CS217009B1 - Fluerderiváty N-/l-fenylethyl/-3»3-difeaylpropylSBÍnu, jejich seli a způsoby jejich přípravy - Google Patents

Abstract

Předměte· vynálezu jsou nová fluerderiváty N-/l-fenylethyl/-3,3-difenylpropylaminu vzorce'I, ve které· bud jeden ze substituentů R^ a R^ je flusr a druhý vedlk nebe eba jasu steny fluoru, a jejich přípreva jednak redukcí N-/1- (4-Rpfenyl) ethyl/-3,3-bis( 4-R2-fenyl) propienamidů nebe redikžní alkylací 3,3-bie (4-R2~feayl)propyléminů 4-R^-acetefenony. Sloučeniny I nají ve srovnáni s neflusrovaneu látkou (I,R^-R2»H), klinicky používaný· feadilinea, vylál a déle trvajíc! kerenárně vesedilstsčnl aktivitu při stejná nebe nižší toxicitě·

Description

Vynález ee týká fluerderivátů M-/l-fenylethýl/3,3-difenylpropylaminu ebecněho vzerce I,

ve které· jeden ze subsituentů a představuje stem flueru a druhý atom vodíku nebo oba subetituenty R^ a R₂ představují atomy fluoru; vynález se dále týká farmaceuticky vhodných solí látek obecného vzorce 1 s anorganickými nebo organickými kyselinami a způsobů přípravy těchto látek.

Látka obecného vzorce I, v němž R^ i R₂ značí atomy vodíku, je známá pod generickým názvem fendilin jako léčivo s koronárně vazodilatočním a kalciumantagoniatickým profilem účinku e užívá ee klinicky k léčeni ischemické choroby srdeční, anginy pectoris a některých dalších onemocnění oběhu krevního.

Nyní bylo zjištěno, že zavedené fluoru do p-poloh benzenových jader, t.j. do míst předpokládané metabolocké hydroxylace /H.F.Benthe, R.Thieme, Arch.Pharmacol. 308, R 21, 1979/ vede k novým látkám obecněno vzorce I, které proti nesubstituované látce, fendilinu, vykazují při farmskologických testech v ekvimolárních dávkách vyšší a protrahovenější koronárně vazodilatační aktivitu.

Přímý vezodilatační účinek fluerderivátů obecného vzorce I na koronární cévy byl prokázán c

v pokusech na psech v pentebarbitálové snestezii s řízeným dýcháním. V dávkách řádově 10 mol/kg i.v. zvyšovaly na dvojnásobek množství krve vytékající z koronárního sinu a parciální tlak kyslíku v táto krvi.

Delší trvání účinku fluerderivátů obecného vzorce I ve srovnání s fendilinem bylo prokázáno v zátěžovém testu na křečcích s myokardem poškozeným isoprenalinem. V tomto testu se vybrané skupině křečků aplikují ve dvou dnech dávky 15 a 20 mg/kg iseprenalinu s.c. Třetí den se aplikuje testovaným zvířatům testovaná látka, a to 30 min až 2 h před vlastním zátěžovým testem, při němž se měří čas, po který tato zvířata vydrží plavat ve srovnání s nepremedikovanými zvířaty a kontrolní nedotčenou skupinou. Zatímco fendilin je v tomto těstu již při již při aplikaci 1 h před testem neúčinný, fluorderiváty obecného vzerce I jsou účinné ve stejné perorální dávce i při aplikaci 2 h před testem. Nionofluorderivát obecného vzorce I/R^F, R₂=H/ zvyšoval při aplikaci dávky 60 mg/kg p.o. 2 h před testem dobu plavání na úroveň hodnot naměřených u kontrolních nedotčených zvířet. V tomto testu byl tedy podstatně účinnější než fendilin, u kterého byl srovnatelný účinek zaznamená* až při trojnásobné dávce /180 mg/kg/. Navíc jeho peeorální toxicita na myších /LD 50 = 750 mg/kg/ je nižší než toxicita fendilinu /LD50= 650ag/kg/. Rovněž toxicita difluordérivátů pbecného vzorce I/R^ =

H,R₂ = F/ a trifluorderivátu obecného vzorce I = R₂ - F/ je poměrně nízké /LD 50= 700, reep. 400 mg/kg, p.o. na myších/.

Uvedené výsledky naznačují použitelnost fluerderivátů obecného vzorce I pro léčení ischemické choroby srdeční nebo angíny pectoris.

