CS218287B1 - Způsob výroby analogů prostaglandinu F2q> - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby analogů prostaglandinu F₂a obecného vzorce I

kde

X je hydroxylové skupina nebo OR¹, kde R¹ značí alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, n je 0 až 6,

Y je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo OR² skupina, kde R² je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo arylová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována 1 až 3 atomy halogenu,

A je hydroxylové skupina nebo vodík,

B je vodík nebo hydroxylové skupina, přičemž platí, je-li A hydroxylové skupina je B vodík, nebo je-li A vodík je B hydroxylová skupina.

Prostaglandiny tvoří skupiny biologicky účinných látek s charakteristickou aktivitou. Regulují životně důležité pochody jako reprodukční, nervový, zažívací, dýchací, kardiovaskulární a ledvinový. Analoga prostaglandinu F₂a nalezla použití při řízení reprodukčního cyklu hospodářských zvířat a jako abortiva.

Dosud známé způsoby výroby analogů prostaglandinu F₂a se vyznačují v posledních stupních mnohostupňové syňthesy tímto sledem reakcí:

Redukcí laktondlolu vzorce (a)

OT ^^(cm

OT (&) kde T je vodík, nebo chránící skupina, například tetrahydropyran-2-ylový zbytek, na laktoldiol vzorce (b)

kde T je vodík, nebo chránící skupina například tetrahydropyran-2-ylový zbytek.

V dalším stupni se pak laktoídiol obecného vzorce a působením ylidu vzorce (c) (C₆H₅)₃P=CH(CH₂)₃COOH (c) převede na prostaglandin F₂« vzorce (d)

nebo v případě, že T je chránící skupina jeho derivát, z kterého se hydroxylová skupina na uhlících 11 a 15 uvolní působením kysele reagujících činidel.

Způsoby, kde se chrání hydroxylová skupina na uhlících 11 a 15 ve formě THP (tetrahydropyranového) derivátu (NSR patenty č. 2 709 804, 2 736 110, 2 234 709, 2 345 695, USA patent ě. 3 933 892 a britský patent č. 1438 093) mají nevýhodu v tom, že v molekule vznikají další asymetrická centra a tak se získá směs isomerních sloučenin. Získané produkty mají pak vesměs sirupovitou konzistenci, což znesnadňuje jejich izolaci, čištění 1 charakterizaci.

Způsoby (J. Chem. Soc. Perkin I 1973, 2796), kde se před dalším zpracováním nechrání hydroxylové skupiny na uhlících 11 a 15, mají hlavně nevýhodu ve značné spotřebě nákladných činidel, přičemž se žádané produkty znečištěné balastními látkami z nadbytečných činidel nesnadno izolují.

Na tento postup navazuje v pozitivním smyslu způsob podle vynálezu, který nevýhody doposud známých způsobů odstraňuje.

Podstata způsobu výroby analogů prostaglandinu F₂a výše uvedeného obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se sloučenina obecného vzorce II

kde η, Y, A, B mají shora uvedený význam, ve formě alkoholátu připraveného působením hydridu alkalického kovu, po redukci laktonového seskupení modifikovaným komplexním hydridem na sloučeninu s laktoldiolovým seskupením obecného vzorce III kde η, Y, A, B mají shora uvedený význam, převede působením ylidu obecného vzorce (C₆H₅)₃P=CH(CH₂)₃COX, kde X má shora uvedený význam, na žádaný analog prostaglandinu F₂a obecného vzorce I.

V případě, že v látce obecného vzorce I značí X OR¹ skupinu, pak se tyto látky přU pravují také tak, že se na produkt reakce působí diazoalkanem obsahujícím 1 až 4 atomy uhlíku nebo se produkt převede na stříbrnou sůl, na kterou se působí příslušným alkylačním činidlem s 1 až 6 atomy uhlíku.

Při způsobu podle vynálezu se laktondiolové seskupení v obecném vzorci II převede na laktoldiolové seskupení obecného vzorce III, výhodně při teplotě —40 +45 °C, modifikovaným komplexním hydridem, s výhodou snadno dostupným a levným natrium-bis- (2-methoxyethoxy jethoxyaluminiumhydridem, na žádaný produkt obecného vzorce I (viz Synthesis 1976, 526) nebo dilsobutylaluminiumhydridem. Pro další reakční stupeň je možné použít laktoídiol obecného vzorce III bez izolace, postačí pouze za sníženého tlaku odpařit převážnou část rozpouštědla. V případě, že se izoluje laktoldiol obecného vzorce III, paik se před dalším zpracováním, tj. reakcí s ylidem, převede opět na odpovídající alkoholát působením vypočteného množství dimethylsulfoxidnatria v dimethylsulfoxidu.

