CS219862B2

CS219862B2 - Způsob výroby N-[ (2S)-3-merkapto-2-methylpropionylj-L-prolinu

Info

Publication number: CS219862B2
Application number: CS769081A
Authority: CS
Inventors: Alessandro Gay
Original assignee: Alessandro Gay
Priority date: 1980-10-21
Filing date: 1981-10-20
Publication date: 1983-03-25
Also published as: FI803977L; YU236781A; GR75109B; SU1165233A3; IT1149258B; YU41990B; IT8025475A0

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby N-[ (2S)- -3-merkapto-2-methylpropionylJ -L-prolinu, který spočívá v tom, že se trimethylsilylester L-prolinu nechá reagovat s derivátem kyseliny (2S)-3-merkapto-2-methylpropionové v přítomnosti terciární organické zásady, načež se hydrolyticky ve vodném prostředí při teplotě místnosti odštěpí trimethylsilylová skupina a ochranná skupina vázaná na síru, které jsou přítomny ve vzniklém meziproduktu.

Description

Vynález se týká způsobu výroby N-[ (2S)-3-merkapto-2-methylpropionyl J -L-prolinu, který spočívá v tom, že se trimethylsilylester L-prolinu nechá reagovat s derivátem kyseliny (2S)-3-merkapto-2-methylpropionové v přítomnosti terciární organické zásady, načež se hydrolyticky ve vodném prostředí při teplotě místnosti odštěpí trimethylsilylová skupina a ochranná skupina vázaná na síru, které jsou přítomny ve vzniklém meziproduktu.

Vynález se týká nového způsobu pro výrobu N-[ (2S)-3-merkapto-2-methylpropionyl]-L-prolinu vzorce I

COOH

CO

CH-CH$

CH,-SH i!)

Sloučenina vzorce I představuje široce používaný prostředek proti vysokému tlaku, k jejíž výrobě byla navržena řada postupů (viz francouzský patentový spis číslo 7 704 122).

Z navržených způsobů jediný, který má průmyslový význam a byl až dosud provozován v technickém měřítku, je způsob, který zahrnuje

a) reakci terc.butylesteru L-prolinu s kyselinou 3-acetylthio-2-methylpropionovou v přítomnosti kondenzačního činidla s následným přečištěním takto získaného terc.butylesteru 1- (3-acetylthio-2-methylpropionyl]-L-prolinu,

b) hydrolýzu vzniklého terc.butylesteru 1- (3-acetylthio-2-methylpr opionyl j -L-prolinu za použití kyseliny trifluoroctové a anisolu k odstranění terc.butylové skupiny, přičemž směs takto získaných diastereoisomerů 1- (3-acetylthio-2-methylpr opionyl j -L-prolinu se musí podrobit řadě komplikovaných zpracování k oddělení a přečištění N-[ (2S )-3-acetylthio-2-methylpropionyl ] -L-prolinu, a cj hydrolýzu N-[ (2S]-3-acetylthio-2-methylpropionyl ] -L-prolinu methanolickým roztokem amoniaku k získání N-[(2Sj-3-merkapto-2-methylproplonyl ] -L-prolinu, který se přečistí na sloupci iontoměničové pryskyřice.

Nyní byl nalezen nový způsob k výrobě N-[ (2S)-3-merkapto-2-methylpropionyl]-L-prolinu vzorce I, který je mnohem jednodušší a ekonomičtější než nejlepší až dosud popsané způsoby; tento nový způsob umožňuje vyrábět sloučeninu vzorce I při mnoha nižších nákladech, než to bylo až dosud možné.

Způsob podle vynálezu k výrobě N-[(2Sj-3-merkapto-2-methylpr opionyl ] -L-prolinu vzorce I

spočívá v tom, že se trimethylsilylový ester L-prolinu vzorce II

Cl

COOSUCH^ (II) nechá reagovat s derivátem kyseliny (2Sj-3-merkapto-2-methylpropionové obecného vzorce III

CH3

I (2S) CHa—CH—COX

SR (ΠΙ), kde

X znamená halogen nebo difenylfosfinitovou skupinu [ (CeHsjzP-O-] a

O

R znamená skupinu R¹—C—

O nebo skupinu

Ri—O—C—,

S kde R¹ znamená alkylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, s výhodou methylovou, ethylovou, benzylovou nebo fenyloviou skupinu, v přítomnosti terciární organické zásady, načež se vzniklý meziprodukt obecného vzorce IV

a.

