CS223425B1

CS223425B1 - 3-Bazicky substituované 4-(2-,3- nebo 4-(l-alkoxy)fenylkarbamoyloxyjtetrahydrofurany a způsoby jejich výroby

Info

Publication number: CS223425B1
Application number: CS759481A
Authority: CS
Inventors: Ludek Benes; Milos Tichy; Jan Kozlovsky; Pavel Svec; Alois Borovansky; Hana Sykorova
Original assignee: Ludek Benes; Milos Tichy; Jan Kozlovsky; Pavel Svec; Alois Borovansky; Hana Sykorova
Priority date: 1981-10-16
Filing date: 1981-10-16
Publication date: 1983-10-28

Description

Vynález se týká 3-bazicky substituovaných 4-[2-,3- nebo 4-(l-alkoxy)fenylkarbamoyloxyjtetrahydrof uranů obecného vzorce I

kde R¹ Je dimethylamlno- nebo trimethylaminoskupina, R² je atom vodíku nebo alkoxyl s 4 až 9 atomy uhlíku.

Vynález se týká též solí bazických esterů obecného vzorce I s anorganickými a nebo organickými kyselinami a kvartérních solí a způsobů, kterými je možné deriváty tetrahydroíuranu obecného vzorce I připravit.

Látky obecného vzorce I nejsou v litera2 túře dosud popsané. Tyto sloučeniny mají antiarytmickou aktivitu podobně jako- látky dříve známé, např. prokainamid, lidokain [Goodman L. S., Gilman A.: The Pharmacological Basis of Therapeutics, The Macmillan Comp. London (1970J ] a trimekain [Hurych J„ Píša Z.: Čas. lék. Ces. 115, 978 (1976J], také účinky lokálně anestetické a spasmolytické, podobně jako mají analogické látky uvedené např. v čs. patentech č. 168 379, 183 314, a 186 109 a US patentu č. 3 466 376.

Při porovnání s lidokainem jsou některé z látek, např. sloučenina obecného vzorce I v trans konfiguraci, kde R¹ je dimethylaminoskuplna a R² je butyloxyskupina v poloze 3 nebo sloučenina obecného vzorce I v cis konfiguraci, kde R¹ je dimethylaminoskupina a R² je hexylskupina v poloze 3 antiarytmicky účinnější v dávkách až o řád nižších. Tyto nové sloučeniny se vyznačují poměrně nízkou akutní toxicitou na bílých myších při subkutánní aplikaci, vyjádřenou jako LDso v rozmezí 100 až 500 mg . kg^-1. Konkrétní hodnoty jsou zřejmé z tabulky 1.

TABULKA 1

Antiarytmický efekt (relativní účinnost v porovnání s lidokainem jako standardem]

Látka*)	Komorová extrasystolie	Komorová fibrilace	Letalita
lidokain	1	1	1
1	28,6	7,35	35,7
2	6,87	2,24	3,87
3	0,00	54,9	146,9
4	0,03	0,06	0,24
5	15,6	13,35	37,1
6	6,55	3,57	3,74
7	0,00	7,02	11,51
8	8,08	10,93	18,81
12	0,00	5,24	12,73
13	14,82	7,90	33,25
14	0,00	2,65	5,53
*) Názvy sloučenin označených čísly jsou uvedeny v tabulce 4.

Při hodnocení antiarytmického účinku strofantineim G vyvolaných arytmií [Pávek K„ Selecký F.: Brat. lek. listy 7, 481 (1960)] u morčat v dávce 36 /ig. ml^-1, rychlostí 1 ml. 3 min^-1 intravenosní aplikací, vykazují některé látky, např. látky obecného vzorce I v konfiguraci trans, kde R¹ je dimethylaminoskupina a R² je butyloxyskupina v poloze 2 nebo· 3, hexyloxyskupina v poloze 2 nebo 3 (látky č. 1, 2, 5, 8) anebo látka obecného vzorce I v konfiguraci cis, kde R¹ je dimethylaminoskupina a R² je hexyloxyskupina v poloze 2 (látka č. 13) několikanásobně vyšší antiarytmickou aktivitu než standard lidokain. V tabulce 2 je kontrolou označeno maximální snížení tepové frekvence a prodloužení P-R intervalu, zjištěné z EKG záznamů po aplikaci fysiologického roztoku skupině kontrolních zvířat (morčat). Všechny zkoumané látky jsou významně negativně chronotropně účinné (tabulka 2) jak vyplývá z hodnocení % maximálního snížení tepové frekvence. Hodnoty negativní dromotropie vyjádřené prodloužením P-R intervalu EKG jsou u řady látek ekvivalentní standardu lidokainu, ale v dávkách 2 až lOkrát nižších.

