CS219415B1 - Způsob přípravy čistého ergokorninu - Google Patents
Způsob přípravy čistého ergokorninu Download PDFInfo
- Publication number
- CS219415B1 CS219415B1 CS162678A CS162678A CS219415B1 CS 219415 B1 CS219415 B1 CS 219415B1 CS 162678 A CS162678 A CS 162678A CS 162678 A CS162678 A CS 162678A CS 219415 B1 CS219415 B1 CS 219415B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- mixture
- ergocornin
- methanol
- alkaloids
- ergocornine
- Prior art date
Links
- UJYGDMFEEDNVBF-UHFFFAOYSA-N Ergocorninine Natural products C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)C(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 UJYGDMFEEDNVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 89
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 12
- XQUUDUKVJKNJNP-OGGGUQDZSA-N ergocornine Chemical compound C([C@H]1N(C)C2)C([C]34)=CN=C4C=CC=C3C1=C[C@H]2C(=O)N[C@@]1(C(C)C)C(=O)N2[C@@H](C(C)C)C(=O)N3CCC[C@H]3[C@]2(O)O1 XQUUDUKVJKNJNP-OGGGUQDZSA-N 0.000 title abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims abstract description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 34
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- YREISLCRUMOYAY-IIPCNOPRSA-N ergometrine maleate Chemical class OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YREISLCRUMOYAY-IIPCNOPRSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 abstract description 2
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLMJRFCCCWFQRE-SJRQCXNHSA-N ecboline Chemical group C([C@H]1[C@]2(O)O3)CCN1C(=O)CN2C(=O)[C@]3(C(C)C)NC(=O)[C@@H](CN(C)[C@@H]1C2)C=C1C1=C3C2=CNC3=CC=C1 XLMJRFCCCWFQRE-SJRQCXNHSA-N 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- YDOTUXAWKBPQJW-UHFFFAOYSA-N alpha-Ergocryptinine Natural products C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YDOTUXAWKBPQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YDOTUXAWKBPQJW-NSLWYYNWSA-N alpha-ergocryptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 YDOTUXAWKBPQJW-NSLWYYNWSA-N 0.000 description 9
- 229950001817 alpha-ergocryptine Drugs 0.000 description 9
- UJYGDMFEEDNVBF-OGGGUQDZSA-N ergocornine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)C(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 UJYGDMFEEDNVBF-OGGGUQDZSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical class C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- HEFIYUQVAZFDEE-MKTPKCENSA-N ergocristine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@@H]1C=C2C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C[C@H]2N(C)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HEFIYUQVAZFDEE-MKTPKCENSA-N 0.000 description 3
- HEFIYUQVAZFDEE-UHFFFAOYSA-N ergocristinine Natural products N12C(=O)C(C(C)C)(NC(=O)C3C=C4C=5C=CC=C6NC=C(C=56)CC4N(C)C3)OC2(O)C2CCCN2C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 HEFIYUQVAZFDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- -1 alkaloid phosphate Chemical class 0.000 description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 2
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 2
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSFIAKFOCAEBER-QZTJIDSGSA-N (2s,3s)-2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1[C@@](O)(C(O)=O)[C@](O)(C(O)=O)C1=CC=C(C)C=C1 NSFIAKFOCAEBER-QZTJIDSGSA-N 0.000 description 1
- CMEPUAROFJSGJN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-ylmethanol Chemical compound OCC1COCCO1 CMEPUAROFJSGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLXSIHLNPYRFFN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;methanol Chemical compound OC.C1COCCO1 VLXSIHLNPYRFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUMNWCHHXDUKFI-UHFFFAOYSA-N 5-bicyclo[2.2.1]hept-2-enylmethanol Chemical group C1C2C(CO)CC1C=C2 LUMNWCHHXDUKFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NESVMZOPWPCFAU-UHFFFAOYSA-N Ergoclavinine Natural products C1=CC(C=2C(N(C)CC(C=2)C(=O)NC2(C(=O)N3C(C(N4CCCC4C3(O)O2)=O)CC(C)C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 NESVMZOPWPCFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003509 anti-fertility effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)Cl OAIVIYSBZFEOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 1
- NESVMZOPWPCFAU-ZPRCMDFASA-N ergosine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C)C2)=C3C2=CNC3=C1 NESVMZOPWPCFAU-ZPRCMDFASA-N 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOC(C)=O NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930015720 peptide alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000006259 progesterone secretion Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Způsob přípravy čistého ergokorninu ze
surové směsi námelových alkaloidů spočívající
v tom, že surová směs levotočivých a
pravotočivých enantiomerů se převede varem
v prostředí směsi alkoholu Ci až C4 s
ethyl až butyl esterem kyseliny octové nebo'
nižším alifatickým ketonem Cx až C4, s
nejméně jedním molekvivalentem kyseliny
fosforečné v hydrofosforečnan levotočivých
alkaloidů, ze kterého se uvolní báze alkaloidů,
po jejímž přečištění na sloupci silikagelu
a krystalizaci z methanolu následující
krystalizace ze směsi methanolu s ethylnebo
butyl esterem kyseliny octové 1 : 10,
methanolu s dioxanem 1 : 1 až 5 : 1, acetonu
a benzenu.
