CS218412B1 - Léčivé přípravky pro orální aplikaci - Google Patents

Abstract

Vynález se týká léčivých přípravků pro orální aplikaci v pevné kusové nebo práškové formě, stabilizovaných proti rozmnožování nežádoucí mikroflóry, podmíněnou přítomností vlhkosti, přísadou .aktivovaného bezvodého molekulového· síta na bázi syntetického hlinitokřemičitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin.

Description

Vynález se týká léčivých přípravků pro orální aplikaci v pevné kusové nebo práškové formě, například tablet, dražé nebo granulátů, stabilizovaných proti působení vnějších vlivů, zejména proti rozmnožování nežádoucí mikroflóry, podmíněnému přítomností vlhkosti.

Ačkoliv zmíněné léčivé přípravky uvedených forem mají řadu výhod, přece jen u některých druhů se vyskytují případy, že dochází k růstu, popřípadě k rozmnožování nežádoucí mikroflóry, že nevyhovují kritériím lékopisu, tj. že léčiva mikrobiálně nezávadná nesmí obsahovat patogenní mikroorganismy ani indikátory fekálního znečištění. Celkový počet jiných živých zárodků, pokud není stanoveno jinak, nesmí být vyšší než 10 000 bakterií a 100 plísní a kvasinek v ml nebo 1 g a u hromadně vyráběných přípravků nesmí být vyšší než 1000 bakterií a 100 plísní nebo kvasinek v 1 ml nebo 1 g.

Kromě některých faktorů, jako je například hodnota pH, teplota, přítomnost inhibičních nebo nutritivních složek apod., je nejčastější podmínkou možnosti mimořádného rozmnožování mikroorganismů nadměrný obsah vody, vytvořený jednak vlivem mimořádně zvýšené vlhkosti okolního prostředí (vlhnutí), jednak vlivem tzv. technologické vody, například při mokrých technologických postupech, při kterých takto vyrobené meziprodukty mají podstatně lepší lisovací vlastnosti než při suchých technologických postupech. Výlisky obsahují technologickou vodu obvykle v rozmezí 0,1 až 3,0 % hmot., avšak může se stát, že se tyto hodnoty překročí. Je dále známo, že v některých případech přítomnost i minimálního množství vody v pevné lékové formě může mít za následek kromě nežádoucích rozkladných reakcí léčiv nebo interakcí s jinými léčivy popřípadě i nepřípustné rozmnožování mikroorganismů. U léčivých přípravků, které obsahují nepřípustné množství mikroorganismů, vedle toho, že nevyhovují požadavkům lékopisu na mikrobiální nezávadnost, mohou nastat i jiné změny, například vznik skvrnitosti, nepříjemný zápach, změna zbarvení apod. (biodeterizace). Odstraněním vlhkosti z léčivých přípravků se vyřadí jeden z nejdůležitějších faktorů, podmiňujících možnost rozmnožování mikroorganismů. Vzhledem k uvedeným skutečnostem je uspokojivé a dokonalé vyřešení těchto otázek stále aktuálním problémem.

Protože se pomocí dosud tradičně používaných ingrediencí nepodařilo vyřešit tento problém komplexně, bylo nutné sáhnout po takových materiálech, jejichž vlastnosti by umožnily jejich víceúčelové použití, a od nichž by se daly očekávat kromě základní vlastnosti ještě i další příznivé vlivy.

Tyto principy byly uplatněny u léčivých přípravků pro orální aplikaci v pevné kusové nebo práškové formě, například tabletách, dražé nebo granulátech, stabilizovaných proti působení vnějších vlivů, zejména proti rozmnožování nežádoucí mikroflóry, podmíněnému přítomností vlhkosti, podle vynálezu. Jeho podstata spočívá v tom, že přípravky jako stabilizátor obsahují aktivované bezvodé molekulové síto na bázi syntetického· hlinitokřemičitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, s velikostí částic od 0,08 do· 0,3 mm, v množství, které je 1,5- až 3násobkem množství, teoreticky potřebného vázat přítomnou vodu.

Molekulová síta (syntetické zeolity) jsou vysoce účinné selektivní adsorbenty. Složením to jsou hlinitokřemičitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin; velmi se podobají dosud běžně užívaným látkám, jako je bentonit, mastek apod. Rovněž jako tyto látky jsou i molekulová síta prakticky netoxická, navíc se však vyznačují svými vynikajícími selektivními adsorpěními vlastnostmi. Dutiny v částečkách syntetických zeolitů jsou v hydratovaném stavu vyplněné molekulami vody. Po dehydrataci jsou aktivovaná molekulavá síta opět schopná adsorbovat buď vodu, nebo jiné látky, jejichž molekuly mají kritický průměr menší, než je průměr vstupního otvoru do vnitrokrystalické dutiny syntetického zeolitu.

Léčivé přípravky pro orální aplikaci podle vynálezu, stabilizované proti působení vnějších vlivů, ať již jde o tablety, dražé, granule, zásypy aj., se připravují obvyklou technologií tak, že do směsi obvyklých složek přípravku se před konečným zpracováním do lékové formy jako· jedna ze složek přidá práškové molekulové síto (syntetický zeolit) v potřebném zrnění a potřebném množství, na základě stanoveného obsahu vody, popřípadě na očekávaných transportních nebo skladovacích podmínkách. Aktivovaná molekulová síta (syntetické zeolity) se tak stanou přímou součástí hotového léčiva.

