CS214857B2

CS214857B2 - Method of preparation of the antirhinitic combination

Info

Publication number: CS214857B2
Application number: CS738911A
Authority: CS
Inventors: Lucien Craps
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1972-12-22
Filing date: 1973-12-21
Publication date: 1982-06-25
Also published as: IL43883A0; DE2362783C2; DE2362783A1; NL7317300A; SE413459B; BE808917A; IL43883A; GB1454390A; HU166632B; HK53580A; ATA1072273A; IL50597A0; IE40494L; ZA739653B; PH11667A; ES421642A1; IE40494B1; AU6387473A; FR2211248A1; AT344879B

Description

.Vynález . se 'týká způsobu příprjavy aintaidiiniticlké kombinace .se zvýšeným účinkem.

Způsob přípravy antirhihiitiické kombinace na bázi l-methyi--2-[2-a-methyi-p-chiordifenýlmethyloxy) ethyl tpyrroiidihu vzorce I· ^^r ^r'2\ .

nebo jeho fyziologicky použitelné adiční soli s kyselinami a .periferně v-asokonstnkčně úffiiiméhb sympa|tikOmtinOtιíka nebo jelito fyziologicky použitelných adičních solí S kyselinami, se' zvýšeným účinkem, spočívá podle tohoto vynálezu v toto, . že se uvedené účinné látky používají v synergickém. poměru 1' : 10 .až 1 : 60.

Sloučenina, shora uvedeného vzorce I, jejíž výrobla je' popsána ve švýcarském. patentovém spisu č. 362 164, . je Známa pod mezinárodním . označením Mecloprodin (pod kterým. bude tak'é uváděna v následujícím, textuj a již. několik let se používá jako anitih^ilsta^to^i^inffl^um. Mecloprodin je. an-tMátáminikum s vysokou histaminolytickou aktivitou, která výrazně potlačuje exsudaiíVní procesy a vyznačuje .se rychlým. nástupem účinku a dlouhým trváním účinku, jakož i vysokou snášitelncostí.

V terapeutickém rozmezí dávek tato. sloučenina prakticky nemá .ani sedativní vedlejší účinky ani neurovegetativlní průvodní zjevy, provážející četná antiihilstam!inika. V důsledků nepřítomnosti seidatiVní komponenty jíe MeclOprOdin zvlášť vhodný k ambulantnímu ošetřování. Mecloprodin byl doposud úspěšně používán k symptomiatícké léčbě alergických chorob, zejména nasálních alergií, u nichž převládají exisuid^iaiti^ní fenomény v oblasti horních cest dýcihaicích.

Periferně vasokOnstrikčně působící sympaΛΟιηίϊΜίί^ se terapeuticky používají k odstranění . otoků sliznice, např. při rýmě. SympWkomiímetllky tdhoto typu, vhodnými ke kombinaci s Mecloprodinem, jsou například ehterálně účinná sympatíkOmim,etika, jako 2-aininO-l-fenylpropanol, . 2-methylammo-l-fteniýllpjopanoil, 1- (3^?-hydroxyfényl) -2-methylaminioettianol, panOl apod., nebo převážně lokálně podávané 'látky, například iMdazdlihtové deriváty, jako Naphazolin, Xylornetazolin nebo TeryzOIin. JakO zvlášť .vhodný se ukázal 2-ami.no-l-fenylprlopanol, který . bude. v dalším textu krátce označován jako F^n^yl.ppriip^íln^o^i^i^ln^, Tato látka jle pdppána m. j. v Britisch Pharmlaceutical Codex 1968. Tato je orálně

Účinným sympatikomimeltíkem se Silnými periferně vaS5(ΛийWlIШtí:mϊ' vlastnostmi, vyznačující se rychlým nástupem účinku a dlouhým trváním účinku, jakož i dobrou tnášiteiností.

Na trhu je již mnoho léčiv k symptomatickému léčení potíží rýmového. charakteru, při jejichž . vzniku, jak známo, hraje značnou roli výskyt histaminu. Obvyklé dokud používané preparáty mají však, v závislosti na svém složení, různé nevýhody. Těmito nevýhodami jisou například krátké trvání účinku nebo sympatikomimeticé vedlejší účinky na srdce a. krevní oběh, nebo. vedlejší účinky známé u antihistaminiik, jako· je ospalost nebo atropinové obtíže. Existuje tedy dále potřeba dobře snášiťélných léčiv prostých vedlejších účinků, kterými by bylo možno účinně a dlouhodobě potlačit symptomy . vyskytující se při . rhinitidě.

Nyní bylo· zjištěno·, že současným. podáním Me c loprodinu a. periferně vaseko№triikčně účinného sympatikomⁱtmetikt dojde nejen, k doplnění inhibičního účinku Mecloprodinu na· exkudaci vasokonsibrikcí periferních cév v nasální ObLasti, ale dosáhne se synergíokého efektu, který značně přesahuje součet účinků těchto dvou preparátů.