Description
Předmětem vynálezu je způsob, izolace ergokorninu ze směsi alkaloidů, představovanou dalšími alkaloidy skupiny ergotoxinu, provázených dále omezeným množstvím alkaloidů skupiny ergotaminové ve formě levo i pravotočivých enantiomerů a další skupinou peptidických alkaloidů, o nichž jsme nově zjistili, že jsou necykl-olové struktury {např. N-[N-(d-lysergyl)-L-valyl]-L-fenylalanyl-D-prolin laktam, N-[N-(d-lysergyl)-L-valyl]-L-leucyl-D-prolin laktam a N-[N-(d-ly•sergyl)-L-valyl]-L-valyl-D-prolin laktam}.
U posledně jmenované skupiny byla izolace prvého členu, jeho destrukčních produktů a připravených derivátů v literatuře popsána JStutz a spol., Experientia 29, 936 (1973); Černý a spol. Collectio-n 41, 3415 (1976)], u dalších dvou pak vysloven předpoklad tvorby ve slepé větvi teoreticky předpokládaného schématu blosyntézy peptidických námelových alkaloidů [Floss a spol. Experientia 30, 1369 (1974)]. Postup izolace ergokorninu dále popisovaný ekonomicky a spolehlivě odděluje ostatní alkaloidy všech skupin, uvedené laktamové alkaloidy a z nich během operací vzniklé destrukční produkty.
Výchozí směs alkaloidů může být představována surovým souhrnem alkaloidů izolovaných extrakcí z námele, myceliem získaným fermentaci nebo· odpadními bázemi zbývajícími po oddělení hlavního podílu alkaloidů skupiny ergotoxinu.
Ergokornin byl získán Stollem a spol. [Helv. Chim. Acta 26, 1570 (1943); brit. pat. 573 514] z čistého levotočivého ergotoxinu různého složení a obchodní provenience; směs ergotoxinových alkaloidů byla rozdělena postupem využívajícím rozdílné rozpustnosti solí jednotlivých členů ergotoxinové skupiny (ergokrisiin, ergokornin, ergokryptin) s kyselinou di-p-toluyl-D-vinnou. Frakční .krystalizace směsi provedená tímto způsobem je náročná surovinově (nutná příprava substituované nepřírodní kys. vinné) i pracností (sůl uvedené kyseliny s ergokorninem je nejrozpustnější) a jeví se vhodnější pro analytické účely než průmyslovou přípravu ergokorninu. Stejní autoři použili k vydělení ergokorninu ze směsi alkaloidů ergotoxinové skupiny jeho schopnosti krystalovat z methanolu.
Přesvědčili jsme se, že i při použití ergotoxinu s převažujícím zastoupením ergokorninu, dá se krystaíizací z methanolu získat ergokorninem značně obohacený materiál, který lze několikanásobně opakovanou, ale ztrátovou krystaíizací dále zbavovat průvodních alkaloidů a získat ergokorninem velmi obohacený koncentrát, obvykle se však dospěje ke stadiu, kdy ergokornin vykrystaluje s určitým podílem ergokryptinu isomorfně a další krystalizace již není efektivní.
