CS218427B1

CS218427B1 - Method of making the strempeliopine

Info

Publication number: CS218427B1
Application number: CS378981A
Authority: CS
Inventors: Josef Hajicek; Jan Trojanek
Original assignee: Josef Hajicek; Jan Trojanek
Priority date: 1981-05-21
Filing date: 1981-05-21
Publication date: 1983-02-25

Description

Vynález, se týká způsobu výroby strempeliopinu vzorce I.

Sloučenina vzorce I byla isolována z rostliny Strempeliopsite strempelioides K. Schum. (Apocynaceae) (Laguna A.: Kandidátská disertační práce, ČSAV, Praha 19800 ^a patří mezi látiky s bromcholytiekým a antipyretickým účinkem. Dosud není znám žádný způsob jeijí výroby.

Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, že se racemát nebo jeden z enantiomerů 18methylen-l,2-dehydroaspidospermidinu vzorce II (čsl. AO 212 137).

zahřívá se zinkem a solí dvojmocné mědi, výhodně se síranem, v kyselině octové na teplotu 80 až 120 °C, získaný li8-meťhylen-l-demethylvallesamidln vzorce III

(III) se formyluje směsí kyseliny mravenčí a anhydridu kyseliny octové za teplot 10 až 30 stupňů Celsia a na takto vyrobený 1-formyl. -18-methylen-l-demethylvallesamidin vzorce IV

(IV) (ll) se působí ozónem ve směsi zředěné minerál218427 ní kyseliny, výhodně kyseliny chlorovodíkové něho sírové, a methanolu nebo ethanolu a potom: peroxidem vodíku za teplot 10 až 30 °C.

Podle výhodné formy provedení způsobu podle vynálezu se postupuje tak, že se sloučenina vzorce III neisoluje, což zjednodušuje výrobní postup a je tudíž ekonomičtější. Následující příklady ilustrují, avšak nikterak neomezují obecnost způsobu výroby podle vynálezu.

Příklady provedení

Přikladl

Míchaná směs 2,40 g (8,20 mmol) 18-me. thylen-l,2-dehydroaspidospermidinu (II), 28 gramů zinku, ISO mg modré skalice a 250 mililitrů kyseliny octové se zahřívá na 120 °C do vymizení výchozí látky podle TLC. Směs se ochladí, zahustí na rotační vakuové odparce a zbytek se rozpustí ve ISO· ml vody. Potom se vodný roztok alkalisuje za chlazení amoniakem a extrahuje se 200 a 2 X ltíO mililitrů etheru. Spojené extrakty se promyjí vodou a solankou a po vysušení bezvodým síranem sodným se odpaří ve vakuu vodní vývěvy. Odparek se nanese na sloupec 80' g kysličníku hlinitého o aktivitě I podle Brockmanna. Benzenové eluáty obsahující produkt se spojí a odpaří dokonale ve vakuu olejové vývěvy. Získá se 0,80 g (34%) 1-demethyl-18-methylenvallésamidinu (III) v podobě bezbarvého hustého oleje.

Příklad 2

K roztoku 589 mg (2,0 mmol] base III v 8 ml kyseliny mravenčí se přidají za chlazení studenou vodou 3 ml anhydridu kyseliny octové, směs se ponechá Stát za teploty místnosti 1,0 h a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek se rozpustí v 50 ml vody, alkalizuje se amoniakem a extrahuje 100 a 2 X 2i5 mililitry methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí 3i°/o vodným roztokem amoniaku, vodou a solankou, a po vysušení síranem hořečnatým se odpaří na rotační vakuové odparce.

Krystalický odparek se překrystaluje ze směsi benzenu a hexanu. Získá se 593 mg (91,9 %) l-demethyl-l-formyl-16-methylenvallesamidinu (IV). Teplota tání leží v rozmezí 134 až 13(5,,5 °C.