Tento .příznivý synergický účinek kombinace látek podle vynálezu je možno prokázat například rhinometrickými pokusy. Tak byl například zkoumán při hlstaminovém testu .na zdravých pokusných osobách účinek MeClidprcdinu, Fenylprcpanolatainu a kombinace těchto dvou účinných látek na pleťhýsmograficky měřený (celková plethysmlografiej odpor, .který . .k-baide proudění nosní oblast po zduření nosní sliznice, vyvolaném nastříkáním histaminu. Přitom se ukázalo, že u pacientů, jimž byla podána kombinace látek podle vynálezu, je přírůstek odporu, který klade proudění nos po aplikaci hiísllaminu, značně nižší než u pacientů, jimž byl padán pouze Mecloprodin nebo· pouze Fenylpropanolamln, a. že odpor nosu proti proudění, vyvolaný . histamiinem, ‘ . klesá mnohem rychleji v případě podání kombinace účinných látek podle vynálezu než při podání samotného Med oprodinu. neb o samotného Feny^propanol aminu.

Při klinických pokusech .se kombinace podle vynálezu osvědčuje jako účinná k léčbě rhinitidy jakéhokoli původu. Aplikací této kombinace je možno . dosíci dlouhodobého oidkítranění všech obtížných průvodních symp|tOmů jak při vírové, tak i při alergické nebo vasomoitorické rýmě, aniž je možno pozorovat nějaké významnější vedlejší účinky, jako například únavu.

Podávané dávky a . vzájemný poměr mezi množstvími jednotlivých účinných látek může být případ od případu různý a mění se přirozeně v závislosti na ošetřovaném. s|talvu.' Poměr množství Mecloprodinu a vasokopstrikčně účinného sympatikomimeti.kt se může pohybdvat například mezi 1 : 10' a 1 : 60, s výhodou mezi 1: ' 25 a 1: 50. Pro· Mecloprodin může denní dávka činit . například 2—6, s výhodou 2—4 mg a například pro Fenylpro.panoiamin s výhodou 50—100 mg. Tultio dění dávku jje možno aplikovat například v několika dílčích dávkách, s výhodou ve dvou dílčích dávkách denně, popřípadě také v prot rabované formě.

Účinné látky je . možno používat ve formě bází ' nebo fyziologicky snášitelných edičních solí S kyselinami.

Vhodnými edičními solemi Mecloprddinu s kyselinami' jsou například hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogenfumiatrát, eceífát, tíairtrát·, methaHsulf()lnát apod. jako adiční islodtb Feny^ropandlahiiniu s kyselinami ' se hodí například hydrfhtorid, sulfát apod., nebo také těžko rozpustné soli, jato-WM pryskyřičných kyselin.

Noivá kombinace účinných látek může být podle vynálezu obsažena, popřípadě společně s vhodnými farmaceutickými’' pomocnými látkami, například v tpevlnyc»h nebo kapalných lékových formách Vhodných k lokálnímu nebo výhodně enlterálnímu podání, s výhodou k pcdáiní orálnímu, které mohou být popřípadě upraveny k zpomalení uvolňování účinné složky. Jako· 'příklady takovýchto preparátů k enterální aplikací je možno uvést mj. itaiblelty, dražé, kapsle, sirupy, kapky, čípky apod. K lokální aplikaci .s'e hodí například spraye, kapky nebo' masti.

Účinné látiky mohou být rovněž obsaženy ve dvou separátních lékových formách vhodných ke· 'společnému podání.

Jako zvlášť vhodné 'se osvědčují pevné lékoivé formy k orálnímu podání, u nichž je uvolňování orálně účinného sympatikomimieťika, například Fett^^i^ylu^t^i^^anóla^n^^inu, · oproti uvolňování Meclpprodinu ' nepatrně zpomaleno. Takovouto výhodnou lékovou formou podle vynálezu je například povlečená tableta, sestávající z jádra Obsahujícího orálně účinné sym]pttik4ontaetikum výhodně .' Fenylp^j^k^jaaolalaííún, které může popřípadě obsahovat ještě pomocné látky znesnadňující uvolňování účinné látky, opatřeného povlakem. obsahujícím' MeclOprOdin.

K přípravě shora uvedených preparátů je možno používat všechny obvyklé farmaceutické pdmiocné látky.

