CS217347B1

CS217347B1 - Způsob výroby derivátů /3a ot ,4 β , 5 oc , 6a oi. /hexahydro-5-hydroxy4-hydroxymethyl-2H-cyklopen[b7furan-2-onu

Info

Publication number: CS217347B1
Application number: CS648580A
Authority: CS
Inventors: Karel Capek; Jan Stanek; Jaroslav Palecek; Ivan Vesely; Ivan Stibor; Vladislav Kubelka; Vaclav Dedek; Jiri Jary; Jiri Mostecky; Antonin Capek; Miloslav Cerny; Karel Jezek
Original assignee: Karel Capek; Jan Stanek; Jaroslav Palecek; Ivan Vesely; Ivan Stibor; Vladislav Kubelka; Vaclav Dedek; Jiri Jary; Jiri Mostecky; Antonin Capek; Miloslav Cerny; Karel Jezek
Priority date: 1980-09-25
Filing date: 1980-09-25
Publication date: 1982-12-31

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby derivátů (3aΛ , 4/3,- 5et , 6aet (hexahydro5-hydroxa-4-hydroxymethyl-2H-cyklopentaíbj furan-2-onu.Podstata vynálezu spočívá v tom,že na(3a«t, ,46 , 5ct ,6a«t)hexa - hydro-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2H-cyklopentaQb]furan-2-on působí trifenylhalogenmethan v organickém rozpouštědle za přitom mnosti báze nebo přímo v heteroaromatickém aminu. Vzniklý trifenylmethylether se převede reakcí s odpovídajícími halogenidy nebo isokyanáty na sloučeninu,která v kyselém prostředí poskytne žádaný derivát. Na výchozí látku se může s výhodou 1,1 až 1,5 ekvivalenty trifenylhalogenmethanu v organických rozpouštědlech za přítomnosti báze nebo přímo v heteroaromatickém aminu, s výhodou piridinu, při teplotě -20 až -60 °C a produkt se izoluje krystalizaci. Chránění sekundární hydroxylové skupiny se provede přebytkem činidla při teplotě 10 až 60 °C v zásaditém prostředí.Selektivní odštěpení trifenylmethylové skupiny se provádí pomocí iontoměničů v cyklu.

Description

Vynález se týká způsobu výroby derivátů (3a«c ,4/3,5«*- , 6a <*- ) hexahydro-5hydroxy-4“hydroxymethyl-2H-cyklopenta b furan-2-onu obecného vzorce I

(I) . ?

tuovaných 1 až 6 skupinami hydroxylovými nebo 4-R -CgH^-CO skupina, kde R je vodík nebo op Á fenyl, nebo 4-R -CgH^NHCO- skupina, kde R mé shora uvedený význam nebo (R)^Si skupina, kde R⁴ je alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy. Tyto deriváty jsou významnými meziprodukty při syntézách biologicky účinných látek prostaglandinového a prostacyklinového typu.

Způsob podle vynálezu ze snadno dostupného (3a «*- , 4 /3 , 5 , 6aco ) -hexa hydro-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2H-cyklopenta£bJ -furan-2-onu vzorce la, který odpovídá výše uvedenému vzorci I, kde R=H. Podle vynálezu se na tuto látku působí trifenylhalogenmethanem v organickém rozpouštědle za přítomnosti béze nebo přímo v heteroaromatickém aminu, například pyridinu a jeho alkylderivátech. Při této reakci vstupuje objemná skupina trifenylmethylové výhradně na primární hydroxylovou skupinu na uhlíkovém atomu £ a tak vzniká ve vysokém výtěžku dobře izolovatelný, krystalický (3a co ,4/3 , 5<*- , 6a oC ) hexahydro-5-hydroxy-4-trifenyloxymethyl-2H-cyklopentafbJ- furan-2-on vzorce II

Látka vzorce II se potom převede obecně známými postupy, jako je například reakce s odpovídajícím acylhalogenidem nebo arylisokyanátem na sloučeninu obecného vzorce III

kde R má shora uvedený význam. V následujícím reakčním stupni se z látky vzorce III selektivně odštěpí v kyselém prostředí skupina trifenylmethylové. Při této reakci lze použít vedle anorganických a organických kyselin také iontoměničů v cyklu.

Uvedeným sledem reakcí je možno připravit jednoduchými postupy ze snadno dostupného' (3a oc , 4/3 , 5 oc , 6a ) -hexahydro-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2H-cyklopenta[bjfuran2-onu (obecný vzorec la) řadu látek obecného vzorce I, kde R má shora uvedený význam,které jsou pro další syntézy derivátů prostaglandinového nebo prostacyklinového typu nejvýhodnější jak z hlediska výtěžku, tak i z hlediska sterického průběhu reakcí.