Ergokornin byl dále připraven parciální syntézou Stadionem a spol. Helv. Chem. Acta 52, 1563 (1969). K rozdělení ergokorninu a ergokornininu izolovaných z reakční směsi použili autoři chromatografii na sloupci silikagelu a eluční směsi ethylacetát—aceton 20 : 1. Výhodnější syntéza využívá jako meziproduktu směsného anhydridu s kyselinou trifluoroctovou. Příprava ergokorninu ve směsi s ergosinem cestou submersní fermentace je popsána ve švýcarském patentu 518 361 fy. Farmitalia z r. 1972. Po extrakci alkaloidů z mycelia a částečné rafinaci přetřepáním je směs alkaloidů vysrážena z roztoku hexanem a chromatografována v chloroformu na sloupci silikagelu. Příslušné frakce krystalovány z benzenu a rekrystalovány z methanolu či ethanolu.^
Podle práce Berana a Semonského [Cs. farmacie 11, 440 (1962)] směrované principiálně k dělení alkaloidů ergotoxinové skupiny od alkaloidů skupiny ergotaminové v soustavě chloroform-vodný roztok kyseliny vinné, je možno vydělit z ergotoxinu část ergokorninu, která přejde vlivem rozdělovacího koeficientu do kyselé vodné fáze spolu s alkaloidy skupiny ergotaminu. Takovéhoto materiálu lze rovněž využít i k izolaci ergokorninu.
Ergokornin, vzhledem ke své schopnosti krystalovat z methanolu či ethanolu se liší od ostatních alkaloidů skupiny ergotoxinu tím, že není možno připravit jeho pravotočivý enantiomer varem v alkoholech tak, aby se za varu z roztoku kontinuálně vylučoval v krystalické formě. Ergokorninin je nutno připravovat ustavením rovnováhy mezi ergokorninem a ergokorninmem např. působením alkálii za vymezených podmínek a ze směsi je možno ergokorninin izolovat ve formě krystalu ze směsi ethylacetát-ether.
Pracné tedy je rovněž získávání ergokorninu z ergokornininu, využije-li se opačného sledu zpracování enantiomerů. O ergokornininu je uváděna zmínka proto, že bývá ve zpracovávaných surových směsích alkaloidů přítomen a efektivnost dále námi popisovaného postupu je rovněž v tom, že se současně konvertuje ergokorninin v žádaný ergokornin, čímž se výrazně zlepšuje hospodárnost postupu.
Z výše uvedeného přehledu je patrno, že k přípravě ergokorninu bylo dosud použito buď relativně velmi čistých směsí levotočivých alkaloidů ergotoxinové skupiny nebo směsí ergokornin-ergosin, ne však jako v našem případě surových materiálů s obsahem levo i pravotočivých alkaloidů různých skupin, navíc doprovázených peptidickými alkaloidy s necyklolovou strukturou, případně jejich degradačními produkty. Podle vypracovaného postupu dochází k vylučování krystalická směsi fosforečnanu alkaloidů z roztoku a k současné konverzi pravotočivých alkaloidů v levotočivé; v matečném louhu zůstává jen malé množství směsi právo a levotočivých alkaloidů.
Hydrofosforečnan ergotoxinu byl prvně připraven Bargerem a Carrem J. Chem. Soc. 91, 337 (1907) ze surového ergotoxinu. Tento postup však sledoval přípravu ergotoxinu, tehdy považovaného za chemicky jednotnou látku. Zlepšený postup podle čs. patentu .86 237 vychází ze směsi amorfních vínanů alkaloidů, které jsou vodně-ethanolickou kyselinou fosforečnou převáděny ve směs fosfátů bází. Příprava hydrofosforečnanu ergokorninu rekrystalizaci odparku z 90 % vodného1 alkoholu je popsána v základní Stollově práci Helv. Chem. Acta. 36, 1570 (1943). Výše uvedené postupy nejsou pro ekonomickou výrobu ergokorninu vhodné, buď se hodí pouze pro přípravu čisté soli individua, nebo při aplikaci na popisovaný materiál neposkytují dostatečný výtěžek, nebo je ztížena další zpracovatelnost (filtrace, artefakty).
