CS219684B1 - Spósob přípravy vysokokoncentrovaných vodných sústav kyseliny salicylovej - Google Patents

Abstract

Predmetom vynálezu je spósob přípravy vysokokoncentrovaných vodných roztokov kyseliny salicylovej pomocou solubilizačných činidiel na báze etoxilovaných karboxylových kyselin, pričom na solubilizáciu sa používajú etoxaméry kyseliny ko- $ kosovej s 12 až 30 molekulami etylénoxidu a solubilizačné činidlo sa přidává ku kyselině salicylovej v množstve 1 : 5 až 1 : 10 pri teplote 18 až 30 °C. Riešenie je vhodné pre farmaceutický prie- . mysel.

Description

3

Vynález sa týká spósobu přípravy vysokokon-čentrovaných sústav kyseliny salicylovej vo vod-nom prostředí prídavkom solubilizačného činidlaku kyselině salicylovej.

Solubilizácia je technologický postup, ktorýmmožno prostredníctvom do systému přidanéhosolubilizačného činidla pripraviť termodynamickystály a izotropný roztok látky velmi málo alebo; prakticky nerozpustnej v danom, najčastejšie vod-nom prostředí. 'i

Ako solubilizačné činidlá sa v praxi používajúlátky rozličnej chemickej povahy. V poslednýchrokoch sa v tomto smere osvědčili najma tenzidy, t.j. povrchovoaktívne látky neiónového charakteru,''íeionové tcr^id'' sa vyznačujú - porovnaníc ično-vými typmi stálosťou v celom rozsahu pH, akoi zníženou reaktivitou s dalšími ingredientamiv pripravenom systéme. Z hladiska farmaceutickej aplikácie představujesolubilizácia postup, ktorý umožňuje vyriešiť taž-kosti vyplývajúce zo stále častejšieho výskytuúčinných liečiv, ktoré sú nedostatočne, připadnevóbec nerozpustné v danom rozpúšťadle.

Kyselina salicylová zaujíma vo farmaceutickompriemysle význačné postavenie. Jej pósobenie naorganizmus je mnohostranné. Používá sa vnútornevo formě sodnej soli ako antireumatikum, antipy-retikům a antineuralgikum. Volná kyselina savyznačuje antiseptickým a antimykotickým účin-kofli. V nižších končen tráciách (pod 10 %) pósobíkyselina salicylová keratoplasticky, vo vyšších ke-ratolyticky.

Nevýhodou kyseliny salicylovej je značná toxici-ta a dráždivosť pri vnútornom, resp. vonkajšompoužití. Dráždivosť zapříčiňuje jej nízká rozpust-nost’ vo vodnom prostředí.

Kryštálky (i v mikronizovanej formě) narušujúepitel a sliznice a spósobujú mikrokrvácanie.

Uvedené nedostatky nemajú sústavy kyselinasalicylová-voda připravené postupom podlá toho-to vynálezu, pri ktorom sa připravujú.yysokokon-centrované vodné sústavy kyseliny salicylovej solu-bilizáciou tak, že sa najskór přidá ku kyseliněsalicylovej polyetoxamér kyseliny kokosovej s 12až 30 molekulami adovaného etylénoxidu, s výho-dou s 25 molekulami. Výhodou postupu podlá vynálezu je, že s apliká-ciou komerčně dostupných tenzidov sa jednodu-chým spósobom móže pripraviť vodná sústavas vysokou koncentráciou kyseliny salicylovej, pri-čom ako jednotlivé komponenty, tak aj súhrnnépósobenie nemajú negativné vplyvy na vyššieorganizmy a finálny prípravok je dobré aplikova-telný.

Solubilizácii aromatických kyselin a ich hydroxy-derivátov je v literatúre věnovaná značná pozor-nost’. Tak například sa solubilizovali deriváty kyse-liny benzoovej pomocou polyetoxamérov kyselinystearovej zo série Myrj. Pretože přítomnost’ solíznižuje kritickú koncentráciu pre tvorbu miciela tým ovplyvňuje solubilizáciu, potlačila sa ionizá-cia solubilizovanej látky použitím 0,005 N HC1. 219684

Tento kyslý roztok sa použil na přípravu základ-ných solubilizačných roztokov Myrj a na riedeniéroztokov pre spektrofotometrické stanovenie.Množstvo solubilizovanej látky sa vypočítalo od-počítáním rozpustného množstva solubilizovanejlátky v kyslom vodnom roztoku od množstvarozpuštěného v roztokoch Myrj.