Ylid obecného vzorce (C₆H₅)₃P= =CH(CH₂)₃COX se podle vynálezu s výhodou připravuje z fosfoniové soli obecného· vzorce (CeH₅)₃P«+’(CHakCOXHlg'-’, kde Hlg značí halogen v prostředí bezvodého DMSO (dimethylsulfoxidu) působením solných bází, s výhodou hydridů alkalických kovů nebo alkyllithia.

Tyto úpravy, tj. použití látek vzorce II a vzorce III při výše zmíněných reakcích ve formě alkoholátů nebo provedení reakční sekvence II - III -»I bez izolace látky vzorce III, v reakčním sledu podle vynálezu, snižují spotřebu komplexních hydridů, ylidů ale 1 činidel k chránění hydroixylových skupin. Snížením množství výše uvedených činidel při jednotlivých reakčních stopních se podstatně zlepšuje izolace žádaných produktů, jejich čistota a zvyšují se výtěžky. Z uvedeného je zřejmé, že úspora činidel, snadnější izolace produktu a lepší výtěžky přinášejí i odpovídající ekonomický efekt.

Vynález a jeho účinky jsou blíže ilustrovány na dále uvedených příkladech pravé218287 dění, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují předmět vynálezu.

Příklad 1

K roztoku 101,6 mg (0,3 milimolu) laktondiolu obecného vzorce II, kde n = 1, Y = O-C₆H₄Cl-m, A = OH, B = H, ve 20 ml toluenu a 6 ml dimethoxyetanu bylo při teplotě reakční směsi —78 +2 °C přidáno 1,2 milimolu čerstvě připraveného natrlum bis— (methoxyethoxy) (ethoxy jaluminiumhy dr idu v toluenu během 5 minut (dusíková atmosféra).

Po 20 minutách míchání při této teplotě byla reakční směs rozložena 0,6 ml methanolu, chladicí lázeň odstavena a po 15 minutách bylo přidáno při teplotě 25 + 5 °C 17 ml směsi nasyceného roztoku chloridu sodného a vody (1 : 1), organická fáze oddělena a vodná extrahována 3 x 25 ml ethylacetátu. Spojené organické podíly byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušeny síranem hořečnatým, rozpouštědla odpařena ve vakuu, destilační zbytek odpařen 2 x 5 ml benzenu.

Bylo získáno 106 mg olejovitého laktoldiolu obecného vzorce III, kde η, Y, A, B mají shora uvedený význam, (R_F = 0,1 na silikagelu, eluens 4 % methanolu v chloroformu), jehož struktura byla potvrzena pomocí spektrálních metod. Takto získaný laktoldiol byl rozpuštěn v 2,5 ml dimethylsuLfoxidu a přidán do roztoku (dusíková atmosféra) ylidu, připraveného z 665 mg (1,5 milimolu) 4-karboxybutyltrif enylf osf oniumbromidu a 3 milimolu dimetylsulfoxidnatria v dimethylsulfoxidu, při teplotě 25 + 5 °C za intenzivního míchání..

Po 2. hodinách míchání při této teplotě byla reakční směs rozložena 7 ml vody, okyselena roztokem kyseliny šťavelové na pH 3 až 4 a extrahována 5 x 35 ml ethylacetátu. Spojené organické podíly byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, protřepány s 2 g chloridu sodného, rozpouštědla odpařena ve vakuu, destilační zbytek rozpuštěn v benzenu a chromatografován na sloupci silikagelu, který byl postupně promýván 10 ml benzenu, 10 ml směsi benzen — methanol (95 : 5) a nakonec byl produkt vymyt směsí benzen — methanol — — kyselina octová (16 : 1 : 1). Po okyselení roztoku kyselinou octovou byla rozpouštědla odpařena ve vysokém vakuu a získáno 65 mg produktu vzorce I, kde n = = 1, Y= O-C₆H₄Cl-m, A = OH, B = H, X = — OH, jehož spektrální charakteristika a eluční část při vysokotlaké chromatografií jsou v souhlase s navrženou strukturou.

Příklad 2

K 677 mg (2 milimoly) laktondiolu obecného vzorce II, kde n = 1, Y = O-C₆H₄C1-m, A = Η, B = OH v 80 ml směsi toluen-dimethoxyethan (1 : 1) v dusíkové; atmosféře bylo přidáno při —78+2 °C 192 mg natriumhydridu (4 milí nuly, 50% suspenze v oleji) a po 10 minutách míchání bylo přidáno 3,2 ml diisobutylaluminiumhydridu (4 milimoly ) v toluenu během 5 minut. Po analogickém zpracování reakční směsi jako v příkladu 1 bylo získáno 669 mg surového olejovitého laktoldiolu obecného vzorce III, kde η, Y, A, B mají shora uvedený význam, ke kterému byly po rozpuštění v 15 ml dimethylsulfoxidu přidány 2 milimoly dimethylsulfoxidnatria v dimethylsulfoxidu a získaný roztok přidán při teplotě 22 až 25 °C k roztoku ylidu, připraveného z 6 milimolů 4-ethoxykarbonylbutyltrif enylf osf oniumbromidu a 6 milimolů dimethylsulfoxidnatria v dimethylsulfoxidu (dusíková atmosféra). Po analogickém zpracování jako v příkladu 1 bylo získáno 489 mg olejovitého produktu obecného vzorce I, kde η, Y, A, B mají shora uvedený význam a X značí C₂HgO-skupinu, jehož spektrální charakteristiky jsou v souhlase s navrženou strukturou.

