CS217258B1 - Způsob přípravy l-fenyl-2,3-dimetyl-4-isoprepylamino-5-Křrazolonu - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu přípravy l-fenyl-2·, 3-dimetyl-4-isopropylamino-5- -pyrazelenu z l-fenyl-2,3-dime tyl-4- -nitroso-5-pyrazolonu, l-fenyl-2,3-dimetyl-4-amino-5-pyrazolonu neb· jeho na aminoskupině substituovaných derivátů, jak· je l-fenyl-2,3-diwe tyl-4-formylamine- -5-pyrazolon neb· l-fenyl-2,3-dine tyl-4- -sulfemino-5-pyrazolon, reakcí a acetonem a redukcí. Redukce se provádí \kovovým zinkem za postupného přidáváni kyseliny chlorovodíkové, přičemž koncentrace kyseliny chůorovodíkové v reakční směsi se udržuje v rozmezí 15 až 25 % hmot.

Description

Vynález se týká způsebu přípravy l-fenyl-2, 3-dioietyl-4-isepro^r ' .mine-5-pyražolenu redukční alkylací l-fenyl-2,3-dimetyl-4-amine-5-pyrazelenu, jehe AI- substituovaných derivátů, nebe l-fenyl-2,3-dimetyl-4-nitreSe-5-pyrazeleuu acetonem a zinkem v kyselém prostředí.

Pedle současného stavu techniky jsou známy v principu dva způsoby přípravy 1-fenyl-2,3-dimetyl-4-iseprepylámine-5-p#razelenu. Pedle prvníhe způsebu se vychází z 1-fenyl-2,3-dimetyl-4-nitrese-5-pyrazelenu, který se redukuje v kyselém prostředí amalgamevaným zinkem, nebe se vychází přímé z některého funkčního derivátu l-fenyl-2,3-dimetyl-4-amine-5-pyrazelonu, jaké je l-fenyl-2,3-dimetyl-4-fermylamine-5-pyrazelen nebe l-fenyl-2,3-dimetyl-5-pyrazelen-4-sulfaminevá kyselina. Tyté lótky se v kyselém prostředí nechají zkondenzovat s acetonem a syntéza se dokončí závěrečnou redukcí, opět amalgameváným zinkem v kyselém prostření, výhodně v prostředí kyseliny chlorevodíkové.

Podle druhého způesbu se vychází nejlépe z příslušného 4-nitre-nebe 4-nitreseaerivátu, který se katalyticky redukuje vodíkem a ihned in šitu kondenzuje s acetonem ze vzniku žádaného produktu. Produkt se v ebeu případech izoluje extrakcí, nejlépe do ectanu etylnatéhe a krystalizaci. Nakonec se obvykle převádí srážením plynným halegenvedíkem na stabilnější hydrohalogenid, výhedně hydrochlorid.

Oba doposud známé způsoby mají některé vážné nedostatky. V prvním případě je to především ebtížná práce g vysoce toxickou rtutí, která se v procesu stává i neustáleu ekologickou hrozbou. V druhém případě, jinak velmi elegantním, je nedostatkem potřeba používání velkých množství drahých katalyzátorů, palladia nebe platiny. Pedle údajů v literatuře se ke katalýze hydregenace bere na 3 díly pyrazolenevého derivátu jeden díl pallauievého katalyzátoru, cež je neúnosně mnoho. Tak velké množství katalyzátoru je zapotřebí zřejmě proto, že během reakce dochází z nerozeznaných pťíčin k jehe dezaktivaci.

Nyní bylo zjištěné, že redukci při přípravě l-fenyl-2,3-dimetyl-4-iseprepylamine-5-pyrazelenu lze provádět přímé zinkem v prostředí kyseliny chlorovodíkové, aniž by byle zapetře bí připravovat jehe amalgam.