TABULKA 2

Maximální snížení tepové frekvence a prodloužení P-R intervalu zjištěné z EKG záznamů po testovaných látkách s uvedením mezí spolehlivosti (hodnoty v závorkách)

Látka*)	% maximálního snížení tepové frekvence	% maximálního prodloužení P-R intervalu
kontrola	97,9 (94,7 až 101,1)	100,0 (98,8 až 101,2)
lidokain	79,5 (71,3 až 87,8)	112,2 (107,6 až 116,7)
1	70,2 (63,4 až 77,1)	108,1 (102,5 až 113,7)
2	69,8 (64,6 až 75,1)	108,1 (100,4 až 115,8)
3	71,3 (60,1 až 82,5)	105,1 (97,6 až 112,6)
4	71,2 (64,9 až 77,5)	108,0 (100,0 až 115,9)
5	85,6 (79,1 až 92,2)	104,3 (100,4 až 108,1)
6	74,6 (62,2 až 86,9)	111,1 (102,3 až 119,8)
7	71,5 (65,5 až 77,4)	107,8 (100,0 až 115,6)
8	69,9 (59,4 až 80,4)	113,4 (105,7 až 121,1)
12	69,8 (57,8 až 81,8)	112,9 (98,9 až 126,9)
13	79,5 (68,7 až 90,3)	104,0 (100,1 až 107,8)
14	85,5 (74,4 až 92,6)	112,9 (108,5 až 117,2)

*) Názvy sloučenin označených čísly jsou uvedeny v tabulce 4.

Některé z látek jsou též významně lokálně anestetlcky účinné. Tak např. trans-3-dimethylamino-4-[ 2- (1-heptyloxy) fenylkarbamoyloxy]tetrahydrofuran (látka č. 7) dosahuje stejného účinku jako kokain při povrchové anestesii (oko králíka) avšak v koncentraci 140krát nižší a stejného účinku jako prokain při infiltrační anestesii (hřbet morčete) v koncentraci 91krát nižší. Podobně některé z dalších látek jsou účinnější než použitý standard (viz tabulka 3).

TABULKA 3

Lokálně anestetická účinnost

Látka*)

Lokální anestesie povrchová infiltrační

Akutní toxicita subkutánní aplikace bílé myši, mg . kg^-1

kokain	1	—	125
prokain	—	1	630
1	1	1	>300
2	1	1	>300—500
3	4,5	6,8	málo rozpustné
4	5,7	1	300—500
5	61	2	málo rozpustné
6	42,5	1	300—500
8	43,5	1	300—500
12	1	2	>300
13	11	3	300—500
14	16	3	>300
7	140	91	300—400
Názvy sloučenin	označených čísly	jsou uvedeny v tabulce 4.

c) sloučenina obecného vzorce IV

3-Bazicky substituované 4-[2-,3- nebo 4- (1-alkoxy) f enylkarbamoyloxy ] tetrahydrofurany obecného vzorce I je m.ožné podle vynálezu připravit tak, že se nechá reagovat

a) sloučenina obecného vzorce II

NCO

(II) ve kterém je R² totéž co ve vzorci I s 3-dimethylamřno-4-hydroxytetrahydrofuranem a popřípadě po skončené reakci dále s alkylačním činidlem, s výhodou s methyljodidem, na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém je R¹ trimethylaminoskupina, b) sloučenina obecného vzorce III

NHCOCÍ

(lil) ve kterém je R² totéž co ve vzorci I s 3-dimethylamino-4-hydroxytetrahydrofurane'm, použitým ve formě alkoholátu alkalického kovu s výhodou alkoholátu sodného a popřípadě po skončené reakci dále s alkylačním činidlem s výhodou methyljodidem na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R¹je trimethylaminoskupina,

(IV ) ve kterém R² značí totéž co ve vzorci I se sloučeninou obecného vzorce V

^CW3 (V) ve kterém Y je atom halového prvku s výhodou chloru a popřípadě po skončené reakci dále s alkylačním činidlem s výhodou methyljodidem na sloučeninu obecného vzorce I, ve které R¹ je trimethylaminoskupina. Soli se vyrábějí reakcí s kyselinami.

Při provádění uvedených způsobů probíhá reakce mezi výchozími složkami nejlépe v prostředí netečného organického rozpouštědla, například aromatického uhlovodíku, s výhodou benzenu nebo toluenu a podle reaktivity bud za chlazení nebo při teplotě varu reakční směsi. Po ukončení se reakční směs obvykle zpracovává tak, že se promyje vodou, roztok produktu v použitém rozpouštědle se odpaří a odparek představující surový bazický ester se přečistí převedením na sůl, alkalisací této soli a extrakcí do organického, s vodou nemísitelného rozpouštědla. Reakční směs může být zpracována i tak, že se aromatický uhlovodík oddestiluje a zbylá směs se chromatograficky vyčistí na sloupci silikagelu za použití různých eluentů s výhodou směsi benzenu-etheru v různém poměru, s výhodou 1 : 4. Z takto získané látky se bazický ester převede na sůl. Pro přípravu aplikačních forem přicházejí v úvahu soli s anorganickými kyselinami, např. hydrochlorid, hydrohromid, síran, popřípadě s organickými kyselinami, jako šťavelan, fumaran, vínan, maleinan apod. Bazický ester je možné alkylačním činidlem s výhodou methyljodidem převést na kvartérní sůl.