Koncentrácia solubilizovanej látky bola lineár-nou funkciou koncentrácie solubilizačného činidla,čo je charakteristické pre solubilizáciu semipolar-nych zlúčenín.

Je známe solubilizovať kyselinu salicylovú zapoužitia Tweenu 80/monoesteru kyseliny olejoveja tripolyetylénglykolu-300-monoanhydrosorbit-éteru). Solubilizačný dej sa študoval pomocousolubilizačnej titrácie, pretože kvapalná fáza saoddělovala od presýtených roztokov a dávalaohraničený konečný bod zákalu. Stanovil sa poměrsolubilizovanej látky k solubilizačnému činidlupotřebný pre úplnú miešatefnosť s vodou. Zistil satiež vplyv niektorých přídavných látok na stálost’solubilizačného systému. Napr. přidané jednosýtnealkoholy zvyšovali alebo znižovali solubilizačnúschopnost’ Tweenu 80 podlá svojej polarity. Poly-hydroxyzlúčeniny a polyetylénglykol 400 ovplyv-ňovali solubilizáciu len v malej miere. Tween 20znižoval solubilizačnú schopnost’ Tweenu 80 v li-neárnej závislosti na pridanom množstve, i keď bysa dalo očakávať, že přidáním dálsej solubilizačnejzložky s podobnou štruktúrou sa rozpustnost’ kyse-liny salicylovej v roztoku zvýši. Polyetylénglykol400 pravděpodobně negativné ovplyvňuje hodno-tu kritického miešateíného poměru. Kritickýmmiešatelným pomerom (KMP) sa označuje najvyš-ší poměr množstva solubilizovanej látky a množ-stva solubilizačného činidla potřebný na dosiahnu-tie úplnéj miešatefnosti s vodou.

Podlá literatúry sa pri solubilizácii kyselinysalicylovej ako solubilizačné činidlo použil Tween20 (monoester kyseliny laurovej a tripolyetylén-glykolu-300-monoanhydrosorbitéteru), Tween 60(monoester kyseliny stearovej a tripolyetyléngly-kolu 300-monoanhydrosorbitéru) a Tween 80.

Najvyššiu solubilizačnú schopnost’ voči kyseliněsalicylovej vykázal Tween 80, ktorý má všaknevýhodné vlastnosti spočívajúce jednak v jehokonzistenci! a jednak v tom, že jeho solubilizačnáschopnost’ sa prejavuje až po intenzívnom zahrie-vaní solubilizačných zmesí a výsledné roztokyopalizujú. Dalsou nevýhodou Tweenu 80, akosolubilizačného činidla je skutočnosť, že na dosiah-nutie solubilizačného efektu je ho nutné používat’v značné vysokých množstvách, čo sa nepriaznivoodráža v resorpcii liečiva a v jeho výslednomterapeutickom pósobení.

Je známa tiež metoda na určenie množstvaa druhu Tweenu, ktoré je potřebné na solubilizáciujednotlivých vybraných hydrofóbnych liečiv. V literatúre sú štúdie solubilizačných interakcií medzi substituovanými benzoovými kyselinami ( a micelami Tweenu 20. Merali sa rovnovážné rozpustnosti série substituovaných benzoových ky- selín při róznej koncentrácii Tweenu 20 a přiurčitom pH' Zistila sa lineáma závislost’ medzimnožstvom solubilizovanej látky a koncentrácioutenzidu a vyvodili závěry týkajúce sa interakciemedzi molekulami solubilizovanej kyseliny a mice-lami tenzidu, tieto sa interpretovali na základezistených hodnot rozderovacieho koeficientu ioni- |zovaných a neionizovaných molekúl medzi vodnoua micelárnou fázou.