^^COOSidCH^ CO

CH-CH.

CLh-SR ¹ (IV)

CO ch-ch₃

CH^SH (I) kde

R má výše uvedený význam, hydrolýzu je ve vodném prostředí při teplotě místnosti k odstranění trimethylsilylové skupiny a skupiny obecného vzorce R.

Tento nový způsob, spočívající v provedení výše popsaných dvou reakcí, je možno znázornit následným reakčním schématem:

1.

^N^COOSLlCHÍ Η ³ (II)

CH.

I ^s

-i- (2S) CH.-CH-COX I *

SR (III) zásada cx.

'N COOSÍÁCH^ CO

CH-CH.

i ^ύ

CH-SR í (IV)

L Á hydrolýza ty COOSL(CH^.---->

CO

CH- CH, i $

CHf SR (IV) o

co

CH~CH.

i ⁵

CH-SH (I)

COOH

Výchozí sloučenina vzorce II pro způsob podle vynálezu, tj. trimethylsilylester L-prolinu je novým produktem, který se získá velmi jednoduše reakcí L-prolinu s vhodným trimethylsilylovým derivátem, s výhodou s trimethylsilylchloridem nebo hexamethyldisilazanem v organickém aprotickém rozpouštědle.

Trimethylsilylový derivát se přidá k roztoku prolinu ve stechiometrickém množství a reaguje kvantitativně za přeměny veškerého přítomného L-prolinu v trimethylsilylester L-prolinu. Proto není třeba isolovat vzniklý produkt vzorce II z roztoku; roztok, který tuto sloučeninu obsahuje, se přímo použije v reakčním stupni (lj po přidání vhodného rozpouštědla.

Sloučenina obecného vzorce III, tj. kyselina (2S) -3-merkapto-2-methylpr opionová se získá známým postupem tím, že se přidají anionty RS“ nebo thioly obecného vzorce RSH, kde R má výše uvedený význam, ke kyselině methakrylové, podle reakčního schématu

CH₂=C—COOH + RSH CHz—CH—COOH

I I I

CH3 SR CH3 načež se oba optické antipody, obsažené v racemiokém produktu, od sebe oddělí přeměnou v sůl s opticky aktivní zásadou a isolují trakční krystalizací z vhodných rozpouštědel.

Použitými opticky aktivními zásadami mohou s výhodou být zásady z alkaloidové řady.

Ukázalo se, že je mnohem výhodnější, když se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat s kyselinou (2S j-3-merkapto-2-methylpropionovou místo s příslušným racemickým produktem, protože — zatímco se kyselina 3-merkapto-2-methylpropionová snadno rozpouští ve vysokém výtěžku a vysoké čistotě — směs diastereoisomerů, která vzniká reakcí sloučeniny vzorce II s racemiokou kyselinou 3-merkapto-2-methylpropionovou, se nesnadno dělí v jednotlivé složky, což vyžaduje větší počet stupňů a tím, kromě značného vlivu na hospodárnost způsobu, se značně snižuje výtěžek.

Reakce sloučeniny vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se provádí v hézvodném aproíicikém organickém rozpouštědle, s výhodou v ethyletheru, tetrahydrofuranu, acetonitrilu, ethylacetátu, methylenchloridu nebo chloroformu. Jak bylo výše uvedeno, může být rozpouštědlo při reakci sloučeniny vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III totéž, jakého se použije pro přípravu trimethylsilylesteru L-prolinu, což umožňuje, jakožto výhodné řešení, získání nové výchozí sloučeniny vzorce II a její re7 akci se sloučeninou obecného vzorce III v jediném reakčním prostředí, aniž by bylo nutno isolovat a přečistit vzniklé meziprodukty.

Reakce se provádí v přítomnosti terciární zásady, která neutralizuje vznikající kyselinu HX, kde X znamená halogen nebo difenylfosfinitovou skupinu, jak bylo výše uvedeno. Výhodně se tato zásada volí ze skupiny sestávající z triethylaminu, N-methylmorfolinu, N-methylpiperidinu a N-methylpyrrolidinu.