Podle vynálezu je možno zpracovat surovou směs alkaloidů obsahující až 40 °/o nealkaloidních balastních látek a vedle ergotoxinové složky až 10 % alkaloidů skupiny ergotaminu a až 15 % alkaloidů laktamové struktury v levo i pravotočivých formách na čistý ergokornin tak, že se surová směs alkaloidů uvede k varu ve směsi alkoholu (ϋχ až C/J s ethyl až butyl esterem kyseliny octové nebo nižším alifatickým ketonem (Cs až. C5), s výhodou ve směsi ethanolu s ethylacetátem nebo· acetonem v poměru 1 :
: 1 až 1 : 4 s min. jedním molekvivalentem kyseliny fosforečné.
Z izolovaného1 hydrofosforečnanu alkaloidů se alkálií uvolněná báze vyjme do organického rozpouštědla s vodou nemísitelného, s výhodou do etheru, chloroformu něho- methylenchloridu a po pasáži přes kysličník hlinitý se získaný odparek podrobí čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu ve vhodné směsi rozpouštědel, výhodně v chloroformu ve směsi s etherem nebo acetonem. Z eluátu získaná báze se krystaluje nejdříve z methanolu, pák ze směsi methanolu s ethyl nebo- butyl acetátem (1 : : 10) a po převedení krystalu na amorfní chloroformový odparek ze směsi methanolu s dioxanem nebo tetrahydrofuranem (1: : 1 až 5 : 1).
Výhodně lze použít methanol ve směsi s dioxanem. Takto získaná téměř čistá ergokorninová báze se ještě krystaluje z acetonu a nakonec z benzenu. Zjistili jsme, že pořadí rozpouštědel použitých ke krystalizacím je zaměnitelné. Krystalizace ze směsi rozpouštědel vykazují vyšší čisticí schopnost než z methanolu samotného. Takto připravené báze ergokorninu lze použít k přípravě adičních solí s běžnými organickými a anorganickými kyselinami nebo k hydrogenaci dvojné vazby Δ9,10 vedoucí k dihydroergokorninu, popřípadě k úpravě struktury vedoucí k parciálně syntetickým obměnám v molekule ergokorninu.
Ergokornin a jeho deriváty vykazují významné farmakodynamické účinky. Ve formě methansulfonové soli svého Δ910 dihydroderivátu je spolu s dalšími hydrogenovanými alkaloidy ergotoxinové skupiny součástí přípravků s účinkem sympatolytickým. Byl rovněž zkoumán mechanismus mírně hypotenzívního účinku a zvyšování dostupnosti kyslíku v mozkové tkáni. Ergokornin vykazuje účinky antinidační, antifertilitní, působí inhibici sekrece hypofyzárního prolaktinu. Potlačuje sekreci progesteronu a Indukuje esírus. Zkoušena byla antitumorová aktivita ergokorninu a rovněž byl ergokornin zkoušen jako antíparkinsonicum. Emetický efekt ergokorninu je zatím považován za jeden z projevů vedlejších účinků.
Způsob podle vynálezu je v následujících příkladech blíže popsán, přičemž uvedené příklady nelimitují rozsah vynálezu.
Přikladl
Roztok 6,5 g surové směsi alkaloidů (celkový; obsah alkaloidů 86,0 %, ergokornin:
: ergokryptin 3 : 2, ergotamin 5 %) v 10 ml směsi ethan-ol-ethylacetát 1 : 1 se vyhřeje pod zpětným chladičem k varu a ihned po dosažení refluxu se přikape roztok jednoho molekvivalentu kyseliny fosforečné v ethylacetátu. Po malých dávkách se přidá 15 mililitrů ethylacetátu a reakční směs s vykrystalovaným hydrofosforečnanem se ještě 20 min. udržuje pod ref luxem. Po vychlazení reakční směsi se izoluje 6 g krystalického hydrofosforečnanu z něhož se uvolní báze rozmícháním s 1,2 g hydrouhličitanu sodného v 50 ml zředěného vodného^ roztoku amoniaku. Uvolněná báze se převede opakovanou extrakcí do 800 ml diethyletheru. Po-. vysušení etherového roztoku a za huštění; se báze převede do chloroformu a odpaří do sucha (4,8 g).
