CS218548B1 - a-Substituční deriváty kyseliny 5-(4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)- pentanové a způsob jejich výroby - Google Patents
a-Substituční deriváty kyseliny 5-(4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)- pentanové a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CS218548B1 CS218548B1 CS787681A CS787681A CS218548B1 CS 218548 B1 CS218548 B1 CS 218548B1 CS 787681 A CS787681 A CS 787681A CS 787681 A CS787681 A CS 787681A CS 218548 B1 CS218548 B1 CS 218548B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- oxo
- acid
- dihydropyrimidin
- hydroxy
- mercapto
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- -1 5- (2-mercapto-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) -α-butylpentanoic acid Chemical compound 0.000 claims description 14
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N Valeric acid Natural products CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 150000005602 pentanoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HDMIPESLVQBMCL-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-2-methylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)CCCBr HDMIPESLVQBMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000005603 pentanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká «-substitučních derivátů kyseliny 5- (4-oxo-3,4-dihydropyrinndi8i-5-yljpentamové obecného vzorce I
ve kterém R1 značí hydroxy- nebo merkaptoskupinu a R2 alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu, jakož i způsobu výroby uvedených látek.
Deriváty obecného vzorce I jsou odvozeny od kyseliny 5-(2-amino-6-hydfroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrl·midm-5-yl)pentan.ové, tj. sloučeniny, ve které R1 značí aminoskupinu a R2 atom vodíku a která se projevila jako významný potenciátor účinku klinicky užívaných cytostatik. Látky obecného vzoirce I ma-jí podobné vlastnosti a jsou potenciálně využitelné jako chemoterapeutika a modulátory biologické odpovědi jiných farmak.
Látky obecného vzorce I, o výše uvedeném významu R1 a R2, vykazovaly při screeningovém hodnocení na antineoplastický účinek u zvířat s experimentálními nádory mírný antineoplastický účinek, v dávkovém rozmezí 50 až 100 mg/kg při s. c. aplikaci, projevující se zmenšením hmoty nádoru. Nej výraznější aktivitu z látek obecného vzorce I o výše uvedeném významu R1 a R2 vykázíala látka vzorce I, kde R1 značí merkaptoskupinu a R2 značí pentylskupiinu, která v dávce 100 mg/kg aplikovaná s. c. myším s nádorem Kr 2 zmenšila velikost nádoru o 22 %. Podobně látka obecného vzorce I, kde R1 značí merkaptoskupinu a R2 značí methylskupinu, prodloužila dobu přežití zvířat s nádorem Kr 2 v dávce 50 m‘g/kg s. c. o 21 %. Látka obecného vzorce I, kde R1 značí hydroxyskupinu a R2 značí me.tylskupinu podobně prodloužila přežití zvířat s ascitickou formou Yoshidova nádoru v dávce 100 mg/kg s. c. o 27 %.
Podle vynálezu lze látky obecného vzorce I o výše uvedeném významu R1 a R2 vyrobit tím způsobem, že se triester trikarboxylové kyseliny obecného vzorce II ^OOC>H-(CHJíCH-COORi
Rbocx lRz: (li ) ve kterém R3 značí methyl- nebo ethylskupinu a R2‘ má stejný význam jako R2 v obecném vzorci I nebo značí acetoxyskupinu, kondenzuje s močovinou, resp. s thiomočovinou v přítomnosti alkoholátu sodného, výhodně methylátu sodného, načež se surový kondenzát zmýdelní a látka obecného vzorce I o výše uvedeném významu R1 a R2 se z roztoku uvolní minerální kyselinou a přečistí se krystalizaci.
Látky obecného vzorce II o výše uvedeném významu R2‘ a R3 lze připravit, většinou ve velmi dobrém výtěžku, metodou popsanou například pro syntézu triéthylesteru kyseliny 2-ka,rboxy-l,7-heptandiové [Karrer P. a spol.: Helv. Chim Acta 27, 237 (1944)], tj. kondenzací sodné soli diethyl-l,3-dioátu nebo dimethyl-l,3-dioátu s methyl- nebo ethylestery 5-halogenovaných pentanových kyselin, výhodně hromovaných, obecného vzorce III
Br— (CH2]3—CH—COOR3 ,
R2‘ (Hl) kde R2‘ a R3 mají stejný význam jak výše uvedeno. Látky obecného vzorce III lze připravit metodou popsianou například pro syntézu ethylesteru kyseliny 2-methyl-5-brompentanové [Kessar S. V. a spo!l.: Tetrahedron 24, 899 (1968)].