Výchozími surovinami jsou běžně dostupné sloučeniny např. aminofenoly, alkylhalogenidy, aminy, cis-2-buten-l,4-diol, jednak látky připravené podle metod popsaných v literatuře např. dihydrofuran, 3,4-epoxytetrahydrofuran [Reppe a spol. Ann. 596, 80 (1955)], fenylisokyanáty [Sekera A., Jakubec L., Vrba Č.: Českoslov. farm. 5, 462 (1956)]. Podrobnosti jednotlivých způsobů přípravy jsou uvedeny v následujících příkladech provedení.

Příklad 1 trans-3-Dimethylamino-4- [ 2- (1-buty loxy) f enylkarbaimoyloxy ] tetrahydrofuran

K roztoku 0,8 g 2-butyloxyfenylisokyanátu v 0,5 ml toluenu se přidá 0,5 g trans-3-dimethyíamino-4-hydroxytetrahydrofuranu a směs se zahřívá v zatavené ampuli 12 hod. při 110 °C. Po ochlazení se toluen oddestiluje a zbylý roztok chromatograficky vyčistí na sloupci 60 g silikagelu (benzen-ether 1:4). K získanému produktu nažloutlé barvy s absahem 0,86 g karbamátu se v 5 ml etheru přidá suchý roztok kyseliny šfavelové (0,33 g) v 5 ml etheru. Vzniklý produkt se odsaje, promyje etherem a vysuší. Po překrystalování z bezvodého methanolu taje látka při 161 až 162 °C.

Příklad 2 cis-3-Dimethylamino-4- [ 2- (1-hexyloxy) feny lkarbamoyloxy ] tetrahydrof uran

V 1,3 g cis-3-diimethylamino-4-hydroxytetrahydrofuranu se rozpustí 0,2 g sodíku a k roztoku se přidá ještě 5 ml benzenu. Tento roztok se za míchání a chlazení pomalu přidává k roztoku 2,5 g chloridu kyseliny o-hexyloxyfenylkarbamové. Reakční směs se povaří 1 hod., ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje. Z filtrátu se oddestiluje benzen a odparek se rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové. Roztok se protřepe několikrát etheremi a z vodné fáze se alkalisací amoniakem uvolní báze, která se vyjme do etheru. Po vysušení etherického roztoku se přidá ekvivalentní množství etherického roztoku kyseliny šťavelové. Vyloučený štavelan po překrystalování z bezvodého methanolu taje při 155 až 156 °C.

Příklad 3 tr ans-3-Dimethylamino-4- [ 3- (1-pentyloxy) f enylkarbamoyloxy ] tetrahydr of uran

K roztoku 1,8 g m-pentyloxyanilinu v 10 ml benzenu se za míchání a chlazení přidá roztok 3,5 g esteru kyseliny trans-3-dimethylamino-4-tetrahydrofurylchlormravenčí v 5 ml benzenu. Po skončení vývinu tepla se odfiltruje vyloučený hydrochlorid m-pentyloxyanilinu, promyje benzenem a benzenový filtrát vodou. Z vysušeného a zfiltrovaného roztoku se oddestiluje benzen a dále se postupuje jaiko v příkladu 1. Teplota tání šťavelanu 123 až 125 °C (aceton).

S použitím uvedených metod byly připraveny nové estery, resp. jejich soli, uvedené v tabulce 4.

