimethylacetamidu a roztok se zahřeje na teplotu 50 °C. К tomuto roztoku se za míchání přidá během 5 minut roztok 40 g serinolu (2-amino-l,3-dihydroxypropanu) v 15 ml dimethylacetamidu. К této reakční směsi se potom přidá 10,5 ml tributylaminu a míchá se nejprve po dobu 4 hodin při teplotě 50 °C a potom přes noc při teplotě místnosti. К získanému reakčnímu roztoku se potom přikape 2,4 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, až se dosáhne kyselé reakce a roztok se po kapkách vmíchá do 270 ml methylenchloridu. Po jednohodinovém míchání se roztok oddekantuje od lepivé sraženiny a ještě jednou se smíchá se 135 ml methylenchloridu a míchá ještě po dobu 30 minut. Surový produkt s hmotností 14,9 g se rozpustí ve 110 ml vody a zpracuje se na sloupci asi s 200 ml kationtoměniče IR 120. Z vodného eluátu se získá 12,5 g produktu, který se roz223890 pustí ve 120 ml vody a znovu se zpracuje na sloupci asi s 200 ml aniontoměniče IRA 410. Eluát se míchá po dobu 30 minut s 1,2 g aktivního uhlí, potom se přefiltruje, ve vakuu se odpaří a ve vakuu se při teplotě 50 °C vysuší.
Výtěžek je 8,4 g bis-[l,l-bis-(hydroxyniethyl jmethylamidu] kyseliny 5-karbamoyliZ^B-lrijodisoftalové.
Teplota tání: 246 až 252 '°C, výtažek 65 % teorie.
Bis- [ (2-by cl г oxy etliy 1) amid ] kyseliny 5-kyanr-2Д6-lгijrdisrftalové 151,4 g dichloridu kyseliny 5-kyan^o-^2,4,6ltrijodisrftalrvé se jako suspense v 1500 ml dioxanu smfeí během 25 minut s roztokem 75,5 ml ethanďlaminu v 750 ml dioxanu (teplota až 45 °C). Po mmhárn této reakcní směsi přes noc se vmíchá do 1500 ml vody a dioxan se ve vakuu oddestiluje. Po dvou- až čtyřhodinovém míchání se vytvořená sraženina odsaje, promyje se vodou a při teplotě 50 °C se ve vakuu vysusL
Získá se 151,4 g Ms-[ ^^^г^еЛу^шЬ du] kyseliny 5-kyano-2,4,6-lrijodisoftalové. Teplota tání: 300 '°C, výtěžek: 92,5 % teorie.
Analogickým způsobem se vyrobí tyto sloučeniny:
bis[ (2,3-dihydroxypropyl)amid] kyselmy S-k^noi^^-ltijodisoi ftalové, teplota tání: nad 280 °C (rozklad), výtěžek: 80 % teorie, bis- [ bis- (2-hydr oxye to 5!) amid ] kyseliny 5-kyanoi2,4,6-lrijodisoi ftalové, teplota tání: 212 až 215 °C, výtěžek: 78 % teorie a bis- [ tois- (h^roxymetoy 1) metoyl ] amid kyselmy ^k^no^Aekrijotosoftalové, teplota tání: nad 280 °C, výtěžek: 70 % teorie.
V následující části je popsána amidace ve stupních.
Chlorid kyseliny 5-kyano-3-[N-(2,3-di hyrrrxyyrryyl ] karbamoyl ] -2,4,6-tnoodbenzoové 18,1 g chchlorkki kyselrny 5-kyano-2,4,6-trijodisoftalové se rozmíchá ve 750 ml dioxanu a. při teplotě 80 °C se smísí se 7,1 g l-aminopropan-2,3-dirlu, načež se reakční směs míchá po dobu 2 hoton. Vyloučený hydrochlorté l-aminopropan-2,3-diolu se oddě lí a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se povaří s 800 ml ethylesteru kyseliny octové. Z extraktu vykrystalizuje po odpaření a ochlazení 11,7 g chloridu kyseliny 5-kyano-3- [ N-( 2,З^П^гохургору1 ) karbamoyl] -2,4,6-lri]odbenzoové ve formě Mtého prásku.
