CS219684B1

CS219684B1 - A method of preparing high concentrated aqueous salicylic acid systems

Info

Publication number: CS219684B1
Application number: CS292681A
Authority: CS
Inventors: Viera Matejekova; Ladislav Knazko; Vladimir Hofschneider; Maria Miklosova; Ladislava Belujska; Zdenek Vltavsky; Jiri Vanek; Ladislav Novak
Original assignee: Viera Matejekova; Ladislav Knazko; Vladimir Hofschneider; Maria Miklosova; Ladislava Belujska; Zdenek Vltavsky; Jiri Vanek; Ladislav Novak
Priority date: 1981-04-17
Filing date: 1981-04-17
Publication date: 1983-03-25

Abstract

Predmetom vynálezu je spósob přípravy vysokokoncentrovaných vodných roztokov kyseliny salicylovej pomocou solubilizačných činidiel na báze etoxilovaných karboxylových kyselin, pričom na solubilizáciu sa používajú etoxaméry kyseliny ko- $ kosovej s 12 až 30 molekulami etylénoxidu a solubilizačné činidlo sa přidává ku kyselině salicylovej v množstve 1 : 5 až 1 : 10 pri teplote 18 až 30 °C. Riešenie je vhodné pre farmaceutický prie- . mysel.The subject of the invention is a method of preparing highly concentrated aqueous solutions of salicylic acid using solubilizing agents based on ethoxylated carboxylic acids, whereby ethoxamers of co-$ cosic acid with 12 to 30 molecules of ethylene oxide are used for solubilization, and the solubilizing agent is added to salicylic acid in an amount of 1:5 to 1:10 at a temperature of 18 to 30 °C. The solution is suitable for pharmaceutical use. mind

Description

33

Vynález sa týká spósobu přípravy vysokokon-čentrovaných sústav kyseliny salicylovej vo vod-nom prostředí prídavkom solubilizačného činidlaku kyselině salicylovej.The present invention relates to a process for the preparation of highly concentrated salicylic acid systems in an aqueous medium by the addition of a solubilizing agent to salicylic acid.

Solubilizácia je technologický postup, ktorýmmožno prostredníctvom do systému přidanéhosolubilizačného činidla pripraviť termodynamickystály a izotropný roztok látky velmi málo alebo; prakticky nerozpustnej v danom, najčastejšie vod-nom prostředí. 'iSolubilization is a technological process by which thermodynamically stable and isotropic solutions of a substance can be prepared very little or less by means of a system of added solubilizing agent; practically insoluble in the given, most often aqueous environment. 'and

Ako solubilizačné činidlá sa v praxi používajúlátky rozličnej chemickej povahy. V poslednýchrokoch sa v tomto smere osvědčili najma tenzidy, t.j. povrchovoaktívne látky neiónového charakteru,''íeionové tcr^id'' sa vyznačujú - porovnaníc ično-vými typmi stálosťou v celom rozsahu pH, akoi zníženou reaktivitou s dalšími ingredientamiv pripravenom systéme. Z hladiska farmaceutickej aplikácie představujesolubilizácia postup, ktorý umožňuje vyriešiť taž-kosti vyplývajúce zo stále častejšieho výskytuúčinných liečiv, ktoré sú nedostatočne, připadnevóbec nerozpustné v danom rozpúšťadle.Various solubilizing agents are used as solubilizing agents in practice. In recent years, surfactants, i.e. nonionic surfactants, have been found to be particularly useful in this respect, the ionic surfactants having comparative stability over the entire pH range and reduced reactivity with other ingredients prepared by the system. From the point of view of pharmaceutical application, solubilization is a process which makes it possible to resolve the stiffness resulting from the increasingly prevalent occurrence of active drugs which are inadequately insoluble in the solvent.

Kyselina salicylová zaujíma vo farmaceutickompriemysle význačné postavenie. Jej pósobenie naorganizmus je mnohostranné. Používá sa vnútornevo formě sodnej soli ako antireumatikum, antipy-retikům a antineuralgikum. Volná kyselina savyznačuje antiseptickým a antimykotickým účin-kofli. V nižších končen tráciách (pod 10 %) pósobíkyselina salicylová keratoplasticky, vo vyšších ke-ratolyticky.Salicylic acid has a prominent position in the pharmaceutical industry. Its action on the organism is multifaceted. The intrinsic form of the sodium salt is used as antirheumatic agent, antipyletics and antineuralgic agent. The free acid indicates antiseptic and antifungal activity. At lower endpoints (below 10%), salicylic acid is keratoplastic, in higher ratios.