217 347

Sloučenina vzoroe Ia ae připraví jednoduchou alkalickou hydrolýzou (3a oc , 4 /3 , ot, , 6a«c )-hexahydro-5-) 1,1 -bifenyl-4-karbonyl (oxy-4-)l,l '-bifenylkarbonyl) oxymethyl-2H-cyklopenta[bjfuran-2-onu, který se získává jako vedlejší produkt při syntéze meziproduktů prostaglandinu podle známého postupu·

Vynález a jeho účinky jsou uvedeny na konkrétních příkladech provedeni, které jsou pouze ilustrativní a nijakým způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.

Příklad 1 (3a «o , 4 /3 , 5 oc , 6a cA )haxahydro-5-hydroxy-4-trifenyloxymethyl-2H-cyklopenta[bj furan-2-on (sloučenina vzorce II)

K roztoku 1,00 g (5,8 mmol) výchozí látky vzorce Ia, v 15 ml pyridinu bylo přidáno * 1,78 g (6,39 mmol, tj. 1,1 ekv.) trifenylchlormethanu a reakční směs ponechána při teplotě místnosti 24 hod. Po táto době podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu (systém chloroformethanol 100:2) z reakční aměsi vymizel výchozí materiál. K reakční směsi bylo přidáno několik kapek vody a po 2 hod. stání 150 ml chloroformu. Chloroformový roztok byl postupně vytřepáván studenou 10 % kyselinou sírovou (do kyselé reakce vodné Vrstvy), vodou, 1 % roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opět vodou. Po vysušení síranem hořečna tým a odpaření rozpouštědla byl získán .krystalický odparek, jehož překrystálováním ze směsi ethanol-petrolether bylo získáno 1,99 g (4,81 mnol, tj. ,83 %} látky vzorce II s teplotou tání 135 °C. Pro θ27?26θ4 vypočteno : 78,24 % C, 6,32 % H, nalezeno :

77,99 % C, 6,41 % H, v iC spektru (chloroform) byl přítomen pás při 3,627 om^ (sekundární OH skupina), v hmotovém spektru málo intenzivní molekulární Ion při m/e 414, dále ionty při m/e 337/M⁺-77), při 243 (M⁺-77-77-17) atd.

Příklad 2 (3a «o ,4/3,5«, 6a ot )hexahydro-5-(l,l'-bifenyl-4-karboxyl)-oxy-4-trifenyloxyjethyl-2H-cyklopenta[_b]furan-2-on (sloučenina obecného vzorce III, kde R=4-CgH^-C0-).

K roztoku 500 mg (1,21 rnaol) trifenylderivátu vzorce II v 5 ml bezvodného pyridinu bylo přidání 338 mg (1,56 mnol) chloridu kyseliny pfenylbenzoové a reakční směs ponechána 24 hod. při teplotě místnosti. Potom byla rozložena několika kapkami vody a po 1 hod. stání zředěna 50 ml chloroformu. Chloroformový roztok byl postupně vytřepáván studenou 10 % kyselinou sírovou, vodou, 1% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opět vodou, vysušen síranem hořečnatým a odpařen do sucha. Krystalický odparek byl zbaven kyseliny p-fenylbenzoově (rezultující z nadbytku chloridu) filtrací jeho chloroformového roztoku přes sloupeček 5 g kysličníku hlinitého. Po odpaření chloroformu bylo získáno 600 mg (1,01 mnol), 83 % derivátu obecného vzorce III, kde Rsá-CgHj-Cg-H^-CO-, který byl k analýze krystaloval ze směsi dichlormethan-petrolether, měl teplotu tání 193 až 195 °C. Pro C^j^Oj (594,7) vypočteno : 80,78 % C, 5,76 % H, nalezeno: 80,56 % C, 6,01 % Η; v ΐδ spektru těto látky nebyla přítomna OH skupina, intenzivní absorpční pásy byly při 1 770 cm^Z-OO pětičlenného laktonu/,při 1 720 cm^-1/MC=0 skupina seskupení 4-CgH.-CgH_-CO-/ a při 1 610 a 1 490 cm /aromatická jádro/.