Teplota tání: 285 až 288 °C, výtéžek: 59 % teorie.
Nitril kyseliny 3-[N-( 2,3-dihydroxypropyl ) karbamoyl ] -5- [ N- (2,3-dihy droxy p ropy i ) -N-methylkarbamoyl ] -2,4,6-lгijodbenzoové
6,6 g chloridu kyseliny 5-kyano-3-[N-(2,3-^h^rox^ropyl) karbamoyl]-2,4,6-lrijorbenzoové se rozpustí ve 40 ml rimethylaceramidu a smísí se s 2,3 g N-methylaminopropan^Adiolu. Reakční směs se nechá míchat po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a potom se odpaří ve vakuu. Takto získaný surový produkt se může použít ke zmýdelnění na nitril. K isolaci čistého produktu se zředěný vodný roztok surového zpracuje s kationtovou a aniontovou iontoměničovou pryskyřicí a zfiltrovaný roztok se ve vakuu odpaří do sucha. Takto se získá 5,9 g nttriiu kyse^iny M^ÍC^iMroxy propyl ) karbamoyl ] -5- [ N- (2,3-dihydroxyyrryyl)lN-metoylkaгbamryl]-2,4,6-lrijodbenzoové, což odpovídá 81 % teorie. Teplota tání: 215 °C.
Chlorid kyseliny 3^(^,,^-(^i:^i^t^hylkarbamoyl-5- [ N- (^-dihytoox^ropyl ) karbamoyl ] -2,4,6--ri jodbenzoové
2780 ml dioxanu se zahřeje na teplotu 80 stupňů Celsia a po sobě se smísí s 25 g i-aminrpropan-2,3-diolu a 72,4 g dichloridu kyseliny 5-N,N-dimetoylkarbamoyll2,4,6-lrijorisrftalové. Tato reakční směs se nechá stát ještě 10 minut při teplotě 80 °C, potom se rychle ochladí, zakalený roztok se vyčeří přefiltrováním přes křemelinu a potom se odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se několikrát povaří vždy se 300 ml ethylesteru kyseliny octové, odsaje a při teplotě 60 °C se vysuší. Takto se zfeká З4,5 g chloridu kysehny 3-N,N-dímetoylkarbamoyl-5-[ N- (2 3-d i^^x^r^y ] karbamoyl ] ^Ae-téijrábenzoové ve formě bílého prášku.
Teplota tání: 145 až 147 °C (rozklad), výtéžeta 45 % teorie.
od zavedení tíijo^erivátů kyselmy benzoové jako stínotvorné látky v tontoastafch prostředcích pro znázornění cév, cest pro odvádění moči a dalších tělních dutin a tkání k rentgenové diagnostice, byly syntetizovány, zkoušeny a z části také prakticky použity mnohé rázné Přiváty.
Téměř všechny až dosud popsané sloučeniny se odvozují od dvou základních struk223890 tur, kyseliny trijodaminobenzoové a kyseliny trijodaminoisoftalové.
Deriváty obou těchto základních sloučenm již neodpovídají stále vyšším požadavkům na rentgenový kontrastní prostředek. Nejď^ežitěj^mi vtasteostmi jsou vysoká hustota kontrastu, chemická stabilita a možnost úplné detoxicity účinné látky, nízké viskozity kapalných přípravků a přizpůsobení farmakodynamických vlastností formě aplikace. „Ideální kontrastrn čintoto“ by mělo v sobě zahrnovat všechny tyto uváděné vlastnosti.
Relativně dobré snášelivosti dosud používaných rentgenových kontrastních prostředků se dosahuje tím, že se lipofilní a toxické základní substance zbavují jedovatosti silně hydrofilními skupinami.
