CS214903B1 - Způsob přípravy N-(D-6-methyl-8-isoergolenyl)-N ’, N-diethylino čoviny - Google Patents
Způsob přípravy N-(D-6-methyl-8-isoergolenyl)-N ’, N-diethylino čoviny Download PDFInfo
- Publication number
- CS214903B1 CS214903B1 CS846777A CS846777A CS214903B1 CS 214903 B1 CS214903 B1 CS 214903B1 CS 846777 A CS846777 A CS 846777A CS 846777 A CS846777 A CS 846777A CS 214903 B1 CS214903 B1 CS 214903B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- isoergolenyl
- methyl
- diethylurea
- azide
- dichloroethane
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 5
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NCIHPOHJJSIWSC-IINYFYTJSA-N (6aR,9S)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl azide Chemical compound C(=O)([C@@H]1CN(C)[C@@H]2CC3=CNC4=CC=CC(C2=C1)=C34)N=[N+]=[N-] NCIHPOHJJSIWSC-IINYFYTJSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy N-(D-6-methyl-8-isoergolenyl)-N’, Ν’-diethylmočoviny vzorce
NHCON(C2H5)2
vyráběné a klinicky používané k léčení chronických migrén, k potenciaci účinku antihistaminik, k léčbě mírné hypertense a některých dalších onemocnění. Látka uvedeného vzorce se podle čs. pat. spisu č. 100832 vyrábí tak, že se hydrazld kyseliny D-lsolysergové převádí v azid kyseliny, ten se vyjme do inertního rozpouštědla, ve kterém se termickou reakcí převádí v odpovídající isokyanát, který pak poskytne reakcí s diethylaminem v témže prostředí žádaný produkt.
Z hlediska výrobně ekonomického patří mezi nejvýznamnější faktory rozpustnost azidu kyseliny D-isolysergové v použitém inertním rozpouštědle. V benzenu, který je uveden v příkladu provedení citovaného čs. pat. spisu, je výchozí azid relativně jen málo rozpustný, což vyžaduje použití poměrně velkého objemu tohoto rozpouštědla. Při převádění výroby do většího měřítka tím vznikají značné obtíže, včetně prodloužení pracovní doby, což vede ke snížení kvality konečného produktu, způsobené vznikem barevných vedlejších látek.
Při systematickém studiu podmínek, které by umožnily ekonomizaci výroby N-(D6-methyl-8-isoergolenyl) -Ν’, N’-diethylmočoviny, zejména při převodu do většího měřítka, byla zkoušena různá rozpouštědla a jejich směsi a vhodnost jejich použití jako reakčního prostředí. Cílem tohoto vynálezu bylo nalézt takové prostředí, tj. netečné organické rozpouštědlo, ve kterém by bylo možno za optimálních podmínek termicky převádět výchozí azid v příslušný isokyanát a které by umožňovalo v celém průbě214903 hu přípravy snadné zpracování a ekonomickou regeneraci.
Nejlepší výsledky byly získány s 1,2-dichlorethanem, popřípadě s jeho směsí s dalším nepolárním rozpouštědlem či rozpouštědly. 1,2-Dichlorethan rozpouští azid kyseliny D-lsolysergové v relativně vysoké míře, a to v míře podstatně vyšší než je tomu například u benzenu, toluenu a dalších dostupných rozpouštědel. Při použití stejných objemů 1,2-dichlorethanu a benzenu je možné u prvního rozpouštědla zvýšit navážku výchozího hydrazidu kyseliny D-isolysergové asi na pětinásobek ve srovnání s benzenem. Přitom provedení termické konverze azidu v isokyanát probíhá vyhovující rychlostí a všechny ostatní operace jsou podstatně méně náročné na čas a zatěžují konečný surový produkt minimálním množstvím vedlejších barevných látek.
Předmětem vynálezu je tedy způsob přípravy N-(D-6-methyl-8-isoergolenyl)-N’, N’-diethylmočoviny převedením azidu kyseliny D-isolysergové při zvýšené teplotě v D-6-methyl-8-isoergolenylisokyanát a jeho reakcí s dlethylaminem, použitým v množství nejméně jednoho ekvivalentu, v prostředí netečného organického rozpouštědla a zpracováním získaného surového produktu, například sloupcovou chromatografií nebo/ /a krystalizací; podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že se jako netečného organického rozpouštědla používá 1,2-dichlorethanu, popřípadě jeho směsi s dalším nepolárním rozpouštědlem, zejména benzenem, v množství nejvýše 50 % obj., přičemž teplota varu této směsi je nejméně 80 °C a nejvýše 100° C.
Při provedení způsobu podle vynálezu je mj. též velkou výhodou rychlé oddělování dichlorethanového výtřepku při vyjímání azidu z reakční směsi, probíhající bez tvorby emulze, která například znemožňuje použití chlorbenzenu nebo toluenu. 1,2-Dichlorethan je jako rozpouštědlo prokazatelně nejvýhodnější, a to jak při přetržitém, tak i nepřetržitém postupu. Čištění surového konečného produktu na farmaceuticky vyhovující substanci báze, která se pak převádí v adiční sloučeninu s kyselinou, například v kyselý maleinan, lze uskutečnit stejně jako v čs. pat. spise č. 100 832.
Způsob podle vynálezu přispívá tedy značnou měrou k ekonomlzaci výroby důležitého a cenného léčiva.