Bližší podrobnosti o způsobu přípravy látek obecného vzorce I o výše uvedeném významu R1 a R2 vyplynou z následujícího příkladu provedení, který však rozsah tohoto vynálezu nikterak neomezuje.
Kyselina 5- (2-merk!apto-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydrojpyrimidin-5-yl) -«-butylpentanoivá
K roztoku methylátu sodného, připraveného rozpuštěním 27,6 g (1,20 molu) sodíku ve 400 ml methanolu se při teplotě 40 až 50°C za míchání vnese 91,35 g (1,20 molu) thiomočoviny a pak 137,78 g (0,40 molu) triethylesteru kyseliny 2-butyl-6-kairboxy-l,7-heptandio:vé. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a pak se nechá stát přes noc. Po oddestilování methanolu za sníženého tlaku se odpíarek zmýdelní 800 ml 0,5 N NaOH při teplotě 20 až 25 °C, zfiltruje se a filtrát se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (1:1) na pH 3. Vyloučená látka se po ochlazení odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získaná látka se přečistí krystalizaci z 50% vodného ethanolu. T. t. 165 až 167 °C.
Stejným způsobem jak uvedeno v příkladu, za použití odpovídajících triesterů trikarboxylových kyselin obecného vzorce II a močoviny, resp. thiomočoviny, byly připraveny následující sloučeniny:
kyselina 5-(2,6-dihydroxy-4-oxo-3,4-dihydiropyrimidin-5-yl)~«-methýlperitano'vá, t. t. 207 až 209 °C, kyselina 5- (2,6-dihydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) -«-ethyrpentanoVá, t. t. 163 až 164 °C, kyselina 5-(2,6-dihydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) -«-pr opyřpontanová, t. t. 137 až 138 °C, kyselina 5- (2,6-dihydr oxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) -«-butylpentano.vá, t. t. 132 až 134 °C, kyselina 5- (2,6-dihydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl) -«-pentylipentanová, t. t. 144 až 145 °C, kyselina 5- (2-merkapto-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydfropyrimidin-5-yl)-«-méthyipentanová, t. t. 193 až 194 °C, kyselina 5-(2-meirikapto-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-,«-pro'pylpentanová, t. t. 70 až 72 °C, kyselina 5- (2-merkápto-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydrp;pyrimidin-5-yi)-a-pentylpemtanová, t. t. 75 až 77 °C, kyselina 5- (2-merkapto-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropy.rLmidin-5-yl)-a-hydroxypen-tanová (s 1 molekulou krystalové vody), t. t. 248 až 250 °C.
Claims (12)
1. «-Substituční deriváty kyseliny 5-(4-oxo-3,4-dihydropyirimidin-5-yl) pentan,ové obecného vzorce I
RM y~(CH^-CH-COOH
Rz
OH (U ve kterém R1 značí hydroxy- nebo merkaptoskupinu a R2 (alkyl s 1 až 5 atomy uhlíku nebo- hydroxyskupinu.