Na druhé straně je známé, že možnosti změn, týkajících se hustoty kontrastu, stability a viskozity, jsou u obou uvedených základních struktur značně omezeny požadavky na ideální kontrastní prostředky, zvláště se zřetelem k tomu, že praktický význam mají pouze substance s vysokým obsahem jodu.
Vzhledem k tomu, že jsou možnosti syntézy v oblasti těchto látek již velmi vyčerpány je proto zavedení nové zákta^ struktury obzvláště cenné.
Tento ' vynález · tedy řeší úkol syntettzovat novou základní strukturu rentgenových kontrastních prostředků, která by již sama byla pokud možno. hydrotení a netox^á. Vynález zahrnuje iontové rentgenové kontrastní látky na bázi stínotvorných substancí s novou základní strukturou. Tyto nové stínotvorné substance podle vynálezu se vyznačují celou řadou výhod:
Tyto nové sloučeniny jsou odvozeny od trijodsubstituovaných aromatických látek, ja ko základní struktury, která je sama již hydrofilní a relativně netoxická. Z tohoto důvodu se může upustit od zavázni retattvně těžkých hydrofilních substituentů, které se zavádějí kvůli zamezení chemotoxicity, čímž sloučeniny podle vynálezu mají vyšší obsah jodu, který u některých zástupců této skupiny sloučenin je dokonce vyšší, než obsah u kyseliny diatrizoové a kyseliny isothalamové.
V protikladu k rentgenovým kontrastním prostřeďkům, které se odvozup od kyselrny tiújc^c^c^nin^c^t^e^r^z^c^ové a kyseliny tr^jó)č^a^mi^n^oisoftalové, neobsahují sloučeniny podle vynálezu žádné aminoskupiny, které by snižovaly neutrální snášenlivost. Náhrada aromatických aminoskupin hydrofilmmi uhlovodíkovými substituenty může obecnou snásennivost sloučenin podle vynálezu značně zvýšit.
V dále uvedené tabulce 1 jsou srovnány známé kontrastní látky — kyselina iothalamová (E) a kyselina amidctrizccvá (F) — se sloučeninou podle vynálezu, tj. — kyselinou 5-N-methylkarbamoyl-2,4,6-tгijoďisoftalovou (D), se zřetelem jak na ' neurální snášenlivost po intracerebrální, popřípadě intracysternální aplikaci, tak také na jejich všeobecnou snášenlivost.
použité látky byly rozpustěny ve formě megluminových solí ve vodě a aplikovány v různých dávkách vždy (teseti krysám. Po intracerebrální a intracysternální injekci se zvířata pozorují po dobu 24 hodin. Jako hodnota EDso se označuje taková tóv^ která vyvolává u 50 °/o zvmat toxmké účinky · (silné amomálie postoje, poruchy koordinace pohybů křeče nebo smrt). po mltravenézm injekci činí doba pozorování sedm dní. Hodnoty ED50 a LDso se vypočtou pomod probrtanalýzy.
Tabulka 1 Neutrálrn a všeobecná sn^enhvost ctoriváto kyselmy triCodtrimesinové ve srovnání s kysennou iothalamovou a diatгizccvcu látka obsah intracerebrální jodu aplikace krysám v kyse- EDso LD-so lině mg J/]kg mg J/kg (’%)
intracysternální intravenózní
aplikace krysám aplikace
EDso LDso krysám
mg J/kg mg J/kg LDso g J^g
D 63,542
E 62,136
F 62,112
Vzhledem ke své dobré snášenlivosti jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné ke všem druhům použití, v nichž se podávají kontrastní látky procházející ledvinami, které obsahují jod. Vzhledem k dobré snášenlivosti se předpokládá zvláště použití pro intravenózní injekce v urografii a v počítačové tomografii. V nerafli je výhodné dodatečně žádané osi^^(^^^i^ure-tlc^é působení k naplnění odváděčích močových cest.