Kyselina salicylová solubilizovaná micelamiTweenu a Myrj je umiestnená prevažne v uhfovo-díkovom jadre micely. Molárny poměr kyselinysalicylovej k Tweenu sa zvyšuje s narastajúcoudížkou alkylového i eťazca tenzidu. Množstvo kyse-liny salicylovej v jadre micely stúpa so zvyšujúcimsa pH roztoku. j

Na solubilizáciu derivátov kyseliny benzoovej sa Iako solubilizačné činidlo použil tiež polyetoxamér 'kyseliny laurovej. Solubilizácia sa študovala kvan-titativné na základe merania rozpustnosti a rovno-vážnej dialýzy. Logaritmy rozdělovačích koefi-cientov solubilizovanej látky medzi vodnou a mice-lámou fázou boli v priamej súvislosti s logaritmamirozdělovačích koeficientov medzi vodou a n-okta-nolom. Molekuly kyseliny salicylovej boli oriento-vané z vonkajšej strany micely smerom k jejuhlovodíkovému jádru.

Pri solubilizácii kyseliny salicylovej roztokmiPluroniku F-68 (poly/metyl/etoxamér-polyetoxa-mér) stúpali hodnoty rozpustnosti kyseliny salicy-lovej lineárně so zvyšujúcou sa koncentráciousolubilizačného činidla. Solubilizovalo sa 0,93 mo-lu kyseliny salicylovej na mól Pluroniku.

Podlá literatúry sa solubilizovala kyselina salicy- !lová pre použitie do hydrofilných mastí a sledovalo :sa vstrebávanie z týchto mastí. Študovala sa roz- ipustnosť kyseliny salicylovej a salicylanu sodnéhovo vodných roztokoch obsahujúcich rožne množ-stvá solubilizačných činidiel (polyetylénglykolu400, Tweenu 60 a Myrj 52). Solubilizačná ίschopnost' jednotlivých činidiel však nie je uve- |děná.

Solubilizačné činidlá, ako uvádza literatúra, ma-lí mnoho nepriaznivých vlastností, například ne-vhodná konzistenciu, nízku solubilizačná mohut-nost’, opalescenciu solubilizačných systémov atď.Použité solubilizačné činidlá podfa vynálezu tietovlastnosti nemajá a naviac sá domácej prove-niencie. i

Kritériom pre výběr solubilizačných činidiel prekyselinu salicylová bola jeho maximálna miešatel’-nosť s vodou, čirost’ jeho vodných roztokova schopnost’ solubilizácii kyseliny salicylovej.

Schopnost’ solubilizácie kyseliny salicylovej bolahodnotená poníocou kritického miešatefného po- !meru (KMP). Pre (polyetoxamér)18 kyseliny koko-sovej bol zistený KMP 1:10 pre polyetoxamér20kyseliny kokosovej 1:0a pre polyetoxamér25kyseliny kokosovej 1:7.

Alkalimetrické stanovenie kyseliny salicylovejsa vykonalo v dvoch nezávislých systémoch naindikáciu ekvivalentného bodu titrácie sa použili 219684 vizuálně indikátory fenolftaleín, fenolová červeňi a potenciometrická indikácia.

Priemerné hodnoty obsahu kyseliny salicylovej !boli vypočítané z 5 paralelných titrácií, titrácie bolivykonané v dvoch nezávislých systémoch.

Pri titrácii na fenolftaleín bol zistený vyšší obsahkyseliny salicylovej o 0,03 % a 0,06 %, pri titráciina fenolová červeň bol zistený nižší obsah o 0,04 %a v druhom případe bol zistený přesný obsah a pripotenciometrickej indikácii bodu ekvivalencie bolzistený přesný obsah a v druhom případe o 0,03 % ' vyšší.

Přítomnost’ solubilizačného činidla nijako neovplyvňovala spotřebu odmerného roztoku ani I j farebný přechod vizuálnych indikátorov v ekviva-lentnom bode titrácie. Na základe matematicko-štatistického vyhodnotenia bolo zistené, že alkali-metrická titrácia je vhodná na stanovenie kyseliny ' salicylovej solubilizačných systémoch.