K přípravě pevných lákových forem k orálnímu podání je možno jako· noisné látky použít například fyziologicky indiferentní pevné materiály, Jako maninít, iakítózu, Organické nebo anorganické vápenaté sáli apoid. Jako pojidla se hodí mj. poiyvmylρyгΊ^ori<lcιn, želatina nebo deriváty celulózy. K zpomalení uvolňování účinné 'látky je možno kle kombinací .pode vynálezu přidávat polyvinyl acetáť viinylolvé kopolymery, ákrylátdvé nebí· miethakrylátové . kopolymery, vyšší mastné alkoholy a jiné 'látky voskovitého charakteru. Jako ' další přísady je možno pOužít látky způsobující' rozpad tablet, jako škrob nebo kyselinu ailgrnovou, kluzné látky, jako například kyselinu stea-rovOu nebo' její soli, a anorganické látky, jako například 'mastek nebo koloidní kyselinu křemičitou, jakož i činidla zlepšující chuťové vlastnosti apod.

Účinné látky je možno s pomocnýtói látkami mísit a upravovat na lékové formy obvyklým způsobem. Pevné lékové formy nebo jejich 'meziprodukty je popřípadě možno k retardaci' uvolňovální účinné látky povlékat porézním nerozpustným ' filmem.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném· směru neomezuje.

Přikladl .

Kapsle složení:

MeclopτodiIi-nydrogenf^ιumarát ,

1,34 nmíg/dávika

Fenypropanolamin-h ydr o chlclrid

	30,00	mg/dávka
mannít	208,66	mg/dávka
mikrokrystalická celulóza	75,00	mg/dávka
mastek	15,00	mg/dávka
1 kapsle o váze	330,00	mg к

Poznámka: ^υ odpovídá 1 mg bazického M^^clio-prodinu.

Příklad 2

Tablety složení:

1,34 11 mg/dávka

Fenylpropan olamin-hyd r cích 1 or id

	30,00	m;a/dávka
laktóza	243,66	mg/dávka
kukuřičný škrob	33,00	mg/dávka
polyvinyjpyrró-lidon	•(Koillidton 30) 20,00	mg/dávka
stearát horečnatý	2,00	mg/dávka
1 tableta o váze	330,00	mg

Poznámku: n odpovídá 1 mg bazického Mectoprodinu

Účinné látky se smísí s laktozou a kukuřičným škrobem, směs se zvlhčí roztokem polyvinylpyrrplidoinu v trojnásobném množství 50% ethanolu a granuluje se. Granulát se 'rozemele se stearátem 'horečnatým a obvyklým způsobem se. tabletuje.

Příklad 3

Tablety složení:

Mécliojprodiin-hydrogenfumarát

1,34¹¹ mg/dávka

Feinylipropanolatain-hydnoichloirid

50,00 mg/dávka

Stearát hoířečnatý 58,66 mg/dávka

dihydrát kyselého fosforečnanu 45,00	vápenatého mg/dávka
acetátftalát celulózy	30,00	mg/dávka
piollyvinylaóetáit	75,00	mg/kg
1 tableta o váze	26'0,00	mg
Poznámka: odpovídá 1 MecloiprOdinu	mg bazického-
Složky se smísí, směs se zvlhčí eithaimoleim v mnolžství odpOvíida/jícím 1/10 hmotnosti slmiěsi, obvyklým způsobem se- granuluje a tabletuje.
Příklad 4

Povlečené tablety složení jádra:

FeinylpiropanoHaimin-hydrochliorid

50,00 mg/dávka steairát hořečnatý 20,00 mg/dávka kyselý fosforečnan vápenatý (dihy-drátj

ajcetátfteilált celulózy poilyvínylaoetáit	15,00 mig/dávka 10,00 mg/dávka 25,00 mg/dávka
1 jádro o váze	120,00 mg
Složení povlaku:
Mecloprodto-hydrogenfumarát 1,407 mg/dávka
mléčný cukr	272,993 mg/dávka
kukuřičný škrob polyvinylpyrrolidon	33,000 mg/dávka (Kollldoin 30 ) 20,000 mg/dávka
barvivo	0,600 mg/dávka
stearát horečnatý	2,000 mg/dávka
ceillkieim	330,000 mg/dávka

Jádra tablet se připravují 'analogickým postupem jako v příkladu 3.

Z komponent uvedených u složení povlaku se analogickým poisitupem jako v příkladu 2 vyrobí granulát, který se pak spolu s jádry tablet zpracuje na povlečené tablety o hmotnosti 450 mg.

Klinický pokus

Při raímdomizovaném dvojitém slepém pokulsu se na 4 nezávislých skupinách zdravých pokutaných osob zkouší účinek na otok notsní sltznice farmaceutického přípravku, který obsahuje 1 mg l-míethyl-2-[2-(a-meithyl-p^chllordifenylmethyloxyj ethyljpyrrolidinu a v následující části bude označován zkratkou „Mec.”, farmaceutického přípravku, který obsahuje 50 mg 2-aminio-l.-fenylproipanoílu a v následující části bude označován zkratkou „PPA”, a farmaceutického přípravku, který obsahuje kombinaci 1 mg l-methyl-2-[2-(a-methyl-p-chlOirdif enylmeithyloxy) ethyl ] pyrrolidinu a 50 mg 2-amino-l-fe.nylpropanolu a v následující části bude označován zkratkou „Komb.”, ve srovnání s placebo po сйоku nosní Sliznice, který byl vyvolán hilstaminem.