Meziprodukt obecného vzorce IV je možno hydrolyzovat dvěma alternativními postupy, totiž

a) ve dvou po sobě následujících stupních, z nichž první je jednoduchou hydrolýzou za použití vody, jíž se odstraní trimethylsilylová skupina, a druhý je hydrolýza pomocí organické nebo anorganické zásady k odstranění ochranné skupiny R, nebo

b) v jediném stupni působení vodných organických nebo anorganických zásad, které současně hydrolyzují trimethylsilylovou skupinu a skupinu R.

Je nutné zdůraznit, že reakce (2) nového způsobu podle vynálezu nevyžaduje isolaci a přečištění sloučeniny obecného vzorce IV, vzniklé jako meziprodukt. Naopak, stupeň (2) se s výhodou provádí přímým působením vodou nebo vodnými zásadami na reakční směs ze stupně (1).

Výsledný produkt vzorce I, tj. N-[ (2S)-3Hmerkapto-2-methylpropionylj-L-prolin, je možno z jeho solí získat v čistém stavu eluováním zředěnými organickými nebo anorganickými kyselinami za použití sloupce zásadité pryskyřice, nebo eluováním vodou za použití sloupce kyselé pryskyřice.

Tímto způsobem se získá ve vysokém výtěžku produkt o farmaceutické čistotě.

Jednoduchým porovnáním s nejlepšími až dosud popsanými způsoby vyplývá rozsah, v jakém je nový způsob podle vynálezu jednodušší a ekonomičtější:

— tři stupně dosavadního známého způsobu jsou od sebe odděleny a předpokládají isolaci a přečištění vzniklých meziproduktů. Naproti tomu je možno nový způsob podle vynálezu, což je též výhodné řešení, provádět v jediném reakčním prostředí, z něhož se isoluje a přečistí pouze výsledný produkt;

— stupeň (b) známého způsobu zahrnuje ve skutečnosti velký počet dělicích a čisticích operací a je obzvláště komplikovaný, jednak proto, že hydrolýza kyselinou trifluoroctovou a anisolem (jediná, která je průmyslově proveditelná s terc.butylesterem) je velmi drastická a proto vede ke vzniku četných vedlejších produktů, jednak proto, že vzniklé dva diastereoisomery se od sebe nesnadno oddělují. Naopak, příslušný stupeň způsobu podle vynálezu je velmi jednoduchý, a jak již bylo uvedeno, není ani oddělený od ostatních stupňů způsobu, protože použití již opticky čistého de8 rivátu obecného vzorce III vede ke tvorbě jediného produktu, místo ke tvorbě směsi produktů. Nadto, poněvadž se hydrolýza trimethylsilylové skupiny provádí vodou při teplotě místnosti, je tato hydrolýza velice mírná a nevede k sekundárním reakcím a následkem toho ke tvorbě vedlejších produktů;

— u způsobu podle dosavadního způsobu techniky mají obě ochranné skupiny na karboxylové skupině prolinu a na thioskupině zcela odlišné charakteristiky a vyžadují proto dva zcela oddělené hydrolytické stupně, které nesmí zasahovat jeden do druhého. Naopak, u způsobu podle vynálezu se trimethylsilylová skupina a skupina R mohou hydrolyzovat za týchž podmínek, a to kvantitativně a bez vzniku vedlejších produktů. Jak již bylo uvedeno, získá se použitím způsobu podle vynálezu ve všech případech produkt farmaceutické čistoty.

Dále uvedené příklady vynález blíže objasňují, aniž by omezovaly jeho rozsah. Příklad 1

Na 1 mol kyseliny (2S)-3-acetylthio-2-methylpropionové v 5 ml bezvodého ethylacetátu se působí 1 mmolem chlordifenylfosfinitu (připraveného z chlordifenylfosflnu oxidací vzduchem) v přítomnosti 1 mmolu N-methylmorfolinu. Vzniklý roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se přidá roztok 1 mmolu trimethylsilylesteru L-prolinu a 1 mmolu N-methylmorfolinu v 5 ml bezvodého ethylacetátu.

V míchání roztoku se pokračuje při teplotě místnosti po dobu 5 hodin, načež se přidá voda a směs se znovu míchá 30 minut. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se několikrát extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se pak promyje malým množstvím nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší a odpaří do sucha.

