CS217879B1 - 2-Substituované 11-(1 -methyl-4-piperidyl)-11 H-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepiny a způsob jejich přípravy - Google Patents

Abstract

Vynález se týká 2-substituovaných 11 —(í-methyl-4-piperidyl)-11H-dibenz(b,f)- -1,4-oxathiepihů (2-substituent je atom chloru nebo trifluormethyl), jejich solí a farmaceuticky nezávadnými kyselinami a způsobu jejich přípravy. Uvedené látky jsou málo toxickými neuroleptiky s výhodným farmakologickým profilem, použitelnými v léčbě psychóz schizofrenního typu. Způsob přípravy spočívá ve dvoustupňovém procesu, který vychází z 2-chlor- a 2-trifluormethyl- -11H-dibena(b,f)-1,4-oxathiepinu. V prvním stupni se sulfurylchloridem nebo N-chlorsukcinimidem provádí chlorace do polohy 11 a ve druhém stupni se surové 11-chlorderiváty podrobí reakci s 1-methyl-4-piperidylmagnesiumchloridem za přítomnosti tetrahydrofurenu. Báze se neutralizací kyselinami převedou na soli.

Description

Vynález se týká 2-substituovaných 11 —(í-methyl-4-piperidyl)-11H-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepihů (2-substituent je atom chloru nebo trifluormethyl), jejich solí a farmaceuticky nezávadnými kyselinami a způsobu jejich přípravy. Uvedené látky jsou málo toxickými neuroleptiky s výhodným farmakologickým profilem, použitelnými v léčbě psychóz schizofrenního typu. Způsob přípravy spočívá ve dvoustupňovém procesu, který vychází z 2-chlor- a 2-trifluormethyl-11H-dibena(b,f)-1,4-oxathiepinu. V prvním stupni se sulfurylchloridem nebo N-chlorsukcinimidem provádí chlorace do polohy 11 a ve druhém stupni se surové 11-chlorderiváty podrobí reakci s 1-methyl-4-piperidylmagnesiumchloridem za přítomnosti tetrahydrofurenu. Báze se neutralizací kyselinami převedou na soli.

Tento vynález se týká 2-substituovaných -oxathiepinů obecného vzorce I, .0 s11-(1-methyl-4-piperidyl)-11H-dibenz(b,f)-1,4(I) nch₃ ve kterém R značí atom chloru nebo trifluormethyl, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami, jakož i způsobu jejich přípravy.

Látky vzorce I a jejich soli jsou málo toxická neuroleptika s výhodným farmakologickým profilem, použitelná v léčbě psychóz schizofrenního typu. Jsou typické mírnou trankvilizační účinností, která je zčásti prolongovaná (v testech na zvířatech účinek přetrvává přes 24 h po podání). Jejich ketaleptická účinnost je zčásti mírná, zčásti intenzivní a také antiapomorfinový účinek je vysokého stupně, což dovoluje předpokádat vlastnosti incisivnlch neuroleptik. Tak 2-chlor-11-(1-methyl-4-piperidyl)-11H-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepin, který byl testován jako hydrogenmaleinát, má nízkou toxicitu na myších při orálním podání,

LD₅₀ = 299 mg/kg.

V testu rotující tyčky na myších projevuje inkoordinačni působení které je protrahovaného typu; střední účinná dávka v intervalu 2 h po podání, ED^q = 14 mg/kg p.o.; za 24 h vyvolává orální dávka 25 mg/kg ataxii ještě u 30 % myší. Kataleptický účinek byl stanoven v testu na krysách při orálním podáni; střední účinná dávka ED^_Q = 41 mg/kg. 2-Trifluormethyl-11-(1-methyl-4-piperidyl)-11H-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepin byl testován při orálním podání jako monohydrát hydrogenoxalátu.