' Rozdělovači koeficient kyseliny salicylovej v so- !lubilizačných systémoch sa stanovil vytrepanímsolubilizovanej kyseliny salicylovej do systémubutanol-voda a stanovením kyseliny salicylovej vovodnej fáze. Množstvo kyseliny salicylovej v orga-nickej fáze bolo vypočítané. Ako organická fáza sa I zvolil n-butanol, pretože v ňom je kyselina salicylo- jvá Tahko rozpustná. Este lepšie je rozpustná jv étere, ale uvedené rozpúšťadlo sa nepoužilov dósledku jeho vel’kej prchavosti a výbušnosti. ίPriemerná hodnota rozdeíovacieho koeficientu ikyseliny salicylovej v solubilizačných systémochbola 2,34 pri pomere kyseliny salicylovej a solubili-začného činidla 1 : 8, 2,23 pri pomere 1:9a 2,01pri pomere 1 : 10. Do organickej fáze přešlov prvom případe 70 % kyseliny salicylovej, v dru- ϊhom případe 69 % a v treťom 66 %. Pri pomeroch Ikyseliny salicylovej a solubilizačného činidla 1:8až 1 : 10 ovplyvňuje množstvo solubilizačnéhočinidla hodnoty rozdělovačích koeficientov kyseli-ny salicylovej v solubilizačných systémoch, a to tak,že so zvyšujácim sa množstvom solubilizačného ičinidla sa znižuje obsah kyseliny salicylovej v orga- inickej fáze a zvyšuje sa vo vodnej fáze.

Podra postupu vynálezu připravený solubilizač-ný systém bol ihned po přípravě i po 1 -ročnom státípri teplote miestnosti izotrópnym. Připravený solu-bilizačný systém je možné pre využitie! keratolytic-! kej a keratoplastickej aktivity kyseliny salicylovejriediť neobmedzene vodou na akákolvek nižšiu1 koncentráciu, pričom použité solubilizačné činidlá sá zdravotně nezávadné. !

Pre hodnotenie solubilizačnej mohutnosti bol Ipoužitý nasledovný pracovný postup: čirost’ rozto-kov připravených miešaním konštantného množ-stva kyseliny salicylovej so solubilizačným činid-lom o róznej koncentrácii sa hodnotila vizuálnaoproti čiernemu pozadiu pri elektrickom zdrojisvětla. Ako optimálna sa hodnotila najnižšia kon-centrácia solubilizačného činidla v roztoku, priktorej uvedené množstvo látky poskytovalo ešte ·číry roztok. Připravené solubilizačné systémy sa ihodnotili v 4 základných časových inteřvaloch: 1

Claims (1)

1. 5 219684 ihned po přípravě, po uplynutí troch mesiacov, 6 mesiacov a 12 mesiacov státia pri teplote ímiestnosti. Příklad 1 K 0,1 g kyseliny salicylovej sa přidá 1,0 g poly-ětoxaméru18 kyseliny kokosovej pri teplote 20 °C,uvedeným postupom připravený solubilizačný sys- ;tém je ihned po přípravě izotropný, po 3 mesiacoch isa stává anizotropným. Příklad 2 ' K 0,1 g kyseliny salicylovej sa přidá 0,9 g poly-etoxaméru 20 kyseliny kokosovej pri teplotě25 °C, uvedeným postupom připravený solubili-začný systém je ihned’ po přípravě izotropný, po6 mesiacoch sa stává anizotropný. Příklad 3 K 0,1 g kyseliny salicylovej sa přidá 0,7 g poly- etoxaméru25 kyseliny kokosovej pri teplote 18 °C,uvedeným postupom připravený solubilizačný sys-tém je ihned’ po príprave izotropný, po 12 mesia-coch zostáva izotropný. Příklad 4 K 0,1 g kyseliny salicylovej sa přidá 0,5 g poly-etoxaméru18 kyseliny kokosovej pri teplote 20 °Č,uvedeným postupom připravený solubilizačný sys-' tém je ihned’ po príprave izotropný, po 2 mesiacochsa stává anizotropný. Příklad 5 K 0,1 g kyseliny salicylovej sa přidá 0,5 g poly-etoxaméru25 kyseliny kokosovej pri teplote 30 °C,uvedeným postupom připravený solubilizačný sys-tém je ihned po príprave izotropný, po 12 mesia-coch sa stává anizotropný. PREDMET Spósob přípravy vysokokoncentrovaných vod-ných sústav kyseliny salicylovej solubilizáciou zapoužitia solubilizačného činidla na báze polyetoxa-mérov alifatických karboxylových kyselin, vyzná- ,čujúci sa tým, že sa pri teplote 18 až 30 °C ku VYNÁLEZU kyselině salicylovej přidává polyetoxamér kyselinykokosovej s 12 až 30 molekulami adovanéhoetylénoxidu, s výhodou s 25 molekulami, v hmot-nostnom pomere 1 : 5 až 1 : 10, s výhodou 1 : 7 až1 : 8.