Nevýhodou kyseliny salicylovej je značná toxici-ta a dráždivosť pri vnútornom, resp. vonkajšompoužití. Dráždivosť zapříčiňuje jej nízká rozpust-nost’ vo vodnom prostředí.A disadvantage of salicylic acid is the considerable toxicity and irritation of the internal and external respiratory organs. external use. Irritability is caused by low water solubility.

Kryštálky (i v mikronizovanej formě) narušujúepitel a sliznice a spósobujú mikrokrvácanie.Crystals (even in micronized form) disrupt the mucosa and mucosa and cause micro-bleeding.

Uvedené nedostatky nemajú sústavy kyselinasalicylová-voda připravené postupom podlá toho-to vynálezu, pri ktorom sa připravujú.yysokokon-centrované vodné sústavy kyseliny salicylovej solu-bilizáciou tak, že sa najskór přidá ku kyseliněsalicylovej polyetoxamér kyseliny kokosovej s 12až 30 molekulami adovaného etylénoxidu, s výho-dou s 25 molekulami. Výhodou postupu podlá vynálezu je, že s apliká-ciou komerčně dostupných tenzidov sa jednodu-chým spósobom móže pripraviť vodná sústavas vysokou koncentráciou kyseliny salicylovej, pri-čom ako jednotlivé komponenty, tak aj súhrnnépósobenie nemajú negativné vplyvy na vyššieorganizmy a finálny prípravok je dobré aplikova-telný.The above mentioned drawbacks do not have the acid-water-water systems prepared by the process of the present invention in which the high-carbonated water systems of salicylic acid are prepared by solubilization by adding the cesic acid polyethoxamer of 12 to 30 molecules of added ethylene oxide to the salicylic acid, with the exception of. -with 25 molecules. An advantage of the process according to the invention is that with the application of commercially available surfactants, an aqueous system of high salicylic acid can be prepared simply in a simple manner, with both the individual components and the cumulative effect not having a negative effect on the higher organisms and the final formulation being good applied available.

Solubilizácii aromatických kyselin a ich hydroxy-derivátov je v literatúre věnovaná značná pozor-nost’. Tak například sa solubilizovali deriváty kyse-liny benzoovej pomocou polyetoxamérov kyselinystearovej zo série Myrj. Pretože přítomnost’ solíznižuje kritickú koncentráciu pre tvorbu miciela tým ovplyvňuje solubilizáciu, potlačila sa ionizá-cia solubilizovanej látky použitím 0,005 N HC1. 219684Considerable attention has been paid to the solubilization of aromatic acids and their hydroxy derivatives. For example, benzoic acid derivatives were solubilized using the styric acid polyethoxamers of the Myrj series. Since the presence of 'solubilizes critical concentration for micelle formation, it affects solubilization, suppressing the ionization of the solubilized substance using 0.005 N HCl. 219684

Tento kyslý roztok sa použil na přípravu základ-ných solubilizačných roztokov Myrj a na riedeniéroztokov pre spektrofotometrické stanovenie.Množstvo solubilizovanej látky sa vypočítalo od-počítáním rozpustného množstva solubilizovanejlátky v kyslom vodnom roztoku od množstvarozpuštěného v roztokoch Myrj.This acidic solution was used to prepare the basic solubilizing solutions of Myrj and diluent solutions for spectrophotometric determination. The amount of solubilized substance was calculated by subtracting the soluble amount of solubilized substance in the acidic aqueous solution from the dissolved in Myrj solutions.

Koncentrácia solubilizovanej látky bola lineár-nou funkciou koncentrácie solubilizačného činidla,čo je charakteristické pre solubilizáciu semipolar-nych zlúčenín.The solubilized substance concentration was a linear function of the solubilizing agent concentration, which is characteristic of the solubilization of the semipolar compounds.