Příklad provedení
2,0 g hydrazidu kyseliny D-isolysergové byly převedeny v azid téže kyseliny (A. Stolí, A. Hofmann, Helv. Chim. Acta 2B, 944, 1943] a azid byl vyjmut do 180 ml 1,2-dichlorethanu. Extrakt byl pak vysušen přelitím přes sloupek 20 g molekulárního síta, pak 10 minut refluxován v atmosféře dusíku, za vyloučení vzdušné vlhkosti. Po přidání 2 ml diethylaminu byla reakční směs odstavena na 20 hod. při 20 °C. Po oddestilování rozpouštědla za vakua vodní vývěvy bylo získáno 2,28 g (95 %) surového produktu, který byl dále zpracován na čistou bázi, resp. její adiční produkt s kyselinou, postupem uvedeným v čs. pat. spise č. 100 832.
Claims (1)
- PŘEDMĚTZpůsob přípravy N-(D-6-methyl-8-isoergolenyl)-N’, N’-diethylmočoviny převedením azidu kyseliny D-isolysergové při zvýšené teplotě v D-6-methyl-8-isoergolenylisokyanát a jeho reakcí s diethylaminem, použitým v množství nejméně jednoho ekvivalentu, v prostředí netečného organického rozpouštědla a zpracováním získaného surového produktu, například sloupcovouVYNALEZU chromatografií nebo/a krystalizací, vyznačující se tím, že se jako netečného organického rozpouštědla používá 1,2-dlchlorethanu, popřípadě jeho směsi s dalším nepolárním rozpouštědlem, zejména benzenem, v množství nejvýše 50 % obj., přičemž teplota varu této směsi je nejméně 80 °C a nejvýše 100 °C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS846777A CS214903B1 (cs) | 1977-12-16 | 1977-12-16 | Způsob přípravy N-(D-6-methyl-8-isoergolenyl)-N ’, N-diethylino čoviny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS846777A CS214903B1 (cs) | 1977-12-16 | 1977-12-16 | Způsob přípravy N-(D-6-methyl-8-isoergolenyl)-N ’, N-diethylino čoviny |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS214903B1 true CS214903B1 (cs) | 1982-06-25 |
Family
ID=5435219
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS846777A CS214903B1 (cs) | 1977-12-16 | 1977-12-16 | Způsob přípravy N-(D-6-methyl-8-isoergolenyl)-N ’, N-diethylino čoviny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS214903B1 (cs) |
-
1977
- 1977-12-16 CS CS846777A patent/CS214903B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Miller | Isourea-mediated preparation of dehydro amino acids | |
| Grehn et al. | Novel efficient total synthesis of antiviral antibiotic distamycin A | |
| Schmittel et al. | A Highly Efficient Triplet Analogue of a Thermal Biradical Cyclization—The Photochemical C2–C6 Cyclization of Enyne‐Heteroallenes | |
| DE69426880T2 (de) | Verfahren zur herstellung von aminosäureester von nukleosid analogen | |
| Đud et al. | The utilization of ball milling in synthesis of aryl guanidines through guanidinylation and N-Boc-deprotection sequence | |
| SU628822A3 (ru) | Способ получени хлоргидрата 4 -эпи-6 оксиадриамицина | |
| Zupan et al. | Preparation of a polymer-supported aryliodine (III) difluoride and its use to fluorinate olefins to difluorides | |
| Brindley et al. | N′-substituted N-acyl-and N-imidoyl-thioureas: preparation and conversion of N′, N′-disubstituted compounds into 2-(N, N-disubstituted amino) thiazol-5-yl ketones | |
| CN110003231B (zh) | 1，1-螺降冰片烷-吡喃并[4，3-b]色酮类化合物及其制备方法和应用 | |
| CS214903B1 (cs) | Způsob přípravy N-(D-6-methyl-8-isoergolenyl)-N ’, N-diethylino čoviny | |
| JPH0533955B2 (cs) | ||
| Baltzer et al. | Synthesis of cyclic N-cyanoguanidines | |
| Chiwunze et al. | Organocatalyzed mannich reactions on minocycline: towards novel tetracycline antibiotics | |
| JPH03167184A (ja) | Ｎ―ベンジルトロパンアミド類 | |
| SU604488A3 (ru) | Способ получени 1бензоил-2-(2,6-дихлорфенилами)2-имидазолина или их солей | |
| US2690443A (en) | Sulfurous acid addition compound of 2-amino-5-nitro thiazole | |
| JPH03261741A (ja) | ４―フェニル―３―ブテン―２―オンの製造法 | |
| JPS6388184A (ja) | α―Ｎ―〔（ハイポキサンチン―９―イル）―ペンチルオキシカルボニル〕―アルギニンの製造方法 | |
| Vingiello et al. | 3-AND 4-(7-BENZ [a] ANTHRACENYL)-N-BENZOYLAZIRIDINES AND 3-AND 4-(9-ANTHRACENYL)-N-BENZOYLAZIRIDINES | |
| Baker et al. | Synthetic Nucleosides. LVII. 1 Facile Displacement Reactions in the D-Mannitol Series. IV. Investigation of Thiourethane Derivatives2 | |
| JP2518350B2 (ja) | ベンゾチアゾロン類の製造方法 | |
| Šmit et al. | Thiohydantoins from vanillin and its derivatives-Synthesis and Characterization | |
| SU627753A3 (ru) | Способ получени производных оксазола | |
| Lopatin et al. | N-Methylpyruvanilide and 1, 3-dimethyl-3-hydroxyoxindole | |
| Sasaki et al. | Studies on Heteroaromaticity. XIV. Ring-opening Reaction of N-[β-(5-Nitro-2-furyl) vinyl]-and N-(2-Furyl)-N′-ethyleneurea |