Příklad 3

Do roztoku olefinu IV ve smě'si 8 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 4 ml methanolu (nebo ethanoluj se uvádí ozón do vymizení výchozí látky podle TLC, přičemž teplota směsi se udržuje ochlazováním, případně zahříváním v rozmezí 10 až 30 °C. Potom se k roztoku přidá 0,15 ml 30% peroxidu vodíku a průběh reakce se sleduje chromatograficky na tenké vrstvě. Po 15 h se směs zahustí na 1/2 objemu, přidá se 15 ml vody a koncentrovaný amoniak do pH 11. Vyloučený produkt se vyjme do methylenchloridu (SO a 2X 10 ml). Spojené výtřepy se promyjí 2X 15 ml vody, 15 ml solanky a po· vysušení síranem sodným se odpaří ve vakuu. Zbytek se filtruje přes sloupec 8 g kysličníku hlinitého (aktivita III j v benzenu. Odpařením spojených eluátů se získá krystalický zbytek, který se překrystaluje z methanolu. Získá se 14)5 mg (49,3 %) strempeliopinu (I) s teplotou tání 13,6 až 139 °C.

Příklad 4

Postupuje se podle příkladu 1 s tím, že se reakční směs zahřívá na 80· °C místo na 120 stupňů Celsia. Výtěžek dosahuje 35,6 %. Příklad 5

K míchanému'roztoku 2,92 g (10· mmol) indoleninu II a Cl,15 g modré skalice v 300 mililitrech kyseliny octové se pod dusíkem přidá 26 g zinku. Teplota směsi se zvýší na 103 “C a průběh reakce se sleduje TLC, přičemž po 2 h se přidá ještě 0,05 g modré skalice a 5 g zinku. Po 1 h se směs ochladí, odpaří na rotační odparce a zbytek se po rozpuštění v 150 ml vody a alkalisací IN hydroxidem sodným vyjme do 200 ml chloroformu. Organický roztok se promyje 30: ml vody, vysuší se a koncentruje na vakuové odparce. Odparek se filtruje v benzenu přes sloupec 50 g kysličníku hlinitého (aktivita III). Eluát, obsahující vedle base III ještě 18-methylenquébrachamin, se rozpustí v 15 mililitrech kyseliny mravenčí. Roztok se po přidání 4 ml anhydridu octového nechá stát 1,1 h za teploty 15 °C a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek se rozpustí ve 100 ml vody, alkalizuje se amoniakem a extrahuje do methylenchloridu (150 a 2X ,30 ml). Spojené výtřepy se promyjí vodou a po vysušení se odpaří ve vakuu. Zbytek se nanese na sloupec 20 g kysličníku hlinitého (aktivita III). Směsí petroletheru a benzenu (10: 1 až 5:1] se eluuije 18-methylenqueibrachamin. Benzenem a jeho směsí s 2 % chloroformu se eluuje produkt. Tyto eluáty se po spojení odpaří ve vakuu a zbytek se krystaluje z benzenu a petroletheru. Získá se 1,14 g, tj. 35,2 % l-deme'thyl-l-formyl-18-methylenvallesamidinu (IV), identického s produktem podle příkladu 2.

Příklad 6

Postupem podle příkladu 5 se z ( + )-18-methylen-l.ž-dehydroaspidospermldinu (II) získá 36,4% v ( — ]-l-demethyl-l-formyl-li8-methylenvallesamidinu (IV). Teplota tání leží v rozmezí 94 až 96 ^aC.

Příklad 7

Postupem podle příkladu 3 se z (— )-l-demethyl-l-formyl-18-methylenaspidospermidinu (IV), získá 44,8 % ( — )-strempeliopinu (I). Teplota tání 151 až 133 °C.

Claims

Způsob výroby strempeliopinu vzorce I ynAlezu vyznačující se tím, že se racemát nebo jeden z enantiomerů 18-methylen-l,2-dehydroaspidospermidinu vzorce II se formyluje směsí kyseliny mravenčí a anhydridu kyseliny octové za teplot lCi až 30 °C a na takto vyrobený l-demethyl-l-formyl-18. -methylenvallesamidin vzorce IV zahřívá se zinkem a solí dvojmocné mědi, výhodně se síranem v kyselině octové na teplotu 80 až 120 °C, získaný l-demethyl-18-methylenvállbsataidin vzorce III se působí nejprve ozónem ve smě^!si zředěné minerální kyseliny, výhodně kyseliny chlorovodíkové nebo sírové, a methanolu nebo ethanolu a potom peroxidem vodíku za teploty 10 až 30 °C.