Výroba nových rentgenových kontrastních
13,2 658,7
10,6 587,4 3,07,3 zu obecného vzorce I probíhá o sobě známým způsobem, například tak, že se stínotvorná substance smísí s přísadami běžnými ve farmacii, například se stabilizátory, jako je natriumedetát nebo kalcшm-ďi-natrшmettata^ s íyztotog^y neškodnými pufry chloridem sodným a podobně. Získaná směs se upraví · do formy vhodné pro mtraven^rn aplikaci. Koncentrace nových rentgenových kontrastná prostředků ve vodném ^ostée dí se řídí podle rentgenodiagnostlckých metod. Výhodné koncentrace a dávkování nových sloučenin podle vynálezu se pohybují v rozmezí 50 až 400 mg J/ml pro koncentraci a v rozmezí 5 až 500 ml pro dávkování. Zvláště výhodné jsou koncentrace v rozmezí 100 až 400 mg J/ml.
Následující příklady provedení slouží k dalšímu objasnění vynálezu.
Příklad 1
6,3 g kyseliny 5-kyano-3-[N-methyl-N-(2-hydr oxy ethyl) karba.moyl ] -2,4,6-tri jodbenzoové se míchá v ' roztoku 15 ml 2 N hydroxidu sodného a 10 ml vody po dobu 2 hodin při teplotě 60 °C. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, okyselí se 3,25 mililitru 12 N kyseliny chlorovodíkové, po nějaké době se odsaje a promyje· vodou. Takto se získá 3,6 g · kyseliny 5-karbamoyl-3-[N-methyl-N- [2-hydroxyethyl) karbamoyl ] -2,4,6-trijodbenzoové.
T. t.: 285/286 až 288 °C (rozklad), výtěžek: 55,9 ·% teorie.
Příklad 2 g kyseliny 5-kyano-3-karbamoyl-2,4,6-trijodbenzoové se rozpustí ve 24,9 ml vody a 32,7 ml 2 N hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs zředí 60 ml vody a okyselí se 7 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po tříhodinovém míchání při teplotě místnosti se vytvořená sraženina odsaje, promyje se malým množstvím vody a při teplotě 50 °C se ve vakuu vysuší. Tímto způsobem se získá 12,6 g kyseliny 3,5-bis-karbamoyl-1,4,6-trijodbenzoové.
T. t.: >300 °C, výtěžek: 93,9 % teorie.
Příklad 3
Analogicky jako v příkladě 2 se získá z kyseliny 3,5-dikyano-2,4,6-trijodbenzoové kyselina 3,5-bis-karbamoyl-2,4,6-trijodbenzoová.
T. t.: >300OC.
Příklad 4
42,83 g kyseliny 5-kyano-3-[N-[2-hydroxyethyl) karbamoyl ] -2,4,6-trijodbenzoové se rozpustí v roztoku 105 ml 2 N hydroxidu sbdného a 70 ml vody a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C. Přefiltrovaný roztok se po ochlazení vlije na led s 21 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové a vyloučená sraženina se asi po 90 minutách odsaje. Potom se sraženina na fritě pře vrství čerstvou vodou, odsaje a ve vakuu se při teplotě 50 °C vysuší. Pro další čištění se produkt [cca 40 g) rozpustí ve 160 ml methylalkoholu za přídavku 6,9 ml 11 N hydroxidu sodného a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Sraženina soli se po ochlazení ledem odsaje, rozpustí se ve 400 ml vody, rozmíchá se se 4 g aktivního uhlí a přefiltruje se. Z filtrátu se vysráží přídavkem 7 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové čistá kyselina. Po uplynutí 2 hodin se tato odsaje, rozmíchá se ve 200 ml vody, kde se ponechá po dobu 30 minut. Potom se sraženina odsaje a při teplotě 50 °C se ve vakuu vysuší. Takto se získá 21,9 g kyseliny 5-karbamoyl-3- [ N- [ 2-hydroxyethyl) karbamoyl ] -2,4,6-trijodbenzoové.