Získaný odparek se rozpustí v chloroformu a; chromatografický dělí na sloupci z 15 g silikagelu Merck, ve směsi chloroform-aceton 9 : 1. Jednotné frakce se spojí, zahustí na odparek a krystalují z dvojnásobku methanolu na váhu krystalované báze. Získá se 2,6 g krystalu s poměrem ergokorninu : ergokryptinu cca 3 : 1. Následující krystalizací ze směsi ethylacetát-methanol 10 : 1 a po převedení krystalu na chloroformový odparek krystalizací ze směsi dioxan-methanol 1 : 1 se obsah ergokryptinu sníží na 1,5 až 1 % a získá se cca
1,5 g krystalu.
Po opětném převedení na amorfní odparek a krystalizací z 5 ml acetonu má získaný krystal max. 1 % doprovodných alkaloidů a bělostnou barvu. Pro analytické hodnocení byl krystal získaný z acetonu překrystalován z trojnásobku benzenu a po odfiltrování a vysušení bylo získáno 1,1 g benzenové báze ergokorninu. Báze odpadající v jednotlivých stupních lze využít k získání dalšího podílu ergokorninu a ergokryptinu, případně k izolaci materiálů pro parciálně syntetické deriváty.
Celkový obsah alkaloidů ve vysušené látce (titr. v bezvodém prostředí] 99,1 % í«)n20 (c — 1, chloroform) —179,9 absah ergokorninu 99,3!% obsah ergokryptinu 0,7 % další alkaloidy tenkovrstevnou chromatografií neprokázány.
Příklad 2 g odpadních bází z výroby ergotoxinu (celkový obsah alkaloidů 65 %; ergotoxilová složka — ergokornin 65 %, ergokryptin 25 °/o, ergokristln 10 °/o, ergotamin 8 °/o, laktamové alkaloidy 10 %) se za tepla rozpustí ve 30 ml směsi ethanol-aceton 2 : 1 a vyhřeje k varu. Po dosažení refluxu a pomalém přidávání rozpuštěného molekvivalentu kyseliny fosforečné v ethylacetátu začne vypadávat krystalický hydrofosforečnan. Po vykrystalování soli se přikape k reakční směsi 30 ml acetonu a směs se udržuje ještě 20 min. pod refluxem. Z vychlazené směsi se izoluje 9,0 g hydrofosforečnanu ergotoxinia, z něhož se v následující operaci uvolní báze rozmícháním s 1,8 g hydrouhličitanu sodného v 75 ml zředěného amoniaku. Volná báze se opakovanou extrakcí převede do 1200 ml etheru, po jeho oddestilování za sníženého tlaku se převede na chloroformový odparek. Chloroformová báze ergotoxinu se po rozpuštění v minímálním množství směsi chloroform-ether 2 : 1 podrobí chromatografií na sloupci 25 gra/mů silikagelu ve stejné směsi jako byla rozpouštěna báze. Jednotné frakce po zahuštění na odparek (6,8 g) se krystalují z 15 mililitru methanolu. Získané 3 g krystalu se rozpustí za horka v 6 ml butylacetátu a po přidání 1,2 ml methanolu vykrystaluje poměrně čistý ergokornin (1,8 g). Krystal po převedení na chloroformový odparek se krystaluje ze směsi methanol-dioxan 1 : 1 (1,3 g krystalu). Po opětném převedení na amorfní chloroformový odparek se krystaluje nejdříve ze 7 ml acetonu a poté z trojnásobku benzenu. Z benzenu krystalovaný ergokornin (1,0 g) vykazoval po vysušení následující fyzikální konstanty:
Celkový obsah alkaloidů ve vysušené látce (titr, v bezvodém prostředí) 99,0 % («)d20 (c = 1, chloroform) —180,3 obsah ergokorninu 98,8 % obsah ergokryptinu 0,5 % obsah ergokristinu 0,7 % další alkaloidy tenkovrstevnou chromatografií neprokázány.