TABULKA 4

Látka Název sloučeniny a teplota tání její soli trans-3-dimethylamino-4- [ 2- (1-butyloxy ] f enylkarbamoyloxy J tetrahydrofuran, t. t. šťavelanu 161 až 162 °C, trans-3-dimethylamino-4- [ 3- (1-butyloxy) fenylkarbamoyloxy ] tetrahydrofuran, t. t. šťavelanu 117 až 118 ^CC, trans-3-di!methylamino-4- [ 2- (1-pentyloxy j fenylkarbamoyloxy ] tetrahydrofuran, t. t. šťavelanu 159 až 160 °C, trans-3_?diniethylamino-4- [ 3- (1-pentyloxy) fenylkarbamoyloxy ] tetrahydrofuran, t. t. šťavelanu 123 až 125 ^CC, trans-3-dimethylamino-4- [ 2- (1-hexyloxy ) fenylkarbamoyloxy J tetrahydrofuran, t. t. šťavelanu 155 až 156 °C, trans-3-dimethylamino-4- [ 3- (1-hexyloxy ) fenylkarbamoyloxy ] tetrahydrofuran, 1.1. šťavelanu 135 až 137 °C, trans-3-dimethylamino-4- [ 2- (1-heptyloxy) fenylkarbamoyloxy ] tetrahydrofuran, t. t. hydrochloridu 85 až 87 “U, trans-3-dimethylamino-4- [ 3- (1-heptyloxy j fenylkarbamoyloxy ] tetrahydrofuran, t. t. šťavelanu 137 až 138 °C, trans-3-dimethylamino-4- [ 2- (1-oktyloxy) fenylkarbamoyloxy) tetrahydrofuran, t. t. šťavelanu 154 až 154,5 °C, trans-3-dimethylamino-4- [ 2- (1-nonyloxy) fenylkarbamoyloxy ] tetrahydrofuran, t. t. šťavelanu 155 až 156 °C, trans-4-(3- [ l-nonyloxy j fenylkarbamoyloxy ] tetrahydr of uryljtrimethylamoniumjodid, t. t. 176 až 177 ^CC, cis-3-dimethylamino-4- [ 2- (1-pentyloxy) fenylkarbamoyloxy j tetrahydrofuran, t. t. vínanu 91 až 91,5 °C,

Látka Název sloučeniny a teplota tání její soli cis-3-dimethylamino-4- [ 2- (1-hexyloxy) f enylkarbamoyloxy ] tetrahydrofuran, t. t. vínanu 106 až 108 °C, cis-3-dimethylamino-4- [ 2- (1-heptyloxy )f enylkarbamoyloxy ] tetrahydrofuran, t. t. vínanu 108 až 110 °C.

Látky připravené podle vynálezu jsou využitelné ve farmaceutickém průmyslu jako potenciální léčiva s účinkem zejména antiarytmlckým a lokálně anestetickým.

Claims

1. 3-Bazicky substituované 4-[2-, 3- nebo 4- (1-alkoxy j f enylkarbamoyloxy ] tetrahy drofurany obecného vzorce I ve kterém R¹ je dimethylamino- nebo trimethylaminoskupina, R² je atom vodíku nebo alkoxyl s 4 až 9 atomy uhlíku, jakož i jejich soli s anorganickými i organickými kyselinami.

2. Způsob výroby 3-bazicky substituovaných 4-[2-, 3- nebo 4-(1-alkoxy jfenylkarbamoyloxy 1 tetrahy drof uranů obecného vzorce I podle bočlu 1 a jejich soli s anorganickými i organickými kyselinami vyznačující se tím,, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

NCO

NHCOCl (lil) ve kterém je R² totéž co ve vzorci I s 3-dimethylamino-4-hydroxytetrahydrofuranem ve formě alkoholátu alkalického kovu, s výhodou alkoholátu sodného v prostředí netečného organického rozpouštědla jako aromatického uhlovodíku, s výhodou benzenu nebo toluenu při teplotě varu reakční směsi, načež se získaná sloučenina popřípadě neutralizuje anorganickou nebo organickou kyselinou nebo alkyluje alkylačním činidlem, s výhodou methyljodidem.

4. Způsob výroby 3-bazicky substituovaných 4-(2-, 3- nebo 4-(l-alkoxyjfenylkarbamoyloxyj tetrahydrofuranu obecného vzorce I podle bodu 1, a jejich solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV (IV ) (II) ve kterém R² značí totéž co ve vzorci I, se sloučeninou obecného vzorce V ve kterém R² značí totéž co ve vzorci I, s 3-dimethylamino-4-hydroxytetrahydrofuraneim v prostředí aromatického rozpouštědla, s výhodou benzenu nebo toluenu, při teplotě varu reakční směsi, načež se získaná sloučenina obecného vzorce I popřípadě neutralizuje s anorganickou nebo organickou kyselinou nebo alkyluje alkylačním činidlem, s výhodou methyljodidem.

3. Způsob výroby 3-bazicky substituovaných 4-(2-, 3- nebo 4-(l-alkoxyjfenylkarbamoy¹oxy] tetrahydrofuranu obecného vzorce I podle bodu 1 a jejich solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III (V) ve kterém, je Y atom halového prvku, s výhodou chloru, v prostředí organického rozpouštědla jako aromatického uhlovodíku, s výhodou benzenu, načež se získaná sloučenina popřípadě neutralizuje anorganickou nebo organickou kyselinou nebo alkyluje alkylačním činidlem, s výhodou methyljodidem.