Způsob přípravy l-fenyl-2,3-dimetyl-4-isepropylamine-5-pyrazelenu vzorce

Pedle tehete vynálezu vychází z l-fenyl-2,3^Jd.imetyl-4-nitrese-5-pyrazelenu nebe l-fenyl-2, 3-dimetyl-4-amine-5-pyrazelenu nebe jehe na amineskupině substituovaných derivátů, jako je l-fenyl-2,3-dimetyl-4-fermylainine-5-p.yrazelen nebo l-fenyl-2,3-dimetyl-5-pyrazelen-4-sulfaminevá kyselina a acetonu. Redukce se provádí kovovým zinkem za pestuphéhe přidávání kyseliny chlorovodíkové. Postupným přidáváním Kyseliny se zanezí bouřlivému vývoji vodíku.

I

Požadovaná optimální koncentrace kyseliny chlorovodíkové v reakční směsi závisí na kvalitě a velikosti povrchu použitého zinku a je třeba ji stanovit experimentálně. Pohybuje se v rozmezí 15 až 25 % hmot.

Předmětný postup odstraňuje nutnost používat toxickou rtu£, což vede k technologickému zjednodušení a zlevnění výroby, zlepšení hygienických podmínek práce a odstranění hlavního negativního ekologického vlivu.

( l-fenyl-2,3-dimetyl-4-iseprepylamine-5-pyrazelen se používá jako základní složka mederňích analgetik ae silnými antirevmatickými účinky.

Postup podle vynálezu je blíže objasněn v následujících příkladech.

• . 1

Příklad 1 • Do míchané baňky, vybavené teploměrem, zpětným chladičem s odvodem odplynu do odtahu digestoře a dávkovacím otvorem, byl® předloženo 70 ml 17 % kyselily chlorovodíkové a vnesena první malá dávka (cca 9 g) z celkového množství 90 g l-fenyl-2,3-dimetyl-4-nitreso-5-pyrazelonu a 50 g zinku. Směs byla intenzivně míchána, přičemž teplota hýla chlazením udržována na 50 *C. Jakmile se reakční směs odbarvila, byla přidána další dávka l-fenyl-2,3-dimetyl-4-nitrese-5-pyrazelenu. Kyéhlost redukce byla udržována v přijatelných mezích přídavky koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Po vnesení polovičního množství l-fenyl-2,3-demtyl-4-nitrese-5-pyrazolonu bylo společně s dalším přídavkem vnesena dalších 50 g zinku a indukce ebdobným způsobem, t.j. střídavým vnášením l-fenyl-2,3-dimetyl-4-nitrose-5~pyrazolenu a koncentrevaně kyseliny chlorovodíkové, dovedena da konce. Celkem sek redukci spotřebuje 370 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Bezbarvé reakční smis, v níž se zinek prakticky kvantitativně rozpustil, obsahující l-fenyl-2,3-dimetyl-4-amino-5-pyraselon v roztoku chloridu zinečnatého, byla smíšena s 200 ml acetonu a zahřívána k varu po 2 hedk Poté bylo jednorázově vneseno 80 g zinku a provedena druhá redukce pozvolným připuštěním celkem 140 ml koncentrované kysolipy chlorovodíkové. Dávkování kyseliny chlorovodíkové se dělo při teplotě varu reakční směsi, trvalo 2 hod. a po vnesení veškerého množství byla směs zredukována, jak bylo prokázána chromátografií na tenké vrstvě. Bezbarvý roztok byl za horka zfiltrován a poté za intenzivného chlazení pomalu napuštěn do 1 000 ml koncentrovaného roztoku vodného čpavku. Vzniklý roztok byl extrahován čtyřikrát 100 ml ectanu etylnatého a spájené organické vrstyy P· vysušení malým množstvím síranu sedného byly zahuštěny na 200 ml. Po vychlazení na -10 *C bylo ze vzniklé suspenze krystalů izolováno 65 g l-fenyl-2,3-dimetyl-4-iseprepylamiηβ-5-pyrazoloau, tj. 62 % teoretického množství. Produkt je bezbarvá krystalická látka, chromatograficky jednotné, s teplotou tání 81 *C. Z matečných louhů po zahuštění bylo získáno dalších 10 g produktu, takže celkový výtěžek syntézy činil 81 %.