Takto získaný N-((2S)-3-acetylthio-2-methylpropionyl]-L-prolin se hydrolyzuje vodným roztokem amoniaku při teplotě místnosti. Jestliže se hydrolýza provede vodnými roztoky uhličitanu sodného nebo vodnými roztoky organických zásad při teplotě místnosti, je výsledek vždy týž.

Roztok získaný hydrolýzou se nechá prosáknout ložem kyselé pryskyřice k odstranění kationtů. Frakce, obsahující N-[(2S)-3-merkapto-2-methylpropionylj-L-prolin jakožto produkt, se spojí, odpaří za sníženého tlaku a zbytek po odpaření se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem.

Teplota tání 103 až 104 °C; [q:]d = —131°

Příklad 2

Na 1 mmol kyseliny (2S)-3-methoxydithioka'rbonyl-2-methylpropionové v 8 ml bezvodého methylenchloridu CH2CI2 se pů219862 sobí 1 mmolem chlordifenylfosfitu v přítomnosti 2 mmolů triethylaminu.

Po míchání po dobu 2 hodin při teplotě místnosti se přidá roztok 1 mmolu trimethylsilylesteru L-prolinu v 10 ml acetonitrilu CHsCN. Ester prolinu byl připraven přímo v roztoku bez isolování z 1 mmolu L-prolinu, suspendovaného v 10 ml acetonitrilu, působením 1 mmolu (CH3)3SiCl a 1 mmolu tributylaminu, nebo z 1 mmolu L-prolinu a 1 mmolu hexamethyldisilazanu v tomtéž rozpouštědle.

Reakční směs, obsahující difenylfosfinitový derivát kyseliny (2S)-3-methoxydithiokarbonyl-2unethylpropionové a trimethylsilylester L-prolinu se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v hydroxidu amonném a roztok se míchá 3 hodiny, načež se vnese na sloupec zásadité (kvartérní amoniové) pryskyřice.

Poté se kolona promyje vodou a eluuje zředěnou kyselinou mravenčí. Frakce, obsahující N-[ (2S)-3-merkapto-2-methylpropionyl)-L-prolin jakožto produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku do sucha. Zbytek, po překrystalování ze směsi ethylacetátu s hexanem, skýtá čistý N-[ (2Sj-3-merkapto-2-methylpropio.nyl ] -L-prolin.

Claims

PŘEDMĚT

VYNALEZU

1. Způsob výroby N-[(2S)-3-merkapto-2-methylpropionyl]-L-prolinu vzorce I

M COOH CO

CH-CH_a

CH^SH (I) vyznačující se tím, že se trimethylsilylester L-prolinu vzorce II

COOSiÁCH (II) nechá reagovat s derivátem kyseliny (2S)-3-merkapto-2-methylpropionové obecného vzorce III

CHs (2S) CHz—CH—COX

I

SR (ΠΙ), kde

X znamená halogen nebo difenylfosfinitovou skupinu a

R znamená jednu ze skupin vzorců Ri_C— a

O

Rl__O—C—, kde R¹ znamená alkylovou, aralkylovou nebo arylovou skupinu, s výhodou methylovou, ethylovou, benzylovou nebo fenylovou skupinu, v přítomnosti terciární organické zásady, načež se od takto vzniklého esteru obecného vzorce IV

ΓΊ tf^COOSUCH)*

CO

CH- CH, ^{1 3} Z

Ct-i-SR ^L (IV) kde

R má výše uvedený význam, hydrolyticky odštěpí ve vodném prostředí při teplotě místnosti trimethylsilylová skupina a skupina ve významu symbolu R.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce trimethylsilylesteru L-prolinu s derivátem kyseliny (2S)-3-merkapto-2-methylpropionové provádí v aprotickém bezvodém organickém rozpouštědle.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ochranné skupiny ve sloučenině obecného vzorce IV hydrolyticky odštěpí ve dvou po sobě následujících stupních, přičemž se nejprve v prvém stupni odštěpí trimethylsilylová skupina vodou při teplotě místnosti, načež se ve druhém stupni odštěpí skupina ve významu symbolu R působením vodné organické nebo anorganické zásady při teplotě místnosti.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se obě ochranné skupiny ve sloučenině obecného vzorce IV odstraní hydrolyticky v jediném stupni přímým působením vodné organické nebo anorganické zásady při teplotě místnosti.