Příklad 3

K roztoku 268 mg (1 milimol) laktondiolu obecného vzorce II,. kde n == 4, Y =» GHj, A == OH, B — H; t. t. 98 až 99 °C, více polárního podle chromatografie na tenké vrstvě a rozpouštěného v 50 ml toluenu a 15 ml dimethoxyethanu (dusíková atmosféra), bylo přidáno při teplotě —78 +2 °C 4 mí (4 milimoly). toluenového· roztoku natriumbis- (2-metoxyet hoxy j (ethoxy) al u miniuinhydridu během 5 minut. Po 30 minutách míchání při této teplotě bylo k reakční směsi přidáno 5 ml toluenového roztoku ethanolu (obsahujícího 1 milimol ethanolu); a. reakční směs pozvolna ohřátá na 0 +15 °C, při této teplotě pak byla ve vysokém vakuu odpařena podstatná část rozpouštědel.

Destilační zbytek byl rozpuštěn v 10 ml dimethylsulfoxidu (dusíková atmosféra) a přidán do roztoku ylidu, připraveného· z 1330 mg (3 milimoly) 4-karboxybutyltrifenylfosfoniumbromidu, při teplotě 20 +5 °C za intenzivního míchání. Po 4 hodinách byla reakční směs zpracována jako v příkladu 1. Bylo získáno 126 mg olejovitého produktu vzorce I, kde η, Y, A, B mají shora uvedený význam a X značí OH, jehož spektrální charakteristiky se shodují s údaji v literatuře.

Příklad 4

K vodně ethanolickému roztoku (1 : 1) látky vzorce I (1 milimol), kde n — 1, Y = = O-C₆H₄Cl-m, A = OH, B = Η, X = OH byl přidán roztok dusičnanu stříbrného (1,2 milimolu) ve 3 ml vody, po 20 minutách byla stříbrná sůl odsáta, promyta ethanolem a po vysušení suspendována do směsi suchého etheru a absolutisovaného ethanolu. K této směsi bylo přidáno 456 mg ethyljo218287 didu a směs byla zahřívána pod zpětným chého· etheru a absolutisovaného ethanolu. din. Potom byly vyloučené stříbrné soli odsáty, promyty ethanolem a filtrát odpařen do sucha na vakuové rotační odparce. Sloupcovou chromatografií zbytku na silikagelu (eluens chloroform — ethylalkohol) bylo získáno 82 % produktu vzorce I, kde n, Y, A, B mají shora uvedený význam a X = — C₂H₅O-skupina, jehož struktura je v souladu s interpretací spekter.

Claims (1)

1. Způsob výroby analogů prostaglandinu F₂a obecného vzorce I kde

   X je hydroxylová skupina nebo OR¹, kde R¹ značí alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, n je 0 až 6,

   Y je vodík nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo OR² skupina, kde R² je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo· arýlová skupina s 6 až 10 atomy uhlíku, která je případně substituovaná 1 až 3 atomy halogenů,

   A je hydroxylová skupina nebo· vodík, B je vodík nebo hydroxylová skupina, přičemž platí, je-li A hydroxylová skupina, je B vodík, nebo je-li A vodík, je B hydroxylová skupina, redukcí laktondiolu obecného vzorce II (II) ynAlezu kde _ !»*' η, Y, A, B mají shora uvedený význam, s chráněnými OH skupinami na laktoldiól obecného vzorce III kde ^J η, Y, A, B mají shora uvedený význam, a jeho reakcí s yliděm obecného· vzorce (C₆H₅)P=CH(CH₂)₃COX, kde X má shora uvedený význam, za vzniku žádaného produktu obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se laktondiolové seskupení obecného vzorce II redukuje s výhodou modifikovaným komplexním hydridem, například riatrium bis- (methoxyethoxy) aluminiumhydridem nebo diisobutylaluminiumhydridem, při teplotě —40 +45 °C na láktoldiol uvedeného vzorce III a na získanou reakční směs Sé působí ylldem výše uvedeného vzorce za vzniku žádaného produktu obecného vzorce I, přičemž ve sloučeninách uvedených vzorců II a III jsou přítomné OH skupiny chráněny ve formě svých alkoholátu alkalických kovů.