T. t.: 297/310 až 312 °C [rozklad), výtěžek: 49,7 % teorie.
Příklad 5
77.6 g kyseliny 5-kyano-3-[N-methylkarbamoyl)-2,4,6-trijodbenzoové se rozpustí ve 145 ml vody a 191 ml 2 N hydroxidu sodného a tento roztok se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C. Potom se roztok zředí 234 mililitry vody, ochladí se ledem a reakční produkt se vysráží přidáním 46 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. K vyčištění se produkt suspenduje ve 400 ml methylalkoholu a smísí se s 20 ml 7,9 N roztoku dimethylaminu ve vodě [asi 40 %). Po přechodném vytvoření roztoku se vysráží sůl. Po míchání a stání po dobu 60 hodin se vysrážená sůl odsaje, promyje se malým množstvím methylalkoholu a při teplotě 50 °C se ve vakuu vysuší. Tato sůl se potom rozpustí v 700 ml vody, po dobu 30 minut se míchá se 7 g aktivního uhlí, přefiltruje a roztok se vysráží přidáním 15 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po míchání směsi přes noc se sraženina odsaje, promyje se vodou a při teplotě 50 °C se ve vakuu vysuší. Tímto způsobem se získá 61,2 g kyseliny 5-karbamoyl-3-N-methylkarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoové.
T. t.: >300 °C, výtěžek: 76,5 % teorie.
Příklad 6
59.6 g kyseliny 5-kyano-3-N,N-dimethylkarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoové se rozpustí ve 120 ml vody a 140 ml 2 N hydroxidu sodného a tento roztok se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C. Potom se roztok přefiltruje přes aktivní uhlí a za míchání se smísí s 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po několikahodinovém chlazení v ledové lázni se vytvořená sraženina odsaje, promyje se vodou a při teplotě 50 °C se ve vakuu vysuší. Potom se surový produkt [asi 61 g) suspenduje ve 300 ml methylalko223890
1β holu a přídavkem 20 ml 7,9 N vodného roztoku dimethylaminu (asi 40%) se převete do roztote. Po nteohkahodinovém mmtern na ledové lázni . se krystalizát odsaje, promyje se malým množstvím ledového methylalkoholu a pn teplotě 50 °C se ve vakuu vysuší. Tato sůl se rozpustí v 600 ml vody, roztok se přefiltruje přes aktivní uhlí a potom se filtrát smísí s 15 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po několikahodinovém míchání na ledové lázni se vytvořená sraženina odsaje, promyje se vodou a ve vakuu se při teplotě 50 °C vysuší. Tímto způsobem se získá 52,2 g kyseliny 5-karbamoyl-3-N,N-dimethylkarbamoyl-2,4,6-trjjodbenzoové.
T. t.: 255 °C (rozklad), výtěžek: 85 % teorie.
Příklad 7
8,94 g kyseliny 5-kyano-3-acetylaminomethyl-2,4,6-ΐrijodbenzoové se rozmíchá v roztoku 22,5 ш1 2 N hydroxidu sodného a 15 ml vody, načež se tato směs míchá po · dobu ' 3 hodin při teplotě 60 °C. Potom se reakční směs ochladí ledem a okyselí se 4,5 ml 12 N kyseliny chlorovodíkové. Vytvořená sraženina se po uplynutí 1,5 hodiny odsaje, promyje se a ve vakuu se při teplotě 50 °C vysuší. Takto se získá 8,7 g kyseliny 5-karbamoyl-3^<^<^c^t^t^^laminomethyl^-2,4,6^triLK^d^t^e^u^2^oové.