Je známe solubilizovať kyselinu salicylovú zapoužitia Tweenu 80/monoesteru kyseliny olejoveja tripolyetylénglykolu-300-monoanhydrosorbit-éteru). Solubilizačný dej sa študoval pomocousolubilizačnej titrácie, pretože kvapalná fáza saoddělovala od presýtených roztokov a dávalaohraničený konečný bod zákalu. Stanovil sa poměrsolubilizovanej látky k solubilizačnému činidlupotřebný pre úplnú miešatefnosť s vodou. Zistil satiež vplyv niektorých přídavných látok na stálost’solubilizačného systému. Napr. přidané jednosýtnealkoholy zvyšovali alebo znižovali solubilizačnúschopnost’ Tweenu 80 podlá svojej polarity. Poly-hydroxyzlúčeniny a polyetylénglykol 400 ovplyv-ňovali solubilizáciu len v malej miere. Tween 20znižoval solubilizačnú schopnost’ Tweenu 80 v li-neárnej závislosti na pridanom množstve, i keď bysa dalo očakávať, že přidáním dálsej solubilizačnejzložky s podobnou štruktúrou sa rozpustnost’ kyse-liny salicylovej v roztoku zvýši. Polyetylénglykol400 pravděpodobně negativné ovplyvňuje hodno-tu kritického miešateíného poměru. Kritickýmmiešatelným pomerom (KMP) sa označuje najvyš-ší poměr množstva solubilizovanej látky a množ-stva solubilizačného činidla potřebný na dosiahnu-tie úplnéj miešatefnosti s vodou.It is known to solubilize salicylic acid by using Tween 80 / monoester of oleic acid and tripolyethylene glycol-300-monoanhydrosorbent ether). The solubilization event was studied by solubilizing titration because the liquid phase separated from supersaturated solutions and gave a limited final cloud point. The solubilized to solubilizing agent ratio required for complete water miscibility was determined. He found that the effect of some additives on the stability system was determined. E.g. the added monohydric alcohols increased or decreased the Tween 80 solubilization ability according to its polarity. Polyhydroxy compounds and polyethylene glycol 400 only affected solubilization to a small extent. Tween 20 reduced the solubilization ability of Tween 80 in a linear addition to the added amount, although it would be expected that the solubility of salicylic acid in the solution would increase by adding a further similarly similar solubilizing component. Polyethylene glycol 400 probably affects the value of the critical miscible ratio. The critical miscible ratio (KMP) refers to the highest ratio of the amount of solubilized substance to the amount of solubilizing agent required to achieve complete miscibility with water.

Podlá literatúry sa pri solubilizácii kyselinysalicylovej ako solubilizačné činidlo použil Tween20 (monoester kyseliny laurovej a tripolyetylén-glykolu-300-monoanhydrosorbitéteru), Tween 60(monoester kyseliny stearovej a tripolyetyléngly-kolu 300-monoanhydrosorbitéru) a Tween 80.According to the literature, Tween20 (lauric monoester and tripolyethylene glycol-300-monoanhydrosorbite), Tween 60 (stearic monoester and tripolyethylene glycol 300-monoanhydrosorbite) and Tween 80 were used as the solubilizing agent for acid-salicylic acid.

Najvyššiu solubilizačnú schopnost’ voči kyseliněsalicylovej vykázal Tween 80, ktorý má všaknevýhodné vlastnosti spočívajúce jednak v jehokonzistenci! a jednak v tom, že jeho solubilizačnáschopnost’ sa prejavuje až po intenzívnom zahrie-vaní solubilizačných zmesí a výsledné roztokyopalizujú. Dalsou nevýhodou Tweenu 80, akosolubilizačného činidla je skutočnosť, že na dosiah-nutie solubilizačného efektu je ho nutné používat’v značné vysokých množstvách, čo sa nepriaznivoodráža v resorpcii liečiva a v jeho výslednomterapeutickom pósobení.The highest solubilizing ability to acidic salicylic acid has been shown by Tween 80, which however has the disadvantageous properties of its resistance! and, secondly, that its solubilization capability manifests itself only after intense heating of the solubilizing mixtures and the resulting solutions are palliated. Another disadvantage of Tween 80, an acosolubilizing agent, is the fact that, in order to achieve a solubilizing effect, it is necessary to use it in high amounts, which is detrimental to the resorption of the drug and its resulting therapeutic effect.