Toxicita LD^q = 384 mg/kg. Inkoordinačni účinek v testu rotující tyčky u myší = ,2 mg/kg. Inhibice lokomotorické aktivity myči při použití paprskové metody podle

Dewee, Djq = 5,7 mg/kg. Kataleptický účinek v testu na krysách, ED^q = 4,7 mg/kg. V testu antiapomorflnového účinku na krysách bylo sledováno ovlivnění apomorfinem navozených atereotypil (žvýkání) a agitace, přičemž uváděné hodnoty (Β^θ) jsou dávky neuroleptika, které způsobují 50% inhibici uvedených apomorfinových reakcí; pro útlum apomorflnových stereotypil je 1,7 mg/kg, pro útlum apomorfinové agitace 1,4 mg/kg. Tato látka je tedy velmi účinné euroleptlkum s relativně nízkou centrálně tlumivou aktivitou.

Způsob přípravy látek vzorce I ve smyslu tohoto vynálezu spočívá ve dvoustupňovém procesu, přičemž v prvním stupni se 2-substituované 11H-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepiny obecného vzorce II chlorují na 1,-chlorderiváty obecného vzorce XII,

(II, R¹ = H) (III, R¹ = Cl) přičemž ve vzorcích II a III značí R totéž jako ve vzorci I. Chloraci* lze provést různými chloračními činidly, přičemž zvláště výhodný je sulfurylchlorid a dobře použitelný je též N-chlorsukcinimid. V případě sulfurylchloridu se reakce provede s výhodou v tetrachlormethanu, při práci s chlorsukcinimidem se jako rozpouštědlo použije benzen. Chlorderiváty 111 se neizolují v čistém stavu, ale v surovém stavu se zpracují v druhém stupni reakcí s 1-methyl-4-piperidylmangnesiumchloridem ve směsi tetrahydrofuranu a benzenu. Získané olejovitá báze vzorce I se popřípadě neutralizací farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami převedou na krystalické soli, z nichž zvláětě výhodné jsou maleináty nebo oxaláty.

Výchozí látky vzorce II jsou nové a způsoby jejich přípravy jsou popsány v příkladech provedení, které obsahují ještě další podrobnosti k provedení preparace látek vzorce I.

Všechny produkty i nové meziprodukty byly charakterizovány analýzami a spektry (UF, IČ,

NlIR, IIS) a tak byla zajištěna jejich identita.

Příklady provedení:

Přikladl

2-Chlor-11-( 1-methyl-4-piperidyl)-11H-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepin (I, R= Cl)

K roztoku 6,45 g 2-chlor-11H-dibenz(b,f)-1,4-oxathlepinu ve 100 ml tetrachlormethanu se za míchání při 60 °C přikape během 4,5 h roztok 3,54 g sulfurylchloridu ve 100 ml tetrabhlormethanu. Směs se míchá ještě 1 h při 60 °C, potom se tetrachlormethan odpaří, zbytek se rozpustí ve 20 ml benzenu a roztok se během 5 min přikape k míchanému roztoku Grignardova činidla, které bylo připrakeno reakcí 7,0 g 4-chlor-1-methylpiperidinu s 1,3 g hořčíku ve 45 ml tetrahydrofuranu. Směs se vaří 3,5 h pod zpětným chladičem, po ochlazení se rozloží 20% roztokem chloridu amonného a extrahuje se benzenem.

Extrakt se promyje vodou a bazický produkt se z něj vyjme protřepáním s přebytečnou zředěnou kyselinou solnou. Kyselý roztok se zalkalizuje vodným amoniakem a báze se izoluje extrakcí etherem. Po vysušení extraktu uhličitanem draselným se benzen odpaří. Zbytek (3,7 g) se ehrometogrefuje na sloupci 400 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Elucí benzenem se oddělí méně polární látka a potom se elucí směsí benzenu a chloroformu ze sloupce vymyje 1,47 g žádané báze, která je olejovitá e neutralizací kyselinou maleinovou ve smšsi acetonu a etheru poskytuje 1,73 g hydrogenmaleinátu. Krystalizací z uvedené směsi rozpouštědel se získá čistá látka s t. t. 184 až 186,5 °C.