T. t.: 228 až 230 °C (rozklad), výtětek: 94,5 % teorie.
Příklad 8 27,8 g kyselmy 5-kyano-3-hy(droxymethyl-2,4,6-‘-rijodbenzoové se suspenduje ve 120 mililitrech vody a přídavkem 10 g hydroxidu sodného se převede do roztoku. Vsázka se udržuje po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C a potom se vysráží přídavkem 50 ml polokoncentrované kyseliny sírové. Po několikahodinovém míchání na ledové lázni se vytvořená sraženina odsaje, promyje se vodou a při teplotě 50 °C se ve vakuu vysuší. Získá se takto 25 g kyselmy 5-karbamoyl-3-hydroxymethyl-2,4,6-trjjodbenzoové, jako bH lý prášek.
T. t.: >280°C (rozklad), výtěžek: 88 % teorie.
Příklad 9 inonOínethylamid kyselmy
S-karbamo^-2,46-^1^isoftalové 472,71g
N-methylgiukamin 153,83.g vápenatodvojsodná sůl kyselíny ethylendiamintetraoctové 0,10g a směs se doplní redestilovanou vodou na objem 1000 ml. Potom se tato směs podrobí tepelné sterilizaci.
Obsah jódu činí 300 mg/ml.
Příklad 10 198 g mono· [2-hydгoxy-ll-hydroxymethyll ethyljamidu kyselmy S^yano-éée-taijodisoftalové se suspenduje v 1500 ml vody a tato suspense se smísí se 30 g hydroxidu sodného. Vytvořený roztok se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 60 °C, . potom se zpracuje po dobu 30 minut aktivním uhlím a přefiltruje. Hodnota pH filtrátu se za chlazení na ledové lázni upraví přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové na 0,1. Po míchání reakční směsi přes noc za chlazení se vytvořený krystalizát odsaje, promyje se malým množstvím ledové vody a . vysuší se ve vakuu při teplotě 50 °C. Získá se takto 167 g 3-(2-hydroxy-4-hydroxymethylethyl)diamid kyseliny 2,4,6-lгijodbenzentгikarboxylové ve formě bílého prášku.
T. t.: >280°C (rozklad), výtěžek: 82 % teorie.
Příklad 11 46,5 g mono-(2-methoxyet:hyl) aimd kysehny S-k^no^AO-Mjotosoftatové se suspenduje ve 180 ml vody a suspense se . přídavkem 9 g hydroxidu sodného převede do roztoku. Potom se roztok zahřeje po dobu 3 hodin na teplotu 60 °C, zpracuje se 30 minut aktivním uhhm a teteota pH fntrátu se nastaví přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové na 0,1. Po několikahodinovém míchání v ledové lázni se. vytvořená sraženina odsaje, promyje se vodou a při teplotě 50 °C se vysuší. Získá se 43 · g kyseliny 5-karbamoyl-3- [ N- (2- methoxyeehyl) karbamoyl]-2,4,6-trijodbenzoové jako bílý prášek.
T. t.: 286 °C (rozWad), výtěžek: 90 % teorie.
Sm^ se dotoomady tyto komponenty:
VYNÁLEZU xyskupiny jsou popřípadě také funkčně obměněny, a jejich fyziologicky snášenlivých solí s anorganickými nebo organickými bázemi, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT
    Způsob výroby derivátů kyseliny 2,4,6-trljod-3-karbamoylbenzoové C-substituované v poloze 5 obecného vzorce I
    COOH
    COOH (l) (II) kde
    X znamená zbytek vzorce — CONR1R2, -CH2NH-acyl nebo —CH2OH, přičemž Ri a R2, které jsou stejné nebo - rozdílné, značí atom vodíku nebo alkylový zbytek s - 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono- nebo polyhydroxylovaný, přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek se 2 až 8 atomy uhlíku a acyl- znamená zbytek alifatické karboxylové kyseliny s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, kterážto kyselina je popřípadě hydroxylovaná, přičemž přítomné hydro kde
    X má výše uvedený význam, podrobí parciální hydrolýze za vzniku 5-karbamoylové sloučeniny a popřípadě se takto získané sloučeniny obecného vzorce I alkylují na atomu dusíku, načež se chráněné hydroxyskupiny uvolní a/nebo se získané sloučeniny obecného vzorce I převedou na soli reakcí s organickými nebo anorganickými zásadami.