Podle vynálezu lze fluorderiváty obecného vzorce 1 připravovat tak, že amidy obecného vzorce II, (II)

ve které· aubstituenty R^ a R₂ mají stejný význem jako ve vzorci I, redukují komplexními hydridy kovů v inertním organickém rozpouštědle a vzniklé látky vzorce I, izolované ve formě bází, se provádějí ns farmaceuticky vhodné soli neutralizací anorganickými nebo organickými kyselinami.

Ke zmíněné redukci jdou vhodné například lithiumaluminiumhydrid nebo natriumaluminiumhydrid v diethyletheru nebo tetrahydrofuranu; mimořádně výhodné je však provedení redukce natriumdihydrebis/2-methoxyethexy/aluminótem v prostředí benzenu při teplotě 20 až 80 *C.

Amidy ebeonéhe vzorce II jsou látky nové. Mohou se připravit metodami běžnými v organické chemii pro přípravu amidů, s výhodou acylacl l-/4-R-^-fenyl/ethylaminů chloridy kyselin 3,3-bis/4-R2-fenyl/propionevých v inertním organickém rozpouštědle, například chloroformu nebe benzenu, za přítomnosti činidla schopného vázat při reakci vznikající chlorovodík, například triethylaminu, pyridinu, bezvodých uhličitanů alkalických kevů apod. Výchozí látky, tj. kyselina 3,3-difenylpropienová /USA pat.spis č. 2 423 025/, kyselina 3,3-bis/4-fluorfenyl/propionová /F.Bergman ae ap., J.Am. Chem. Soc·. 70, 1612,1948/, 1-fenylethylaain /A.W.Ingersollem, Org.Synth.Coll.Vel.il, atr. 503/ a l-/4-f‘luorfenyl/ethylamin /A. de Roocker, P.de Radzitsky, Bull.Soc.Chim.Belges 72, 195, 1963/ jsou známé.

Druhý způaob přípravy fluorderivátů obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že ae nechá reagovat amin obecného vzorce III,

obecného vzorce IV, ve kterém eubstituent Rg značí totéž co ve vzorci I, s ketonem

CHjCO // (IV) současného odstraňování vody ve kterém substituent R-^ má stejný význam jsko ve vzorci I, za

kde R^ a Rg značí totéž se ve vzorci I, se přímé v reakční směsi redukuje natriumberhydridem za přítomnosti alkanelu s 1 až 3 atomy uhlíku. Reakce aminu obecného vzorce III s ketonem obecného vzorce IV ae účelně provádí ve vroucím benzenu, a níaž se eddestilovává při reakci vznikající veda a získaný imin obecného vzorce V ae redukuje za přídavku methanolu nebe ethanolu.

Kromě benzenu může sloužit k reakci aminu obecného vzorce 111 o ketonem obecného vzorce IV jako preetředí rovněž toluen nebe xylen, popřípadě za přídavku katalytického množství kyseliny p-tolueneulfsnové. Redukce aminesloučenin obecného vzorce V je realizovatelné též kstalýtzckéu hydrogenací s použitím kysličníku platičitéhe, palédia na aktivnía uhlí nebe

Raneyeva niklu jaké katalyzátoru. Výše uvedené první alternativa jo však jedneduSší a výhodnějěí.

Aainy a ketany obecných vzarců 111 a IV jsou vesaěs létky znéaé. 3,3-Diéenylprepylaain lze připravit například padle polského pat. spisu č. 56 369 /Chem.Abstr. 7, 30202, 1969/ tlakovou hydrogenací 3,3-difenylpropionitrilu na Ranayavě niklu v aethanalu nasycené· amoniakem při 90 *C. 3,3-Bis/4-fluarfenyl/propylamin se může připravit bu9 známým postupem podle Španělského pet.spisu č. 398 516 /Chem.Abstr. 83,78816,1975/ redukcí 3,3-bis/4-fluerfenyl/ propionnitrilu směsí lithium-aluminiumhydridu a chloridu hlinitého, nebo novým postupem, odbouráním známé kyseliny 4,4-bie/4-fluerfenyl/máselné ezoimidem v chloroformu nebo benzenu za přítomnosti kyseliny sírové /čs. autorské osvědčení č. 176 805/. Podrobnosti tohoto postupu jsou uvedeny v příkladech provedení. p-Fluoracetofenon se dá připravit reakcí fluerbenzenu s aoetylchloridem ze přítomnosti chloridu hlinitého v sirouhlíku /Ng.Buu-Hoi, P. Jacquignon, Rec.trav.chim. 68, 781, 1949/.