Je známa tiež metoda na určenie množstvaa druhu Tweenu, ktoré je potřebné na solubilizáciujednotlivých vybraných hydrofóbnych liečiv. V literatúre sú štúdie solubilizačných interakcií medzi substituovanými benzoovými kyselinami ( a micelami Tweenu 20. Merali sa rovnovážné rozpustnosti série substituovaných benzoových ky- selín při róznej koncentrácii Tweenu 20 a přiurčitom pH' Zistila sa lineáma závislost’ medzimnožstvom solubilizovanej látky a koncentrácioutenzidu a vyvodili závěry týkajúce sa interakciemedzi molekulami solubilizovanej kyseliny a mice-lami tenzidu, tieto sa interpretovali na základezistených hodnot rozderovacieho koeficientu ioni- |zovaných a neionizovaných molekúl medzi vodnoua micelárnou fázou.There is also a known method for determining the amount and type of Tween that is required to solubilize individual selected hydrophobic drugs. In the literature, studies of solubilization interactions between substituted benzoic acids (and Tween 20 micelles) were measured. The equilibrium solubility of a series of substituted benzoic acids was measured at a different concentration of Tween 20 and the pH was determined to be linear by the inter-solubility of the solubilized substance and the concentration of the surfactant. by interaction with solubilized acid molecules and surfactant micelles, these were interpreted as the basis values of the partition coefficient of ionized and non-ionized molecules between the aqueous and micellar phases.

Kyselina salicylová solubilizovaná micelamiTweenu a Myrj je umiestnená prevažne v uhfovo-díkovom jadre micely. Molárny poměr kyselinysalicylovej k Tweenu sa zvyšuje s narastajúcoudížkou alkylového i eťazca tenzidu. Množstvo kyse-liny salicylovej v jadre micely stúpa so zvyšujúcimsa pH roztoku. jSalicylic acid solubilized with Tween and Myrj micelles is located predominantly in the micronized nucleus of the micelle. The molar ratio of salicylic acid to Tween increases with increasing alkyl and surfactant chain. The amount of salicylic acid in the core of the micelle increases as the pH of the solution increases. j

Na solubilizáciu derivátov kyseliny benzoovej sa Iako solubilizačné činidlo použil tiež polyetoxamér 'kyseliny laurovej. Solubilizácia sa študovala kvan-titativné na základe merania rozpustnosti a rovno-vážnej dialýzy. Logaritmy rozdělovačích koefi-cientov solubilizovanej látky medzi vodnou a mice-lámou fázou boli v priamej súvislosti s logaritmamirozdělovačích koeficientov medzi vodou a n-okta-nolom. Molekuly kyseliny salicylovej boli oriento-vané z vonkajšej strany micely smerom k jejuhlovodíkovému jádru.A lauric polyethoxamer was also used as a solubilizing agent to solubilize the benzoic acid derivatives. Solubilization was studied quantitatively based on solubility and equilibrium dialysis measurements. The logarithms of the solubilizing agent coefficients of partitioning between the aqueous phase and the micelle phase were directly related to the logarithmic partition coefficients between water and n-octalamine. Salicylic acid molecules were directed from the outside of the micelle toward the hydrocarbon core.

Pri solubilizácii kyseliny salicylovej roztokmiPluroniku F-68 (poly/metyl/etoxamér-polyetoxa-mér) stúpali hodnoty rozpustnosti kyseliny salicy-lovej lineárně so zvyšujúcou sa koncentráciousolubilizačného činidla. Solubilizovalo sa 0,93 mo-lu kyseliny salicylovej na mól Pluroniku.In solubilizing salicylic acid with Pluronic F-68 solutions (poly / methyl / ethoxamer-polyethoxide), salicylic acid solubility values increased linearly with increasing concentration of solubilizing agent. 0.93 molar salicylic acid was solubilized per mole of Pluronic.

Podlá literatúry sa solubilizovala kyselina salicy- !lová pre použitie do hydrofilných mastí a sledovalo :sa vstrebávanie z týchto mastí. Študovala sa roz- ipustnosť kyseliny salicylovej a salicylanu sodnéhovo vodných roztokoch obsahujúcich rožne množ-stvá solubilizačných činidiel (polyetylénglykolu400, Tweenu 60 a Myrj 52). Solubilizačná ίschopnost' jednotlivých činidiel však nie je uve- |děná.According to the literature, salicylic acid has been solubilized for use in hydrophilic ointments and the absorption of these ointments has been monitored. The solubility of salicylic acid and salicylate sodium aqueous solutions containing a number of solubilizing agents (polyethylene glycol 400, Tween 60 and Myrj 52) was studied. However, the solubilization capability of individual reagents is not disclosed.