[bjfuran-2-on/ sloučenina obecného vzorce III, kde R = HOCHg' 217 347

Příklad 3 /3a ot, 4 /3, 5 ob, 6aAhexahydro-5-/2;3;4;5;6— penta-0-acetyl-D-glukonoyloxy/-4-trifenyloxymethyl-2H-cyklopenta-CH-<?H-CH-CH-CO-/

OH OH OH

K roztoku 500 mg /1,21 mmol/ tritylderivátu vzorce II ve 20 ml bezvodého 1,2-dichlor ethanu bylo přidáno 620 mg /1,46 mmol, tj.1,2 ekv./chloridu kyseliny 2,3,4,5,6-pentaOacetyl-D-glukonové a potom po kapkách čerstvě destilovaný trimetbylamin do trvale alkalické reakce reakční směsi; již během přidávání trimethylaminu se začal vylučovat krystalický hydrochlorid trimethylaminu. Po 24 hod. byla reakční směs protřepána 2 x 15 ml vody a po vysušení síranem hořečnatým byl dichlormethanový roztok odpařen na sirup, který byl .přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluční roztok směs benzen-ethanol 100:2). Eýlo získáno 680 mg chromatograficky čistého produktu ve formě bezbarvého sirupu. V jeho NMR spektru bylo přítomno 15 protonů CH-j CO-skupiny v oblasti kolem 2,05 a 15 protonů na aromatickém jádře v oblasti 7,2 až 8,1 cT/ cT v ppm, vnitřní standard tetranethylsilan/. Příklad 4 /3a oC , 4/3 , 5 ot , 6a oC /hexahydro-5-fenylkarbamoyloxy-4-trifenyloxymethyl-2Hcýklopenta[.b3furan-2-on/sloučenina obecného vzorce III, kde R=CgH^NHCO-/

K roztoku 500 mg /1,21 mmol/ látky v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu bylo přidáno 173 mg /1,45 mmol/,tj.l„2 ekv.fenylisokyanátu a několika kapěk triethylaminu; reakční směs byla ponechána stát přes noc, potom byla odpařena dosucha, zbytek rozpuštěn v chloroformu a chloroformový roztok protřepán vodou. Po vysušení síranem hořečnatým a odpaření chloroformu byl získán produkt obecného vzorce III, kde RsCgH^NHCO- ve formě sirupu,který stáním při teplotě místnosti ztuhl.

Příklad 5 /3a ob , 4 /3 , 5 oO i, 6a oC / hexahydro-5-/l-bifenyl-4-karbonyl/oxy-4-hydroxymethyl

-2H-cyklopenta£bJfuran-2-on/ sloučenina obecného vzorce I, kde RM-Cgn^-C^H^-CO-/

K roztoku 400 mg /0,672 mmol/ látky obecného vzorce III kde R=4-CgH5CgH_ijCO/ v 10 ml acetonu byl přidán 1 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a reakční směs ponechána stát přes noc při teplotě místnosti ; druhý den byla zahřívána 4 hod. 40 °C, kdy podle chromatografie na tenké vrstvě silikagelu/systém chloroform-ethanol 100:1/ vymizel veškerý výchozí materiál. Reakční směs byla potom zneutralizována pevným hydrogenuhličitaném sodným, odpařena do sucha a odparek zfiltrován v benzenovém roztoku přes sloupeček z 10 g silikagelu. Sloupec silikagelu byl pronýt ještě 50 ml benzenu, do něhož přešel trifenylmethanol, na sloupci zachycený produkt byl vymyt směsí benzen-ethanol 100:5. Bylo získáno 217 mg 0,616 mmol, 92 % /esteru obecného vzorce I, kde R^-CgH^CgH^CO-, jehož teplota tání, IČ a hmotová spektra byla totožná se spektrem autentického materiálu.

Příklad 6 /3a ob , 4 /3 , 5 et , 6a oo /hexahydro-5-fenylkarbamoyloxy-4-hydroxymethyl-2H-cyklopenta [bjfuran-2-on /sloučenina obecného vzorce I, kde R= CgH^NHCO-/

217 347

Roztok 300 mg /0,56 mmol/ karbamoylderivátu obecného vzorce III, kde R=CgH^NHCO v 15 ml acetonu a 1 ml vody byl míchán při 30 °C a 1 ml Dowexu 50 WX/H⁺/ 4 hodiny. Potom byl iontoměnič odfiltrován, promyt acetonem a spojené filtráty odpařeny do sucha. Odparek byl zpracován stejně, jak je popsáno v příkladu 5, tj. filtrací přes sloupec silikagelu. Amorfní produkt obecného vzorce I, kde R=CgH₅NHCO-,získaný v 83% výtěžku, es shodoval /R_f hodnota, IČ, NMR, hmotová spektra/ s autentickým preparátem.