Pomiocí lokální aplikace histaminu se opakované vyvolává u pokusných ofeiob rychle nastupující silný oitoik nosní slizníce. Odpory, které kladou proudu vzduchu dýchací cesty, se měří celkovou plethysmografií.

Ke zjištění odpolrů, které kladou proudění vzduchu dýchací cesty pomocí celkové plethysmografíe, si pokusná osoba nalsadí oronásální masku a dýchá nosem. Tím se měří celkový odpor (tj. odpor kladený přeludu vzduchu nosem, hltanem, hrtanem, průdušníceimi, průduškami a plicními sklípky). Používá se ple(thysmografu pro celkové měření za konstantního tlaku (Pulmorex, výrobek firmy Dr. Fenyves and Gut, Basilej). Při každém měření se odpor proudění zjišťuje při rychlosti proudění 250, 500 _;a 750 ml/s vždy při vdechu a výdechu a vypočte se střední hodnota z 6 podmínek měření (3 intenzity proudění vždy při vdechu a výdechu) na 1 měření.

U každé pokusné Osoby se provádí 6 měření v intervalech 30 minuit. První měření bylo polvažolváno jako výchozí nebo jako stefpá hodnota. 5 minut před 2., 4. a 6. měřením se do každého- nosního otvoru aplikují 3 silné dávky 1% roizitoiku histaminu ₍ротос! rozprašovače, k|terého< se obvykle používá pro lokální anestézii sliznioe. Bezprostředně po 2. měření se aplikuje testovaný preparát.

Obr. 1 znázorňuje čaisový plán uspořádání pokusu za použití histaminu. Údaje Η 1, H 2 а II 3 představují intervaly podání histaminu. V řádce a) jsou uvedeny časové intervaly v minutách, v rádce b) jsou různá měření označená jako Mi, М2, Мз, Má, M5 а Мб. Písmeno A představuje okamžik, kdy byl aplikován lék.

Rozdíl odporů proudění mezi 1. a 2. měřením (М2 — Mi) je měřítkem pro· přírůfeitek odporů proudění po 1. podání hiisítamiinu, který je podmíněn otokem nosní sliznice, kterýžto otok byl vyvolán Mstaminem.

Na obr. 2 jisou vyneseny změny těchto přírůstků odporů vůči proudění vzduchu (М2 — — Mi) od 2. (М2) až po· 6. měření (Мб) [udáno v % změny oprcfti hodnotě М2 — Mi] proi jednotlivé skupiny ošetřených. Jak vyplývá z tohoto obrázku, klesá odpor vůči proudění vzduchu po podání Mec. nebo- PPA ve sroivnání s kontrolní skupinou, které bylo podáno pouze iplacebo. Po- aplikaci Komb. se avšak pokles odporů vůči proudění vzduchu zelsiluj-e nikoliv pouze součtově, nýbrž mnohonásobně, tj. oibě kombinované látky působí synergicky.

Zmíněný obr. 2 znázorňuje průběh střed ních hodnot ze 6 podmínek měření (3 různé intenzity proudění vzduchu vždy při vdelchu a výdechu) na 1 skupinu ošetřených pokusných olsoib. Nia oise у je uvedena stupnice pro změny měření 3 až 6 ve srovnání s měřením 2, vyjádřeno v % přírůstku M 2 — Μ 1 (po

1. podání híistamittiiu). Šipka označená písmenem A představuje podání léku, šipka označená písmenem H 2 znázorňuje 2. podání hista/minu a šipka označená písmenem H 3 znázorňuje 3. podání histaiminu.

Dále znamenají:

průběh kriivky pro placebo·, průběh křivky pro PPA, průběh křivky pro Mec.

průběh křilvky pro- Komb.

Claims

předmět

1. Způsob přípravy antirhinitické kombinace na bázi Í-methyl-2- [ 2-a-methyl-p-chlordifenylmethylo⁽xy) ethyl] pyrrolidinu vzorce I ^ci<X_c/°'^CH>^CHV

VYNÁLEZU nebo jeto fyziologicky použitelné adiční soli s kyselinami a periferně vasokonsitrikčně účinného) sympatikomimetika nebo jeho fyziologicky použitelných adičních sojlí s kyselinami, ^;se zvýšeným účinkem, vyznačující se tím, že se uvedené účinné látky používají v synergickém poměru 1: 10 až 1 : 60.