Solubilizačné činidlá, ako uvádza literatúra, ma-lí mnoho nepriaznivých vlastností, například ne-vhodná konzistenciu, nízku solubilizačná mohut-nost’, opalescenciu solubilizačných systémov atď.Použité solubilizačné činidlá podfa vynálezu tietovlastnosti nemajá a naviac sá domácej prove-niencie. iSolubilizing agents have many adverse properties, such as poor consistency, low solubilization power, opalescence of solubilization systems, etc., as used in the literature. and

Kritériom pre výběr solubilizačných činidiel prekyselinu salicylová bola jeho maximálna miešatel’-nosť s vodou, čirost’ jeho vodných roztokova schopnost’ solubilizácii kyseliny salicylovej.The criterion for the selection of solubilizing agents for salicylic acid was its maximum mixing with water, the clarity of its aqueous solution's ability to solubilize salicylic acid.

Schopnost’ solubilizácie kyseliny salicylovej bolahodnotená poníocou kritického miešatefného po- !meru (KMP). Pre (polyetoxamér)18 kyseliny koko-sovej bol zistený KMP 1:10 pre polyetoxamér20kyseliny kokosovej 1:0a pre polyetoxamér25kyseliny kokosovej 1:7.The ability to solubilize salicylic acid was evaluated by the critical miscible blend (KMP). For cocosic acid (polyethoxamer) 18, KMP 1:10 was found for polyethoxamer 20 coconut acid 1: 0a for polyethoxamer 25 coconut acid 1: 7.

Alkalimetrické stanovenie kyseliny salicylovejsa vykonalo v dvoch nezávislých systémoch naindikáciu ekvivalentného bodu titrácie sa použili 219684 vizuálně indikátory fenolftaleín, fenolová červeňi a potenciometrická indikácia.Alkalimetric determination of salicylic acid was performed in two independent systems indicating the equivalent titration point using 219684 visually indicators phenolphthalein, phenol red and potentiometric indication.

Priemerné hodnoty obsahu kyseliny salicylovej !boli vypočítané z 5 paralelných titrácií, titrácie bolivykonané v dvoch nezávislých systémoch.Average salicylic acid values were calculated from 5 parallel titrations, titrations were performed in two independent systems.

Pri titrácii na fenolftaleín bol zistený vyšší obsahkyseliny salicylovej o 0,03 % a 0,06 %, pri titráciina fenolová červeň bol zistený nižší obsah o 0,04 %a v druhom případe bol zistený přesný obsah a pripotenciometrickej indikácii bodu ekvivalencie bolzistený přesný obsah a v druhom případe o 0,03 % ' vyšší.At titration to phenolphthalein, a higher salicylic acid content of 0.03% and 0.06% was found, for titration phenol red a lower content of 0.04% was found, and in the second case the exact content and the potentiometric indication of the endpoint were found to be accurate. in the latter case 0.03% 'higher.

Přítomnost’ solubilizačného činidla nijako neovplyvňovala spotřebu odmerného roztoku ani I j farebný přechod vizuálnych indikátorov v ekviva-lentnom bode titrácie. Na základe matematicko-štatistického vyhodnotenia bolo zistené, že alkali-metrická titrácia je vhodná na stanovenie kyseliny ' salicylovej solubilizačných systémoch.The presence of the solubilizing agent did not affect the consumption of the volumetric solution nor the color transition of the visual indicators in the equivalent titration point. Based on mathematical-statistical evaluation, it was found that alkali titration is suitable for the determination of the acid of salicylic solubilization systems.