Příklad 7 /3 a << , 4 /3 , 5w , 6a oo /hexahydro-5-/l,l’-bifenylkarbamoyl/oxy-4-trifenyloxymethyl-2H-cyklopenta[b}furan-2-on/ sloučenina obecného vzorce III, kde R=CgHjCgH^ NHCO/

K roztoku 1 000 mg /2,42 mmolu/ sloučeniny vzorce II v 35 ml bezvodého tetrahydrofuranu bylo přidáno za míchání 587 mg /3 mmoly/ p-fenylfenylisokyanátu a 0,1 g 1-azabicyklo /2,2,2/oktanu. Po 12 hodinách míchání při teplotě 25 + 5 °C byla reakční směs ponechána přes noc v klidu a zpracována jako v příkladu 4. Bylo získáno 1 432 mg produktu obecného vzorce III, kde RsCgH^CgH^NHCO- s teplotou tání 76 až 78 °C. Hmotové spektra jsou v souladu s navrženou strukturou.

Příklad 8 /3a oc. , 4/3 , 5 oc , 6a Λ /hexahydro-5-1,1’- bifenylkarbamoyl/_oxy-4-hydroxymethyl-2H-cyklopenta[b] furan-2-on/ sloučenina obecného vzorce 1, kde R^gH^CgH^NHCO-/ k 1 200 mg látky obecného vzorce III, kde R^gH^CgH^NHCO, v 60 ml acetonu, 5 ml vody a 5 ml Dowexu 50 WX /H⁺/ bylo mícháno 4 hodiny při teplotě 30 + 5 °C. Po odfiltrování iontoměniče byla reakční směs zpracována jako v příkladu 6. Byl získán olejovitý produkt obecného vzorce I, kde R^gH^CgH^NHCO, který krystalicky ztuhl. Spektrální data jsou v souladu s navrženou strukturou.

-2-on (sloučenina vzorce Ia)

Směs 2 g /3a Λ ,4/3 , 5<*, , 6a<*. /hexahydro-5-l,l’-bifenylkarbamoyl/oxy-4-/l,l’-bifenylkarbamoyl/oxymethyl-2H-cyklopentaj[byfuran-2-on,10 ml 1,2 dichlorethanu, 100 ml methanolu a 2 g uhličitanu draselného byla při teplotě místnosti mícháno 8 hodin. Průběh reakce byl sledov ván pomocí chromatografie na tenké vrstvě. Po ukončení reakce byla reakční směs zneutralizována zředěnou kyselinou chlorovodíkovou /1:1/, Vyloučené anorganické soli odsáty a promyty chloroformem. Spojené podíly byly odpařeny do sucha a zfiltrovány na sloupci silikagelu, z něhož se nejdříve vymyje p-fenylbenzoan methylnatý a potom směsí chloroform-ethanolu /10:1/ Čistý produkt vzorce Ia ve výtěžku 92 až 95 %. Hmotové a NMR spektrum jsou v souladu s navrženou strukturou.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby derivátů /3a«Λ. , 4/3ι5Λ , 6a oC /hexahydro-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2H-cyklopenta[b]furan-2-onu obecného vzorce I 0- /1/

Ro* v*CH₂0H kde R značí skupinu R CO, kde R je alkyl s 1 až 16 atomy uhlíku, případně dále substi2 2 tuovaných 1 až 6 skupinami hydroxylovými, 4-R -CgH^NHCO- skupinu kde R má shora uvede ný význam nebo /rV^Sí skupinu, kde R^ je alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako meziproduktů pro výrobu prostaglandinu, vyznačený tím,že se na /3a oo ,4/3 ,5 ot- 6a oc / hexahydro-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2H-cyklOpenta[bJfuran-2-on vzorce Ia, který odpoví dá výše uvedenému obecnému vzorci I, kde R=H, působí trifenylhalogenmethanem v organic kém rozpouštědle za přítomnosti báze nebo přímo v heteroaromatickém aminu, načež se • vzniklý trifenylmethylether vzorce II převede reakcí s organickými halogenidy nebo isokyanáty obsahujícími zbytky s významy pro výše uvedený Substituent R na sloučeninu obecného vzorce III /111/ kde na

R má shora uvedený význam,z které se v kyselém prostředí selektivně odštěpí skupitrifenylmethylová za vzniku výše uvedeného produktu obecného vzorce I.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se na výchozí látku vzorce Ia působí 1,1 až 1,5 ekvivalenty trifenylhalogenmethanu v organických rozpouštědlech za přítomnosti báze nebo přímo v heteroaromatickém aminu, s výhodou pyridinu, při teplotě -20 až 60 °C.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím,že se chránění sekundární hydroxylové skupiny ve sloučenině vzorce II provádí přebytkem příslušného činidla při teplotě 10 až 60 °C v zásaditém prostředí.
4. Způso-b podle bodu 1,vyznačený tím,že selektivní odštěpení trifenylmethylové skupiny ze sloučejiiny vzorce III provádí pomocí iontoměničů v H^^cyklu.