Peužitý výchozí 2-chlor-11H-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepin je novou látkou, která se získá např. dále uvedeným postupem:

K roztoku 120 g kyseliny 5-chlor-2-jodbenzoové (K. Pelz a spol., Colletft. Czech. Chem, Commun. JJ, 1852, 1968) ve 145 ml tetrahydrofuranu se za míchání během 45 min přidá při 10 až 20 °C 16,1 g hydridu sodnoboritého. Směs se míchá při uvedené teplotě 30 min a pak se přikape roztok 80,3 g (71,4 ml) bortrifluoridetherátu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Míchá se jeětě 3 h a za chlazení ledovou vodou se rozloží při teplotě maximálně 8 °C přikapáním 50 ml 5% kyseliny solné.

Zředí se vodou a extrahuje benzenem. Extrakt se promyje 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 110 g (96 %) surového 5-chlor-2-jodbenzylalkoholu s t. t. 115 až 117 °C. Analyticky čistá látka se získá krystalizací z ethanolu, t. t. 116 až 117 °C.

Za chlazení se připraví směs 41,6 g bromidu fosforitého, 25 ml benzenu a 8,2 ml pyridinu, za míchání se při teplotě maximálně 10 °C přikape během 1,5 h 108,3 g 5-chlor-2-jodbenzylalkoholu, zředí se 40 ml benzenu, míchá se 4 h při teplotě místnosti a 1 h při 50 °C. Po ochlazeni se zředí 120 ml chloroformu, směs se promyje 25 ml 5% kyseliny solné, 5% roztokem hydroxidu sodného e vodou, vysuěí se síranem hořečnatým, a odpaří se. Získá se 126 g (95 %) surového 5-chlor-2-jodbenzylbromidu, který taje při 75 až 79 °C. Čistý produkt se získá krystalizací ze směsi benzenu a petroletheru, t. t. 77 až 79 °C.

Ke směsi 640 ml dimethylformamidu, 52,4 g uhličitanu draselného a 47,8 g 2-hydroxythiofenolu (R, Leuckart, J. Prakt. Chem. /2/ 41 '92, 1890)se přidá roztok 125,6 g 5-chlor-2-jodbenzylbromidu v 500 ml dimethylformamidu, směs se míchá 1 h při teplotě místnosti, potom se přidá 57 g uhličitanu draselného a 4,5 g mědi a vaří se 6 h pod zpětným chladičem. Dimethylformamid se oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou a protřepe se benzenem. Po odsátí se benzenová vrstva oddělí, promyje se vodou, vysuěí uhličitanem draselným a odpaří. Destilací zbytku se získá 42,5 g (45 %) 2-chlor-11H-dibenz(b,f)217879

-1,4-oxathiepinu s t. v. 148 až 168 °C(65 Pa a t. t. 66 až 76 °C. Čistý produkt se získá krystaíizací z methanolu a taje při 78 až 79 °C.

Příklad 2

2-0hlor-11-(1-methyl-4-piperidyl)-41H-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepin

K roztoku 7,05 g 2-chlor-11H-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepinu (viz přiklad 1) ve 30 ml benzenu se přidá 3,85 g N-ehlorsukcinimidu. Směs se míchá 5 h, přičemž ze zaSátku je nutná chlazením udržovat teplotu maximálně 25 °C. Po stání přes noc se směs za míchání přikape k roztoku Grignardova činidla, připraveného reakcí 7,0 g 4-chlor-1-methylpiperldinu s 1,3 g hořčíku ve 40 ml tetrahydrofuranu, při 20 až 25 °C. Směs se míchá jeětě 5 h při teplotě místnosti, ponechá ee 48 h v klidu a potom se rozloží 20% roztokem chloridu amonného. Extrahuje se benzenem, extrakt se promyje vodou a bazický produkt se z něj vyjme protřepánim s přebytečnou zředěnou kyselinou solnou.

