CS214903B1 - Method of preparation of n-1ld-6-methyl-8-isoergolenyl+p-n,n-diethylurea - Google Patents
Method of preparation of n-1ld-6-methyl-8-isoergolenyl+p-n,n-diethylurea Download PDFInfo
- Publication number
- CS214903B1 CS214903B1 CS846777A CS846777A CS214903B1 CS 214903 B1 CS214903 B1 CS 214903B1 CS 846777 A CS846777 A CS 846777A CS 846777 A CS846777 A CS 846777A CS 214903 B1 CS214903 B1 CS 214903B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- isoergolenyl
- methyl
- diethylurea
- azide
- dichloroethane
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 5
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NCIHPOHJJSIWSC-IINYFYTJSA-N (6aR,9S)-7-methyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl azide Chemical compound C(=O)([C@@H]1CN(C)[C@@H]2CC3=CNC4=CC=CC(C2=C1)=C34)N=[N+]=[N-] NCIHPOHJJSIWSC-IINYFYTJSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy N-(D-6-methyl-8-isoergolenyl)-N’, Ν’-diethylmočoviny vzorceThe present invention relates to a process for the preparation of N- (D-6-methyl-8-isoergolenyl) -N ',' diethylureas of the formula
NHCON(C2H5)2NHCON (C 2 H 5 ) 2
vyráběné a klinicky používané k léčení chronických migrén, k potenciaci účinku antihistaminik, k léčbě mírné hypertense a některých dalších onemocnění. Látka uvedeného vzorce se podle čs. pat. spisu č. 100832 vyrábí tak, že se hydrazld kyseliny D-lsolysergové převádí v azid kyseliny, ten se vyjme do inertního rozpouštědla, ve kterém se termickou reakcí převádí v odpovídající isokyanát, který pak poskytne reakcí s diethylaminem v témže prostředí žádaný produkt.manufactured and clinically used to treat chronic migraines, to potentiate the effect of antihistamines, to treat mild hypertension and some other diseases. The compound of the above formula according to U.S. Pat. U.S. Pat. No. 100832 is produced by converting D-lsolysergic acid hydrazide into an acid azide which is taken up in an inert solvent in which it is converted by thermal reaction into the corresponding isocyanate, which in turn provides the desired product by reaction with diethylamine in the same environment.
Z hlediska výrobně ekonomického patří mezi nejvýznamnější faktory rozpustnost azidu kyseliny D-isolysergové v použitém inertním rozpouštědle. V benzenu, který je uveden v příkladu provedení citovaného čs. pat. spisu, je výchozí azid relativně jen málo rozpustný, což vyžaduje použití poměrně velkého objemu tohoto rozpouštědla. Při převádění výroby do většího měřítka tím vznikají značné obtíže, včetně prodloužení pracovní doby, což vede ke snížení kvality konečného produktu, způsobené vznikem barevných vedlejších látek.In terms of production and economy, the most important factors are the solubility of D-isolysergic acid azide in the inert solvent used. In benzene, which is exemplified in the above-cited art. U.S. Pat. U.S. Pat. No. 5,199,576, the starting azide is relatively poorly soluble, requiring the use of a relatively large volume of this solvent. This leads to considerable difficulties in translating production to a larger scale, including the extension of working time, which leads to a reduction in the quality of the end product due to the formation of colored by-products.
Při systematickém studiu podmínek, které by umožnily ekonomizaci výroby N-(D6-methyl-8-isoergolenyl) -Ν’, N’-diethylmočoviny, zejména při převodu do většího měřítka, byla zkoušena různá rozpouštědla a jejich směsi a vhodnost jejich použití jako reakčního prostředí. Cílem tohoto vynálezu bylo nalézt takové prostředí, tj. netečné organické rozpouštědlo, ve kterém by bylo možno za optimálních podmínek termicky převádět výchozí azid v příslušný isokyanát a které by umožňovalo v celém průbě214903 hu přípravy snadné zpracování a ekonomickou regeneraci.In a systematic study of the conditions which would make it possible to economize the production of N- (D6-methyl-8-isoergolenyl) -Ν ', N'-diethylurea, in particular to a larger scale, various solvents and their mixtures were tested and their suitability for use as reaction environment. The object of the present invention was to find an environment, i.e. an inert organic solvent, in which, under optimum conditions, the starting azide could be thermally converted into the corresponding isocyanate and which would allow easy processing and economic recovery throughout the preparation.