Příklad 2

600 ml benzenického roztoku obsahujícího 101 g lrfenyl-2,3-dimetyl-4-amin<-5-pyrazelonu bylo smíšeno se 200 ml 17 % kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva, do níž kvantitativně l-fenyl-2,3-dimotyl.-4-amino-5-pyrazolen přešel ve farmě svého hydrochloridu, byla separována.

K roztoku bylo potom přidáno 150 ml acetonu a roztok byl zahříván k varu po 2 hod. Poté bylo přidáno 90 g zinku a pomalým přidáváním koncentrované kyseliny chlorevedíkevé (170 ml) byl vzniklý kandenzační produkt při teplotě varu směsi zredukováni. Izolací podle postupu uvedeného !

v/příkladu 1 bjlo získán· celkově 105 g látky, která byla chromatograficky a svou teplotou tání identifikována jako l-fenyl-2,3-dimetyl-4-isopropylamino-5*pyrazolen. Bylo tedy dosaženo výtěžku 86 % produktu, vztaženo na výchozí roztok l-fenyl-2,3-dimetyl-4-amino-5-pyrazolon.

Příklad 3

K vodnému roztoku obsahujícímu 96 g l-fenyl-2,3-dimetyl-4-formylamino*5-pyrazolenu ve 400 ml rozteku byle přidán· 200 ml acetenu a roztok byl okyselen přídavkem 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a zahříván k varu 1 hod. Poté bylo jednorázově přidáno 80 g zinku a vzniklý iseprepyliden-aminepyrazolonový derivát byl zredukován pomalým přídavkem celkem 170 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Teplota během redukce byla ponechána vystoupit k teplotě varu směsi. Po ukončení redukce byla směa zbavena zbytku zinku filtrací a produkt byl izolován stejným způsobem jako je popsáno v příkladu 1. Bylo získáno 74 g l-fenyl-2,3-dimetyl-4-iaopropylamino-5-pyrazelonu, tj. 73 % teoretického množství.

Příklad 4

Ke 400 ml vodného rez toku, obsahujícího 120 g sedné seli l-fenyl-2,3-dimetyl-5-pyra»lon-4-sulfaminové kyseliny, jehož kyselost byla nastavena na hodnotu pH = 4, byle přidáno 150 ml acetonu a roztok byl zahřát k varu. Po dosažení teploty varu směsi bylo přidáno 100 h zinku a směs byla redukována regulovaným přidáváním koncentrované Kyseliny chlorovodíkové. Celkem se k redukci spotřebovalo 210 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Produkt byl izolován shodně jako je uvedeno v příkladu 1. Bylo získáno 61 g produktu identifikovaného stejně jako v příkladu 1, což je 63 % teoretického množství.

Claims (1)

1. Způsob přípravy l-fenyl-2,3-dimetyl-4-isopropylamine-5~pyrazolenu vzorce

   CH,

   CH·}-'

   CH - WH - - C - CH

   Ϊ 3 C fk Λ· ^{z X} 0^z N CH₃ z l-fenyl-2,3-dimetyl-4-nitreso-5-pyrazelonu, l-fenyl-2,3-diaietyl-4-amine-5-pyraaelenu nebo jeho na aminoskupině substituovaných derivátů, jako je l-fenyl-2,3-dimetyl-4-formylamino-5-pyrazelen nebe l-fenyl-2,3-dimetyl-4-sulfamine-5-pyrazelen, reakcí s acetonem a redukcí, vyznačený tím, že se redukce provádí kovovým zinkem za postupného přidávání kyseliny chlorovodíkové, přičemž koncentrace kyseliny chlorovodíkové v reakční směsi se udržuje v rozmezí 15 až 25 % hmet.