CS81203A 1980-01-11 1981-01-09 Method of making the derivatives of the 2,4,6-triiode-3-carbamoylbenzoo c-substuituted in the position 5 acid CS223890B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS8293A CS223899B2 (cs) 1980-01-11 1982-01-05 Způsob výroby monoamidových sloučenin kyseliny 2,4,6-trijodisoftalové C-substituované v poloze 5

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803001293 DE3001293A1 (de) 1980-01-11 1980-01-11 Ionische 5-c-substitiuerte 2,4,6-trijod-isophtalsaeure-derivete

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS223890B2 true CS223890B2 (en) 1983-11-25

Family

ID=6092105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS81203A CS223890B2 (en) 1980-01-11 1981-01-09 Method of making the derivatives of the 2,4,6-triiode-3-carbamoylbenzoo c-substuituted in the position 5 acid

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4328202A (cs)
EP (1) EP0032388B1 (cs)
JP (1) JPS56154441A (cs)
AT (1) ATE4893T1 (cs)
AU (1) AU545757B2 (cs)
CA (1) CA1170268A (cs)
CS (1) CS223890B2 (cs)
DD (1) DD157336A5 (cs)
DE (2) DE3001293A1 (cs)
DK (1) DK8781A (cs)
EG (1) EG15023A (cs)
ES (3) ES498251A0 (cs)
FI (1) FI804027L (cs)
GR (1) GR73104B (cs)
HU (1) HU185855B (cs)
IE (1) IE50804B1 (cs)
IL (1) IL61874A (cs)
NO (1) NO152295C (cs)
PT (1) PT72327B (cs)
YU (2) YU311580A (cs)
ZA (1) ZA81148B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5204086A (en) * 1982-10-01 1993-04-20 Nycomed Imaging As X-ray contrast agent
US4879349A (en) * 1987-11-05 1989-11-07 Shell Oil Company Selective hydrogenation process
US5001199A (en) * 1987-11-05 1991-03-19 Shell Oil Company Selective hydrogenation process
US4970254A (en) * 1988-09-22 1990-11-13 Shell Oil Company Method for hydrogenating functionalized polymer and products thereof
DE19731591C2 (de) * 1997-07-17 1999-09-16 Schering Ag Pharmazeutische Mittel enthaltend perfluoralkylgruppenhaltige Trijodaromaten und ihre Verwendung in der Tumortherapie und interventionellen Radiologie
KR102004232B1 (ko) * 2011-09-29 2019-07-26 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 가수분해된 아실 할라이드 화합물을 동일계내에서 제조하는 방법
US20230127884A1 (en) * 2020-04-16 2023-04-27 Basf Se A process for the preparation of 4-cyanobenzoyl chlorides

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR6777M (cs) * 1967-07-10 1969-03-10
BE752574A (fr) * 1969-06-27 1970-12-28 Nyegaard & Co As Agents de contraste aux rayons-x iodes
FR2085636B1 (cs) * 1970-04-15 1973-06-08 Guerbet Lab Andre
CH525677A (de) * 1970-05-19 1972-07-31 Eprova Ag Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB1539791A (en) * 1976-04-08 1979-02-07 Guerbet Sa X-ray contrast media

Also Published As

Publication number Publication date
DD157336A5 (de) 1982-11-03
GR73104B (cs) 1984-02-02
EP0032388B1 (de) 1983-10-05
DK8781A (da) 1981-07-12
ES8202538A1 (es) 1982-02-16
HU185855B (en) 1985-04-28
DE3161052D1 (en) 1983-11-10
EG15023A (en) 1985-03-31
ES499407A0 (es) 1982-02-16
DE3001293A1 (de) 1981-07-16
JPH0128011B2 (cs) 1989-05-31
ES8200646A1 (es) 1981-12-01
IL61874A0 (en) 1981-02-27
PT72327B (en) 1981-12-18
PT72327A (de) 1981-02-01