VYNÁLEZU
2. Kyselina 5-(2-merka/p'to-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-a-butylpentanová.
3. Kyselina 5-(2,6-dihydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-«-methylpeintanová.
4. Kyselina 5-(2,6-dihyd.roxy-4-oxo-3,4-dihydro'pyrimidin-5-yl)-«-ethylpentano:vá. .
5. Kyselina 5-(2,6-dihydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-a-pr.o,pylpentanová.
6. Kyselina 5-(2,6-dihydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-«-butýlpentanová.
7. Kyselina 5-(2,6-dihydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-«-pentyfpentanová.
8. Kyselina 5-(2^merkapto-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-;«-propylpentanová.
9. Kyselina 5-(2-merkapto-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)-a-'perityl.pentano.vá.
10. Kyselina 5-(2-merkapto-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydiropyrimidin-5-yl)-a-methylpentanová.
11. Kyselina 5-(2-merkap'to-6-hydroxy-4-oxo-Sjá-dihydropyrimidin-S-ylj-a-hydroxypentanová.
12. Způsob výroby sloučenin podle bodu 1, obecného vzorce I, ve .kterém R1 a R2 mají výše uvedený význam, vyznačující se tím, že se triester trikarboxylové kyseliny obecného vzorce II ffoOG
R*OOC'
CH-iCHJrCH-COOR* ' 2 5 I í
RZ R t U) ve kterém R3 značí methyl- nebo éthylskupinu a R2‘ má stejný význam jako R2 V obecném vzorci I nebo značí acetoxyskupinu, kondenzuje s močovinou, resp. s thiomočoviinou v přítomnosti alkoholátu sodného·, výhodně methylátu sodného, načež se surový kondenzát zmýdelní a látka obecného vzorce I o· výše uvedeném významu R1 a R2 se z roztoku uvolní minerální kyselinou a přečistí se krystaíizací.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS787681A CS218548B1 (cs) | 1981-10-27 | 1981-10-27 | a-Substituční deriváty kyseliny 5-(4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)- pentanové a způsob jejich výroby |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS787681A CS218548B1 (cs) | 1981-10-27 | 1981-10-27 | a-Substituční deriváty kyseliny 5-(4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)- pentanové a způsob jejich výroby |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS218548B1 true CS218548B1 (cs) | 1983-02-25 |
Family
ID=5428648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS787681A CS218548B1 (cs) | 1981-10-27 | 1981-10-27 | a-Substituční deriváty kyseliny 5-(4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)- pentanové a způsob jejich výroby |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS218548B1 (cs) |
-
1981
- 1981-10-27 CS CS787681A patent/CS218548B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3632645A (en) | Substituted phenylacetyl derivatives of guanidine o-alkylisoureas s-alkylisothioureas and p-nitrobenzylisothiourea | |
| US11820787B2 (en) | Benfotiamine derivatives in the treatment of alzheimer's disease | |
| KR970008108B1 (ko) | 간 장해 억제제 | |
| US4028370A (en) | Novel pyrazolo [1,5-a]pyridines | |
| US5831086A (en) | Production of cefotaxime and new sodium salts | |
| KR910005850B1 (ko) | 이미다조[1,5-a]피리미딘 유도체의 제조방법 | |
| CS218548B1 (cs) | a-Substituční deriváty kyseliny 5-(4-oxo-3,4-dihydropyrimidin-5-yl)- pentanové a způsob jejich výroby | |
| PL105491B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych/alfa-aminoacetylo/benzenu | |
| US3822262A (en) | Phenyl acetylimino-imidazolines and-hexahydropyrimidines | |
| JPS61152694A (ja) | 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−５′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩 | |
| NZ202179A (en) | Substituted thiazolidinyl esters of mineral acids and pharmaceutical compositions | |
| SU803859A3 (ru) | Способ получени -тиопропионами-дОВ или иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХСОлЕй | |
| JPS62265299A (ja) | α―トコフェロールとウリジンとのリン酸ジエステル，そのハロゲン置換体もしくはこれらの塩およびそれらの製造法 | |
| US3297531A (en) | Complexes of trivalent antimony with penicillamine, and admixtures of excess penicillamine with said complexes | |
| CA1125762A (en) | Dihydronicotinic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| US2388024A (en) | Thedj salts | |
| US4185104A (en) | Tranquillizing complexes | |
| US4820837A (en) | 1-hydroxy-oxo-5H-pyrido(3,2-a)phenoxazine-3-carboxylic acid esters | |
| US4033978A (en) | Thiacycl[2.2.2]azine carboxylic acids | |
| EP0026675B1 (en) | 1-azaxanthone-3-carboxylic acids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR840000912B1 (ko) | 2, 4-디아미노-5-설파모일 벤젠 설폰산의 제조방법 | |
| US2506696A (en) | d-(alpha)-penicilloates | |
| US2802827A (en) | Sulfur containing barbituric acids | |
| CS211196B1 (cs) | Kyseliny 4-/omega-(2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-5-pyrimidinyl)- alkyl/benzoové | |
| CS215593B1 (cs) | Substituční deriváty kyseliny 5~/2-amino-6-hydroxy-4-oxo-3,4”ůihydro- pyrimidin-5-yl)velerové β způsob jejich výroby |