CS217944B1 - Způsob výroby 7-chlor-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on-4-oxidu - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby 7-chlor-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2/1H/- on-4-oxidu reakcí 6-chlor-2-chlor-methyl- -4-fenylchinazolin-3-oxidu nebo jeho hydrochloridu, rozpuštěného v alkanolu s 1 až 5 atomy uhlíku, s postupně dávkovaným vodným roztokem hydroxidu alkalického kovu, při teplotě 15 až 20 °C a izolací vzniklé soli.

Description

Vynález se týká způsobu výroby 7-chlor-5-fenyl-3H-1,4-bensodiaaepin-2/1 'ί/-οη·· 4-oxidu vzorce

Cl

klíčového meziproduktu významných, klinicky užívaných psychofarmak ze skupiny 1,4-benzodiazepinových derivátů, například oxažepamu, diazepamu a dalších.

Z literatury je známa celá řada postupů, které umožňují přístup do oblasti 1,4-benzodiazepinových derivátů, technologicky využitelných v provozním měřítku je jich však podstatně méně.

V technické praxi se často uplatňuje postup, který spočívá v působeni vodně-alkoholických roztoků hydroxidů alkalických kovů na 6-chlor-2-ohlormethyl-4-fenylchinazolin-3-oxid nebo jeho hydrochlorid /L. H. áternbach, E. Reeder, J. Org. Chem. 26, 4 936, 1961; ó. C. Bell se sp., J. Org. Chem. 27, 562, ,962/. Výchozí chinazolinový derivát lze připravit z alfanebo beta-oximů 2-amino-5-chlorbenzofenonu buá přímo, působením chloracetylchloridu v kyselině octové /L. H. Sternbach se sp., J. Am. Chem. Soc. 82, 475, 1960; USA pat. spis č. 2 893 992/ nebo ve dvou stupních přes oxim 5-chlor-2-/chloracetamido/-benzofenonu /USA pat. spis č. 3 136 815j NSR pat. spis č. 1 190 946/ nebo působením'chloracetaldehydu na beta-oxim 2-amino-5-chlorbenzofenonu a oxidací vzniklého 1,2-dihydro-ierivátu dvojchromanem v kyselině octové/holandský pat. spis č. 6 515 499/.

Bazicky katalyzovaná transformace chinazolinového skeletu na skelet 1,4-benzodiazepinový je citlivá reakce, která vyžaduje přísné dodržování předepsaných reakčních podmínek. Rozhodujícím faktorem pro dosažení optimálních výtěžků a kvality je to, aby vznikající produkt nezůstával delší dobu. ve styku s alkalickým reakčním mediem. V opačném případě vzniká následkem hydrolýzy sedmičleného kruhu v místě laktamového seskupení 2-amíno-5chlor-benzhydrylidenglycin-N-oxid a tvoří se další vedlejší látky, intenzívně zbarvené, které negativně ovlivňují kvalitu produktu. Pro splnění tohoto požadavku je zapotřebí, aby po ukončení reakce bylo pH reakční směsi velmi rychle převedeno do kyselé oblasti na hodnotu 3 až 4.

Podle současného postupu se reakce provádí v homogenním prostředí vodně-alkoholického roztoku hydroxidu alkalického kovu, který je používán v pěti-až šestinásobném molárnim přebytku, vztaženo na výchozí hydrochlorid fenylchinazolinu. Malá rozpustnost reagujících komponent však vyžaduje použití velkých objemů rozpouštědel. V technickém měřítku nelze rovněž vyloučit časovou prodlevu mezi ukončením reakce a provedením změny pH roztoku na požadovanou hodnotu. Takto získaný 1,4-benzodiazepinonoxid je nutné pro další syntézní stupeň čistit krystalizací z vhodných rozpouštědel. Ovšem matečné louhy po Izolaci produktu mají velmi nepříznivé složení a nedovolují ekonomickou regeneraci rozpouštědla.

Ve snaze odstranit uvedené nevýhody byly podrobně studovány reakční podmínky a sled jednotlivých operací. Toto studium vedlo k překvapujícím zjištěním, která pomohla odstranit nedostatky dosavadního výrobního postupu a která navíc přinesla další efekty vedoucí k jeho optimalizaci a ekonomizaci.