' Rozdělovači koeficient kyseliny salicylovej v so- !lubilizačných systémoch sa stanovil vytrepanímsolubilizovanej kyseliny salicylovej do systémubutanol-voda a stanovením kyseliny salicylovej vovodnej fáze. Množstvo kyseliny salicylovej v orga-nickej fáze bolo vypočítané. Ako organická fáza sa I zvolil n-butanol, pretože v ňom je kyselina salicylo- jvá Tahko rozpustná. Este lepšie je rozpustná jv étere, ale uvedené rozpúšťadlo sa nepoužilov dósledku jeho vel’kej prchavosti a výbušnosti. ίPriemerná hodnota rozdeíovacieho koeficientu ikyseliny salicylovej v solubilizačných systémochbola 2,34 pri pomere kyseliny salicylovej a solubili-začného činidla 1 : 8, 2,23 pri pomere 1:9a 2,01pri pomere 1 : 10. Do organickej fáze přešlov prvom případe 70 % kyseliny salicylovej, v dru- ϊhom případe 69 % a v treťom 66 %. Pri pomeroch Ikyseliny salicylovej a solubilizačného činidla 1:8až 1 : 10 ovplyvňuje množstvo solubilizačnéhočinidla hodnoty rozdělovačích koeficientov kyseli-ny salicylovej v solubilizačných systémoch, a to tak,že so zvyšujácim sa množstvom solubilizačného ičinidla sa znižuje obsah kyseliny salicylovej v orga- inickej fáze a zvyšuje sa vo vodnej fáze.The salicylic acid partition coefficient in the brine systems was determined by digesting the solubilized salicylic acid into the butanol-water system and determining the salicylic acid in the aqueous phase. The amount of salicylic acid in the organic phase was calculated. As the organic phase, n-butanol was chosen as the salicylic acid Tahko is soluble therein. Even better, it is soluble in ether, but the solvent is not used as a result of its great volatility and explosiveness. ίThe average partition coefficient of the salicylic acid in the solubilization systems was 2.34 at a ratio of salicylic acid to solubilizing agent of 1: 8, 2.23 at a ratio of 1: 9 and 2.01 for a 1: 10 ratio. salicylic, 69% in the second and 66% in the third. With salicylic acid and solubilizing agent ratios of 1: 8 to 1: 10, the amount of solubilizing agent affects the salicylic acid partition coefficients in solubilizing systems by reducing the amount of salicylic acid in the organic phase as the solubilizing agent increases and increasing in the aqueous phase.

Podra postupu vynálezu připravený solubilizač-ný systém bol ihned po přípravě i po 1 -ročnom státípri teplote miestnosti izotrópnym. Připravený solu-bilizačný systém je možné pre využitie! keratolytic-! kej a keratoplastickej aktivity kyseliny salicylovejriediť neobmedzene vodou na akákolvek nižšiu1 koncentráciu, pričom použité solubilizačné činidlá sá zdravotně nezávadné. !The solubilization system prepared according to the invention was immediately isotropic after room temperature and after 1 year of standing. A ready-to-use solubilization system is possible for use! keratolytic-! and the keratoplastic activity of the salicylic acid is unlimitedly diluted to any lower concentration, while the solubilizing agents used are harmless to health. !

Pre hodnotenie solubilizačnej mohutnosti bol Ipoužitý nasledovný pracovný postup: čirost’ rozto-kov připravených miešaním konštantného množ-stva kyseliny salicylovej so solubilizačným činid-lom o róznej koncentrácii sa hodnotila vizuálnaoproti čiernemu pozadiu pri elektrickom zdrojisvětla. Ako optimálna sa hodnotila najnižšia kon-centrácia solubilizačného činidla v roztoku, priktorej uvedené množstvo látky poskytovalo ešte ·číry roztok. Připravené solubilizačné systémy sa ihodnotili v 4 základných časových inteřvaloch: 1The following working procedure was used to evaluate the solubilization power: clarity of the solutions prepared by mixing a constant amount of salicylic acid with a solubilizing agent at a different concentration was evaluated visually against a black background at an electric light source. The optimal concentration of the solubilizing agent in the solution was evaluated as optimal, whereas the stated amount of the substance gave a clear solution. The prepared solubilization systems were evaluated in 4 basic time intervals: 1

Claims

SUBJECT

A process for the preparation of highly concentrated aqueous salicylic acid systems by solubilization using a solubilizing agent based on polyetoxamers of aliphatic carboxylic acids, characterized in that at a temperature of 18 to 30 ° C

OF THE INVENTION acidic salicylic acid adds a coconut polyetoxamer with 12 to 30 molecules of added ethylene oxide, preferably 25 molecules, in a weight ratio of 1: 5 to 1: 10, preferably 1: 7 to 1: 8.