Nejlepší výsledky byly získány s 1,2-dichlorethanem, popřípadě s jeho směsí s dalším nepolárním rozpouštědlem či rozpouštědly. 1,2-Dichlorethan rozpouští azid kyseliny D-lsolysergové v relativně vysoké míře, a to v míře podstatně vyšší než je tomu například u benzenu, toluenu a dalších dostupných rozpouštědel. Při použití stejných objemů 1,2-dichlorethanu a benzenu je možné u prvního rozpouštědla zvýšit navážku výchozího hydrazidu kyseliny D-isolysergové asi na pětinásobek ve srovnání s benzenem. Přitom provedení termické konverze azidu v isokyanát probíhá vyhovující rychlostí a všechny ostatní operace jsou podstatně méně náročné na čas a zatěžují konečný surový produkt minimálním množstvím vedlejších barevných látek.The best results were obtained with 1,2-dichloroethane, or its mixture with another non-polar solvent or solvents. 1,2-Dichloroethane dissolves D-lsolysergic acid azide at a relatively high rate, at a rate substantially higher than that of, for example, benzene, toluene and other available solvents. Using equal volumes of 1,2-dichloroethane and benzene, it is possible to increase the weight of the starting D-isolysergic hydrazide to about five times the first solvent compared to benzene. The thermal conversion of the azide to the isocyanate proceeds at a satisfactory rate and all other operations are considerably less time-consuming and burden the final raw product with a minimum amount of by-products of color.
Předmětem vynálezu je tedy způsob přípravy N-(D-6-methyl-8-isoergolenyl)-N’, N’-diethylmočoviny převedením azidu kyseliny D-isolysergové při zvýšené teplotě v D-6-methyl-8-isoergolenylisokyanát a jeho reakcí s dlethylaminem, použitým v množství nejméně jednoho ekvivalentu, v prostředí netečného organického rozpouštědla a zpracováním získaného surového produktu, například sloupcovou chromatografií nebo/ /a krystalizací; podstata tohoto způsobu spočívá v tom, že se jako netečného organického rozpouštědla používá 1,2-dichlorethanu, popřípadě jeho směsi s dalším nepolárním rozpouštědlem, zejména benzenem, v množství nejvýše 50 % obj., přičemž teplota varu této směsi je nejméně 80 °C a nejvýše 100° C.Accordingly, the present invention provides a process for preparing N- (D-6-methyl-8-isoergolenyl) -N ', N'-diethylurea by converting D-isolysergic azide at elevated temperature in D-6-methyl-8-isoergolenyl isocyanate and reacting it with dlethylamine, used in an amount of at least one equivalent, in an inert organic solvent and treatment of the crude product obtained, for example by column chromatography and / or crystallization; The method consists in using 1,2-dichloroethane or its mixture with another non-polar solvent, in particular benzene, in an amount of not more than 50% by volume, the boiling point of which is at least 80 ° C, and not more than 100 ° C.
Při provedení způsobu podle vynálezu je mj. též velkou výhodou rychlé oddělování dichlorethanového výtřepku při vyjímání azidu z reakční směsi, probíhající bez tvorby emulze, která například znemožňuje použití chlorbenzenu nebo toluenu. 1,2-Dichlorethan je jako rozpouštědlo prokazatelně nejvýhodnější, a to jak při přetržitém, tak i nepřetržitém postupu. Čištění surového konečného produktu na farmaceuticky vyhovující substanci báze, která se pak převádí v adiční sloučeninu s kyselinou, například v kyselý maleinan, lze uskutečnit stejně jako v čs. pat. spise č. 100 832.In carrying out the process according to the invention, one of the great advantages is also the rapid separation of the dichloroethane extract during the removal of the azide from the reaction mixture without the formation of an emulsion, which for example prevents the use of chlorobenzene or toluene. 1,2-Dichloroethane has proven to be the most advantageous solvent both in the continuous and continuous process. The purification of the crude end product to a pharmaceutically acceptable base substance, which is then converted into an acid addition compound, for example an acidic maleic acid, can be carried out as described in U.S. Pat. U.S. Pat. file No. 100 832.
Způsob podle vynálezu přispívá tedy značnou měrou k ekonomlzaci výroby důležitého a cenného léčiva.The process according to the invention thus contributes greatly to the economization of the production of an important and valuable medicament.