Kyselý vodný roztok se zalkalizuje vodným amoniakem a báze se izoluje extrakcí benzenem. Po vysušení uhličitanem draselným se extrakt odpaří a zbylý olej (6,4 g) se chromatografuje na sloupci 400 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Elucí benzenem se oddělí malé množství méně polární znečištěniny a potom se směsí benzenu a chloroformu eluuje 4,16 g žádané homogenní báze. Neutralizací kyselinou maleinovou poskytuje hydrogenmaleinét s t. t. 183,5 až 186,5 °C, identický s produktem připraveným podle předešlého příkladu.

Příklad 3

2-Trifluormethyl-11-(1-methyl-4-piperidyl)-11H-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepin

K roztoku 7,4 g 2-trifluormethyl-11H-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepinu ve 100 ml tetrachlormethanu Be za míchání během 4 h při 60 °C přikape roztok 3,54 g sulfurylchloridu ve 100 ml tetrachlormethanu. Směs se míchá ještě 1,5 h při 60 °C, ponechá se v klidu přes noc a tetrachlormethan se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu a roztok se přikape během 15 min k roztoku Grignardova činidla, které bylo připraveno reakcí 7,0 g 4-chlor-1-methylpiperidinu s 1,3 g hořčíku ve 30 ml tetrahydrofurenu.

Směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem a po stání přes noc se rozloží 20% roztokem chloridu amonného. Extrahuje se etherem, extrak se promyje vodou a bazický produkt se z něj vyjme protřepáním s přebytečnou zředěnou kyselinou solnou.

Kyselý vodný roztok se zalkalizuje vodným amoniakem a báze se izoluje extrakcí benzenem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným.a odpaří. Zbytek (5,0 g) se chromátografuje na sloupci 200 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Benzenem se eluuje menší množství méně polární komponenty a směsí benzenu a chloroformu se ze sloupce vymyje 1,8 g homogenní žádané báze. Neutralizací kyselinou oxalovou v acetonu se získá hydrogenoxalát krystalující jako hemihydrát, t. t. 193 až 197 °C za rozkladu (vlhký aceton).

v Výchozí 2-trifluormethyl-11H-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepin je novou látkou, která se získá tímto postupem:

K roztoku 45 g 2-chlor-5-trifluormethylbenzylchloridu (B. Pecherer, U. S. patent 3 465 051} Chem. Abstr. JI., 123 885, 1969) a 27,6 g 2-hydroxythiofenolu (R. Leuckart, citováno) v 800 ml dimethylformamidu se přidá 27,2 g uhličitanu draselného a směs se míchá při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře 3 h. Potom se přidá dalších 30 g uhličitanu draselného a 3 g médi a směs se vaří ,2 h pod zpětným chladičem. Potom se dimethylformamid oddestiluje ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodu a benzen. Odsaje se, benzenová vrstva fll trátu se oddělí, vysuší uhličitanem draselným a zpracuje destilací. Získá se 40,2 g (73 %) 2-trifluormetbyl-l1H-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepinu vroucího při 135 až 137 °C/0,1 kPa.

Destilát krystaluje z petroletheru a látka v čistém stavu taje při 70 až 71 °C.

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. 2-Substituované 1l-(1-methyl-4-piperidyl)-11H-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepiny obeoného vzorce I,

   NCH₃ benz(b,f)-1,4-oxathiepiny obecného vzorce II chlorují, s výhoi N-chlorsukcinimidem, na 11-chlorderivéty obecného III, ve kterém R značí atom chloru nebo trifluormethyl, a jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.
2. 2. Způsob přípravy látek podle bodu 1 vyznačující se tím, že 2-substituované 11H-didou sulfurylchloridem nebo (II, R¹ = H) (III, R¹ = Cl) přičemž ve vzorcích II a III značí R totéž jeko ve vzorci I, surové látky vzorce III se podrobí reakci s t-methyl-4-piperidylmagnesiumchloridem za přítomnosti tetrahydrofuranu a získané báze se popřípadě převádějí neutralizací farmaceuticky nezávadnými kyselinami na soli.