Odpadní báze z jednotlivých stupňů výroby lze využít k izolaci ergokryptinu, ergokristinu, dalších podílů ergokorninu i k přípravě materiálů pro parciálně syntetické deriváty.
Claims (1)
- Způsob přípravy čistého ergokorninu ze surové směsi námelových alkaloidů vyznačený tím, že surová směs levotočivých a pravotočivých enantiomerů se převede varem v prostředí směsi alkoholu Ct až C4 s ethyl až butyl esterem kyseliny octové nebo nižším alifatickým ketonem Ct až C4, š nejméně jedním molekvivalentem kyseliny fosforečné v hydrofosforečnan levotočivých alkaloidů, ze kterého se uvolní báze alkaloidů, po jejímž přečištění na sloupci silikagelu a krystalizací z methanolu následují krystallzace ze Směsi methanolu s ethyl nebo butyl esterem kyseliny octové 1 : 10, methanolu s dioxanem 1 : 1 až 5 : 1, ačetonu a benzenu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS162678A CS219415B1 (cs) | 1978-03-15 | 1978-03-15 | Způsob přípravy čistého ergokorninu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS162678A CS219415B1 (cs) | 1978-03-15 | 1978-03-15 | Způsob přípravy čistého ergokorninu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS219415B1 true CS219415B1 (cs) | 1983-03-25 |
Family
ID=5351087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS162678A CS219415B1 (cs) | 1978-03-15 | 1978-03-15 | Způsob přípravy čistého ergokorninu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS219415B1 (cs) |
-
1978
- 1978-03-15 CS CS162678A patent/CS219415B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2801911C2 (cs) | ||
| US4782149A (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
| US3586683A (en) | 2,5(5) - di(tri)substituted - 10b-hydroxy-3,6 - dioxo-octahydro-oxazolo(3,2-a) pyrrolo(2,1-c)pyrazine derivatives of lysergic acid | |
| SU1308196A3 (ru) | Способ получени 5,11-дигидро-11- @ (1-метил-4-пиперидинил)-амино @ -карбонил @ -6 @ -дибенз ( @ , @ )азепин-6-она или его солей | |
| CA1094552A (en) | Process for the isolation of alkaloid components from the plant vinca rosea l. | |
| CH520680A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Mutterkornpeptidalkaloide | |
| Dorfman et al. | On the constitution of reserpine from Rauwolfia serpentina Benth | |
| US4299836A (en) | Novel ergol-8-ene and ergolin compounds and process for preparing same | |
| CS219415B1 (cs) | Způsob přípravy čistého ergokorninu | |
| US3681355A (en) | Ergonarcarnines | |
| PL80112B1 (cs) | ||
| SE461653B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av aminoeburnanderivat | |
| US3799933A (en) | Method of preparing new indolic derivatives usable for synthesizing dextro-rotary vincamine | |
| US3227719A (en) | Pyrazines | |
| US3190884A (en) | Chz-chz-cn | |
| FI68841B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara erotpeptidalkaloidderivat | |
| US4697017A (en) | Process for the preparation of 2-bromo-α-ergocryptine | |
| GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
| US3772299A (en) | P'-alkoxy-ergotamines | |
| US5401875A (en) | 2-aminocarboxylic acids and their derivatives, processes for their preparation and their use as medicaments | |
| DE69515517T2 (de) | Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten von inhibitoren der enkephalinase und des angiotensin konvertierenden enzyms und zwischenprodukte davon | |
| DE2021706C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von peptidartigen Mutterkornalkaloiden | |
| AT398424B (de) | Verfahren zur herstellung von alkylaminofuranon- derivativen und deren therapeutisch annehmbaren salzen | |
| US3846433A (en) | Process for preparing ergot alkaloids | |
| US4783464A (en) | N-substituted ergoline- and 9,10-didehydro-ergoline-8-carboxamide-and-8-aminomethyl-derivatives, their production and their pharmaceutical composition |