Bližší podrobnosti podstaty vynálezu a jeho důsledků vyplývají z následujících příkladů provedení, které vynález pouze ilustrují, ale nijak neomezují.

Samozřejmou podmínkou použitelnosti molekulových sít v léčivých přípravcích podle vynálezu kromě udržování nízkého obsahu mikroflóry je to, aby to byly fyziologicky neškodné, chemicky indiferentní látky, které nesmějí mít vliv na vlastní působení účinné složky a které se rovněž nesmějí nijak nepříznivě uplatňovat v konečné lékové formě po celou dobu její životnosti.

Příklad 1

Vzorek č. (množství v g)

Směs tannátu bizmutu a tannátu albuminu ve formě komerčního granulátu s obsahem vody 6,1 % hmot.

bezvodé molekulové síto mikrokryštalická celulóza stearan hlinitý

Pracovní postup:

Granulát o velikosti částic nejvýše 1,2 mm a ostatní látky po přetřídění přes síto s velikostí ok 0,125 mm se homogenizovaly v

Střevní adstringens

21 22

0,500	0,500	0,500
—	0,050	0,075
—.	0,008	0,010
—	0,002	0,005

míchačce 30 minut. Pro přípravu tablet byl použit granulát, který obsahoval 0,300 g tannátu albuminu, 0,100 g tannátu bizmutu a 0,100 g běžných tabletovacích přísad včetně konzervační látky.

Připravené tablety měly tyto vlastnosti: Vzorek č. 20 průměr v mm 12 hmotnost _(v g) 0,50 pevnost (_x) MPa 0,44 rozpad (x) sek. 786

0,56

0,49

732

0,59

0,51

617

Hodnocení vzorků skladovaných při teplotě místnosti v normalizovaných obalech je zřejmé z tabulky 1 (vliv molekulového síta na růst plísní v předešlém přípravku):

Den

Vzorek č.	1			21		40
20	4500			4500	4360
21	4450			2070	1180
22	4510			1470		430
Příklad 2			Enzy	matický preparát (dražé)
Vzorek č. (množství v g)			23	24	25		26
Granulovaná směs proteáz,	amyláz a	lipáz,
obsah vody 2,3 % hmot.			0,250	0,250	0,250		0,250
neutrální granulát, obsah vi	ady 1,9 %	hmot.	0,165	0,157	0,112		0,134
mastek			0,009	0,015	0,015		0,015
stearan vápenatý			0,004	0,006	0,006		0,006
ultraamylopektin			0,022	—	—-		—
molekulové síto			—	0,022	0,067		0,045

Pracovní postup:

Granulovaná směs enzymů se po přetřídění přes síto s velikostí ok 0,125 mm přidala k neutrálnímu granulátu (směs laktózy a škrobu v poměru 2 :1, zpracovaná s 5 % hydrogelem želatiny) s velikostí částic 0,8 mm. K dokonale zhomogenizované směsi se v míchačce přidaly další pomocné látky a po· 39 minutách míchání byly vylisovány tablety. Vzorek č. 26 byl připraven předbriketováním s 50 % hmot. pomocných látek. Druhá část pomocných látek byla přidána do granulátu získaného z briket (1,2 milimetru). Směs po opětné homogenizaci byla lisována. Připravené tablety měly tyto vlastnosti:

Vzorek č.		23	24		25		26
průměr v mm		10	10		10		10
hmotnost (vg)		0,45	0,45		0,45		0,45
pevnost (x) MPa		0,49	0,43		0,38		0,41
rozpad (x) sek.		968	1092		1227		1110
Na tablety byl nanesen	ethanolický roz-	kované tablety byly naplněny	do normali-
tok pojyakrylátu v koncentraci 5,5 % hmot.	zovaného	obalu a skladovány	při teplotě
fluidní technikou.	Rozpustnost vytvořeného	místnosti.	Vliv	molekulového	síta na růst
filmu při pH 1,2 byla 123	až 128 min. La-	mikroflóry v předešlém přípravku:
		Mikrobi — den			Plísně -	- den
Vzorek č.	1	15	75	1		15	75
23	680	690	2100	1100		—	1860
24	690	295	430	1150	290	370
25	685	165	100	1100		25	10
26	670	10	10	1050		10	85

P Ř E D Μ Ε Τ

Claims (1)

1. Léčivé přípravky pro orální aplikaci, v pevné kusové nebo práškové formě, například tablety, dražé nebo granuláty, stabilizované proti působení vnějších vlivů, zejména proti rozmnožování nežádoucí mikroflóry, podmíněnému přítomností vlhkosti, vyznačující se tím, že jako· stabilizátor obvynAlezu sáhují aktivované bezvodé molekulové síto na bázi syntetického hlinltokřemičitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, s velikostí částic od 0,08 do 0,3 mm, v množství, které je 1,5- až 3násobkem množství, teoreticky potřebného vázat přítomnou vodu.