Na základě nových poznatků byl vypracován způsob výroby 7-chlor-5~fenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2/1H/-on-4-oxidu podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se na 6-chlor-2-chlormethyl-4-fenylchinazolin-3-oxid, rozpuštěný v alkanolu s 1 až 5 atomy uhlíku, působí postupně dávkovaným roztokem hydroxidu alkalického kovu a vzniklá sůl se izoluje. Hydroxid alkalického kovu se dávkuje účelně ve formě vodného roztoku, při teplotě 1 5 až 25 °C.

Způsob podle vynálezu vychází ze zjištění, že reakce výchozího fenylchinazolinového derivátu s hydroxidem alkalického kovu probíhá velmi rychle za vzniku příslušné soli 1,4-benzodiazepinoxidu. Vhodným uspořádáním koncentračních poměrů v reakční směsi a postupným dávkováním roztoku hydroxidu alkalického kovu k roztoku fenylchinazolinu lze dosáhnout toho, že se příslušná sůl vznikajícího l,4-benzodiazepinonoxidu plynule vylučuje z reakční směsi ve formě krystalické suspenze. To znamená, že se v žádném okamžiku reakce nemůže vytvářet silné alkalické prostředí a tím i možnost vzniku nežádoucích vedlejších hydrolytických reakcí. Vyloučená sůl 1,4-benzodiazepinonoxidu vytvoří heterogenní reakční systém kterém je případné následná reakce s hydroxidem alkalického kovu silně omezena, resp. vůbec neprobíhá. Důl 1,4-benzodiazepinonoxidu lze velmi snadno izolovat a jako takovou použít přímo do dalšího stupně, popřípadě převést okyselením ve vodném roztoku na volný 1,4-benzodiazepinonoxid. V popsaném uspořádání probíhá reakce s velmi dobrými výtěžky kvalitního produktu, poněvadž izolace soli představuje již sama o sobě vysoce účinnou čisticí operaci.

K dalším výhodám způsobu podle vynálezu patří podstatné zkrácení reakční doby a úspory energie, snížení množství organických rozpouštědel, snížení množství odpadních vod a zlepšení hygieny provozu a konečně možnost zpracování méně kvalitní výchozí suroviny.

Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z příkladu provedení, který tento způsob pouze ilustruje, ale nijak neomezuje:

g hydrochloridu 6-chlor-2-chlormethyl-4-fenylchinazolin-3-oxidu se rozpustí při teplotě nejvýše 45 °C v 70 ml methanolu a žfiltruje se. Filtrát se dá do 250 ml tříhrdlé baňky, opatřené míchadlem, teploměrem a děličkou, vychladí se na teplotu 12 až 15 °C a při této teplotě se začne přikapávat roztok 17,3 g hydroxidu sodného v 30 ml vody. Reakční teplota se udržuje v rozmezí 18 až 20 °C. Podle intenzity chlazení trvá přikapávání 15 až 20 min. Postupně se vylučuje v krytalické formě sodná sůl. Po ukončeném dávkování, roztoku hydroxidu sodného se míchá ještě 0,5 h. Krystalická suspenze se odsaje při teplotě okolo 10 °C a promyje 15 ml methanolu. Ještě vlhký produkt se rozpustí ve 200 ml vody a zředěnou kyselinou chlorovodíkovou se upraví pH na hodnotu 3 až 4, přičemž teplota nesmí překročit 20 °C. Roztok se vychlaai na teplotu asi 10 “C a při této teplotě se udržuje 2h. Vykrystalovaný prcduít se odsaje, promyje vodou a suší při 70 °C. Získá se 17 g /81,0 % teorie/ 7-chlor--s-fen.yi-3H-'l, 4-benzodiazepin-2/lH/-on-4-oxidu.

Claims (2)

1. Způsob výroby 7-chlor-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2/lH/-on-4-oxidu vyznačující se tím, že se na 6-chlor-2-chlor-methyl-4-fenylchinazolin-3-oxid nebo jeho hydrochlorid, rozpuštěný v alkanolu s 1 až 5 atomy uhlíku, působí postupně dávkovaným roztokem hydroxidu alkalického kovu a vzniklá sůl se izoluje.

2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se hydroxid alkalického kovu dávkuje ve formě vodného roztoku, při teplotě 15 až 20 °C.