Příklad provedeníExemplary embodiment
2,0 g hydrazidu kyseliny D-isolysergové byly převedeny v azid téže kyseliny (A. Stolí, A. Hofmann, Helv. Chim. Acta 2B, 944, 1943] a azid byl vyjmut do 180 ml 1,2-dichlorethanu. Extrakt byl pak vysušen přelitím přes sloupek 20 g molekulárního síta, pak 10 minut refluxován v atmosféře dusíku, za vyloučení vzdušné vlhkosti. Po přidání 2 ml diethylaminu byla reakční směs odstavena na 20 hod. při 20 °C. Po oddestilování rozpouštědla za vakua vodní vývěvy bylo získáno 2,28 g (95 %) surového produktu, který byl dále zpracován na čistou bázi, resp. její adiční produkt s kyselinou, postupem uvedeným v čs. pat. spise č. 100 832.2.0 g of D-isolysergic hydrazide was converted into the azide of the same acid (A. Stol, A. Hofmann, Helv. Chim. Acta 2B, 944, 1943) and the azide was taken up in 180 ml of 1,2-dichloroethane. then dried over a column of 20 g molecular sieves, then refluxed under nitrogen for 10 minutes, excluding air humidity After addition of 2 ml diethylamine, the reaction mixture was allowed to stand for 20 hours at 20 ° C. 2.28 g (95%) of the crude product, which was further processed on the pure base, or its acid addition product, respectively, according to the process disclosed in U.S. Pat. No. 100,832.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS846777A CS214903B1 (en) | 1977-12-16 | 1977-12-16 | Method of preparation of n-1ld-6-methyl-8-isoergolenyl+p-n,n-diethylurea |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS846777A CS214903B1 (en) | 1977-12-16 | 1977-12-16 | Method of preparation of n-1ld-6-methyl-8-isoergolenyl+p-n,n-diethylurea |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS214903B1 true CS214903B1 (en) | 1982-06-25 |
Family
ID=5435219
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS846777A CS214903B1 (en) | 1977-12-16 | 1977-12-16 | Method of preparation of n-1ld-6-methyl-8-isoergolenyl+p-n,n-diethylurea |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS214903B1 (en) |
-
1977
- 1977-12-16 CS CS846777A patent/CS214903B1/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Miller | Isourea-mediated preparation of dehydro amino acids | |
| Grehn et al. | Novel efficient total synthesis of antiviral antibiotic distamycin A | |
| Schmittel et al. | A Highly Efficient Triplet Analogue of a Thermal Biradical Cyclization—The Photochemical C2–C6 Cyclization of Enyne‐Heteroallenes | |
| DE69426880T2 (en) | METHOD FOR PRODUCING AMINO ACID ESTERS FROM NUCLEOSIDE ANALOGS | |
| Đud et al. | The utilization of ball milling in synthesis of aryl guanidines through guanidinylation and N-Boc-deprotection sequence | |
| SU628822A3 (en) | Method of producing 4'-epy-6'-oxyadriamycin hydrochloride | |
| Zupan et al. | Preparation of a polymer-supported aryliodine (III) difluoride and its use to fluorinate olefins to difluorides | |
| Brindley et al. | N′-substituted N-acyl-and N-imidoyl-thioureas: preparation and conversion of N′, N′-disubstituted compounds into 2-(N, N-disubstituted amino) thiazol-5-yl ketones | |
| CN110003231B (en) | 1, 1-spironorbornane-pyrano [4, 3-b ] chromone compound and preparation method and application thereof | |
| CS214903B1 (en) | Method of preparation of n-1ld-6-methyl-8-isoergolenyl+p-n,n-diethylurea | |
| JPH0533955B2 (en) | ||
| Baltzer et al. | Synthesis of cyclic N-cyanoguanidines | |
| Chiwunze et al. | Organocatalyzed mannich reactions on minocycline: towards novel tetracycline antibiotics | |
| JPH03167184A (en) | N-benzyltropane amides | |
| SU604488A3 (en) | Method of preparing 1-benzoyl-2-(2',6'-dichlorphenylamino)-2-imidazoline or salts thereof | |
| US2690443A (en) | Sulfurous acid addition compound of 2-amino-5-nitro thiazole | |
| JPH03261741A (en) | Production of 4-phenyl-3-buten-2-one | |
| JPS6388184A (en) | Production of alpha-n-((hypoxanthin-9-yl)- pentyloxycarbonyl)-alginine | |
| Vingiello et al. | 3-AND 4-(7-BENZ [a] ANTHRACENYL)-N-BENZOYLAZIRIDINES AND 3-AND 4-(9-ANTHRACENYL)-N-BENZOYLAZIRIDINES | |
| Baker et al. | Synthetic Nucleosides. LVII. 1 Facile Displacement Reactions in the D-Mannitol Series. IV. Investigation of Thiourethane Derivatives2 | |
| JP2518350B2 (en) | Method for producing benzothiazolones | |
| Šmit et al. | Thiohydantoins from vanillin and its derivatives-Synthesis and Characterization | |
| SU627753A3 (en) | Oxasol derivative producing method | |
| Lopatin et al. | N-Methylpyruvanilide and 1, 3-dimethyl-3-hydroxyoxindole | |
| Sasaki et al. | Studies on Heteroaromaticity. XIV. Ring-opening Reaction of N-[β-(5-Nitro-2-furyl) vinyl]-and N-(2-Furyl)-N′-ethyleneurea |