AU6609581A (en) 1981-07-16
JPS56154441A (en) 1981-11-30
YU87783A (en) 1983-12-31
ES499408A0 (es) 1982-02-16
NO152295C (no) 1985-09-04
YU311580A (en) 1983-10-31
NO810070L (no) 1981-07-13
IL61874A (en) 1984-06-29
ES8202537A1 (es) 1982-02-16
ATE4893T1 (de) 1983-10-15
EP0032388A1 (de) 1981-07-22
ZA81148B (en) 1982-01-27
US4328202A (en) 1982-05-04
AU545757B2 (en) 1985-08-01
IE810034L (en) 1981-07-11
CA1170268A (en) 1984-07-03
ES498251A0 (es) 1981-12-01
NO152295B (no) 1985-05-28
FI804027L (fi) 1981-07-12
IE50804B1 (en) 1986-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4364921A (en) Novel triiodinated isophthalic acid diamides as nonionic X-ray contrast media
DE2228012C3 (de) Phthalidester der 6- [D(-)- a Aminophenylacetamido] -penicillansäure und Verfahren zu seiner Herstellung
US5073362A (en) Dicarboxylic acid-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodoanilides) and x-ray contrast media containing them
US3097228A (en) Derivatives of 2, 4, 6-trhodobenzoyloxyalkanoic acids and preparation thereof
DE19638020A1 (de) Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel
US2611786A (en) 3-carboxylic acylamino-2, 4, 6-triiodo benzoic acids and the ethyl ester and nontoxic salts
US5047228A (en) Nonionic 5-C-substituted 2,4,6-triiodoisophthalic acid derivatives
FI61479B (fi) Foerfarande foer framstaellning av spasmolytiska nya d l-tyrosinderivat
JPS5827264B2 (ja) ２，４，６−トリヨ−ド−イソフタ−ル酸の新規誘導体、その製造法及びこれを含有するレントゲン造影剤
CA2116867C (en) Novel chelating agent, complex compound of said chelating agent and metallic atom, and diagnostic agent comprising same
US2895988A (en) Acylated trhodoaminophenylalkanoic acids and preparation thereof
CS223890B2 (en) Method of making the derivatives of the 2,4,6-triiode-3-carbamoylbenzoo c-substuituted in the position 5 acid
RU2060246C1 (ru) Трийод-5-аминоизофталдиамиды, способы их получения и радиологическая композиция
PL124711B1 (en) Process for preparing novel derivatives of pyrolo-1-carboxylic acid
US3825591A (en) Orally applicable contrast agents for cholecystography
JPS63135351A (ja) グリチルレチン酸誘導体、その製法及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤
US4395391A (en) Unsymmetrically substituted dicarboxylic-acid-bis-(2,4,6-triiodo-anilides), their preparation, and x-ray contrast media containing same
PT89004B (pt) Processo para a preparacao de bis-(3,5-dicarbamoil-2,4,6-tri-iodo-anilidas) de acidos dicarboxilicos substituidos e de composicoes de contraste de raios x que as contem
US3647864A (en) 5-substituted-1 3-benzenediacrylic and -dipropionic acids
CZ277984B6 (en) Novel iodinated non-ionogenic derivatives of triiodobenzene, process of their preparation and contrasting preparations in which said derivatives are comprised
US5730953A (en) Tris(substituted phenyl) bismuth derivatives
NO178106B (no) 2,4,6-trijod-isoftalamider og kontrastmedier inneholdende disse
SU1205759A3 (ru) Способ получени производных аминоэтанола или их солей
CS223899B2 (cs) Způsob výroby monoamidových sloučenin kyseliny 2,4,6-trijodisoftalové C-substituované v poloze 5
JP2807852B2 (ja) 新規キレート化剤、該キレート化剤と金属原子との錯化合物及びそれを含む診断剤