Podrobnosti způsobu přípravy podle vynálezu jsou uvedeny v příkladech provedení, která jsou ovšem jen ilustrací možností vynálezu, aniž všechny tyto možnosti vyčerpávají.

Příklad 1

N-/-(4-Fluorfenyl)ethyl/-3,3-difenylpropionamid

Ke 20,4 g kyseliny 3,3-difenylpropionové se přikepe behem 10 minut 75 g thienylchloridu, směs se zahřívá 1 h v lázni 8 teplotou 90 °C a potom se odpaří za sníženého tlaku. Odparek, prakticky čistý 3,3-difenylpropionylchlorid, se rozpustí v 90 ml bezbodého benzenu a roztek se přikepe k míchanému rozteku 13,1 g l-(4-fluerfenyl)ethylaminu a 9,9 g triethylaminu ve 180 ml bezvédého benzenu, chlazenému na 5 ^eC, během 40 minut. Po stání přea noc při teplotě místnosti se k reakční směsi za míchání přilije 300 ml vody. Po rozmíchání se benzenová vrstva oddělí, protřepe zředěným vodným amoniakem, vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a opět vodou. Po vysušení bezvodým síranem heřečnatým se benzen odpaří a krystalický odparek /30 g, 96 % teorie/ se překrystaluje z benzenu. Získá se 25,5 g /81,6 % teorie/ N-/1-14fluerfenyl)ethyl/-3,3-difenylprepienemidu s t.t. 119 až 122 *C. Analyticky čistá látka má t.t. 122 až 123 *C. *

Příklad 2

N-l-Fenylethy1-3,3-bia(4-fluerfenyl)propionamid

5,2 kýsbliny 3,3-bis(4-fluorfenyl)propionové se analogicky jako v příkladu 1 převede působením 12,5 & thianylchlaridu na chlorid, který se peužije v benzenovém roztoku k acylaci 2,6 fe 1-fenylethylaminu za přítomnosti 2,2 g triethylaminu. Na rozdíl ad příkladu 1 převážná část produktu vykrysteluje po zředění reakční aměsi vodou /6 g/. Další podíl se získá zpracováním benzenového roztoku. Překrystalováním spojených produktů se získá 6 g /82,5 % teorie/ čistého produktu o t.t. 164 až 167 *C. Analyticky čistá látka má t.t. 167 až 168 ^eC/benzah/. Příklad 3

N-/1-(4-Fluarfenyl)ethyl/-3,3-bi s(4-fluerfenyl)propionamid

Analogicky jako v příkladu 1 se 5,2 g kyseliny 3,3-bis 4-fluerfenyl prepionevé převede působení* 12,4 thieaylchloridu na chlorid, kterým/se acyluje 2,9 g l(4-flusrfenyl)ethylaminu za přítomnosti 2,2 g triethylaminu v prostředí benzenu. Produkt se izoluje jako v příkladu

2. Získá se celkem 5,6 g /73,7 % teorie/ produktu o t.t. 134 až 138 *C. Analyticky čistá látka taje při 136 až 139 *C.

Příklad 4

N-/K 4-FlUerfenyl)ethyl/-3,3-difenylpropylamin

K roztoku 25,5 g N-/1-(4-fluorfenyl)ethyl/-3,3-difenylpropienamidu ve 170 ml bezvedého benzenu se zs míchání s chlazení vodou a ledem přikape 85 ml 60% benzenového roztoku natrnumdihydridobis(2-methoxyethoxy)aluminátu behem 20 minut, potom ae směs míchá bez chlazení 2 h, nechá stát přes nos při teplotě místnosti s potom refluxuje 2 h. Po ochlazení se rozloží přikapáváaía roztoku 10,2 g hydroxidu sodného v 95 ml vody za chlazení ledem. Benzenový roztok se oddělí, promyje 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou do neutrální reakce. Po vysušení bezvodým síranem hořečnetým se benzen odpaří a získaný olejovitý bazický produkt se působeT ním 4,2 g kyseliny fumerové ve 25 ml ethanolu převede na krystalický fumerát. Výtěžek 22 g /76,9 % teorie/, t.t. 168 až 173 ®C. Analyticky čistá látka taje po krystalizaci ze směsi methanolu a etheru při 170 až 173 *C. Podle elementární analýzy krystaluje ve formě hemihydrátu Příklad 5

N-(l-Fenylethyl)-3,3-bis(4-fluerfenyl)propylamin

Analogicky jako v příkladu 4 se redukcí 5,5g N-(l-fenylethyl)-3,3-bis(4-fluerfenyl)propionamidu pomocí 17,4 ml 70% benzenového roztoku netriumdihydridobis l2-methexyethexy)aluminátu získá 5,2 g /73,9 % teorie/ surové báze, která se v methsnelickém roztoku převede na hydrogenfumarát. T.t. 175 až 185 °G /isepeepylalkehel/.

Příklad 6

N-/1-(4-Fluerfenyl)ethyl/-3,3-bis(4-fluorfenyl)prepylamin

Analogicky jako v příkladu 4 se redukcí 5 g N-/l-(4-fluorfenyl)ethyl/3,3-bis(4-fluorfenyl) propionamidu pomocí 15,5 mi 70% benzenového roztoku netriumdihydridobis (2-methexyethexy)-aluminátu získá 4,6 g /72,7 % teorie/surové báze, která se v methanolu převede na krystalický hydrogenfumarát s t.t. 188 až 191 *C /methanol-ether/.

Příklad 7

N-/1-(4-fluerfenyl)ethyl/3,3-difenylpropylamin

Roztok 5,3 g 3,3-difenylpropylaminu a 4,2 g p-fluoracetefenenu ve 100 ml bezvodého benzenu se za míchání vyhřeje k varu a pomalu se oddestilovává benzen, současně s vodou vznikající při reakci. Když již nedestiluje voda, doplní se objem směsi asi na 80 ml bezvodým benzenem, přidají se 2 g natráumborhydridu a za míchání se přikape 50 ml methanolu. Směs se 1 h míchá a nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Po důkladném rozmíchání se 100 ml vody se organická vrstva oddělí, promyje vodou a odpaří. Odparek se rozpustí ve 30 ml chloroformu a roztok se protřepe ee zředěnou kyselinou chlorovodíkovou /2,5 ml kenc.kyseliny ve 25 ml vody/,

X p· 20 Bl védy, zředěným vědným amoniakem a vodou a po vysušení bezvodým uhličitanem draselným se odpaří. Odparek /7,5 g/ představuje surovou bázi N-/l-jř4-fluerfenyl)ethyl /

-3,3-difenylpropylaminu, která se převede v ethanolu neutralizací kyselinou fumarovou na nydrogenfumarát, totožný s látkou z příkladu 4.

Claims (5)

1. l.Pluavderiváty M->/l-fenylethyl/-3,3-difenyprepylamiau tbecnéhé vzarce I, ve které· jeden ze subsituentů R^ a R₂ předstevuje etam flueru a druhý atem vadíku nebe aba aubatituenty R₁ a Rg představují atomy fluoru, jakož i jejich farmaceuticky vhadné seli s anorganickými nebe arganickými kyselinami.
2. 2. Způsob přípravy fluarderivátů N-/l-fenylethyl/-3,3-difenylprapylaminu abecnéha vnarce I padle bědu 1, vyznačující se tím, že se amidy ebecného vzarce II, ve kterém substituenty R^ a Kg mají stejný význam jaka ve vzarci 1, redukují kamplexními hydridy kevů v inertním organickém rozpouštědle a vzniklé látky obecného vzorce I, izolované ve farmě oází,se převádějí na farmaceuticky vhodné soli neutralizací anorganickými nebo arganickými kyselinami.
3. 3.Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se redukce provádí nstriumdihydridobis/2-methexyethexy/aluminátem v prostředí benzenu při teplat* 20 až 80 *C.
4. 4.Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I padle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat amin obecného vzarce 111,

   CHCHíCHjW^ ve kterém subsituenty Rg značí totéž co ve vzorci I, s ve kterém Jubsituent R-. ^zn*dí totéž co ve vzorci I, za (III) ketonem obecného vzorce IV, (IV) současného odstraňování vody vznikající při reakci a získaný imin vzorce V, kde R-£ a Rg značí totéž co ve vzorci I, se přímo v reakční směsi redukuje natriumberhydridem za přítomnosti slksnolu s 1 sž 3 atomy uhlíku.
5. 5.Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že reakce aminu obecného vzorce 111 s ketonem obecného vzorce IV provádí ve vroucím benzenu, s nímž se oddestilovává při reakci vznikající voda a získaný imin obecného vzorce V se redukuje za přídavku methanolu neba ethanolu.