CS214147B1

CS214147B1 - Způsob přípravy ethylesteru 3-jod-4-(4-methoxyfenoxy)-pC-benzoylaminoskořicové kyseliny

Info

Publication number: CS214147B1
Application number: CS443480A
Authority: CS
Inventors: Jiri Jary; Karel Kefurt; Zdenka Kefurtova; Miloslava Potacova
Original assignee: Jiri Jary; Karel Kefurt; Zdenka Kefurtova; Miloslava Potacova
Priority date: 1980-06-23
Filing date: 1980-06-23
Publication date: 1982-04-09

Abstract

Vynález se tyká způsobu přípravy ethylesteru 3-jod-4-(4-methoxyfenoxy)-</>- benzoylaminoskořicové kyseliny, která je vhodným meziproduktem pro synthezu 3-jodthyroninu, 3,3^-01jodthyroninu a 3,3,5/-trijodthyroninu. Podstata vynálezu snočivá v tom, že se ethylester 3-nitro-4-(4-methoxyfenoxy)- ¢6 - benzoylaminoskořicové kyseliny redukuje vodíkem při teplotě 20 až 50 °C za přítomnosti paládiov°ho katalyzátoru, vzniklý aminoester se diazotuje v prostředí minerální kyseliny octové. Vzniklé diazoniová sůl se substituje jodem a reakční produkt substituce se vyxlstí. Látky nřipravené způsobem podle vynálezu je možné využít při zkoumání biologické účinnosti thyroidních hormonů a jejich analogů.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy ethylesteru 3-joc-4-(4-methoxyfenoxy)-p£,-benzoylaminoskořicové kyseliny níže uvedeného vzorce I, která je výhodným meziproduktem pro synthesu 3-jodthyroninu, 3,3*-dijodthyroninu a 3,3^,5'-trijodthyroninu. Tyto látky jsou intenzívně zkoumány z hlediska biologické účinnosti thyroidních hormonů a jejich analog. Ethylester I vzorce

R.

ω,ο

CH ’ C.-C006A fl) kde R jejod, lze připravit z nitroesteru vzorce II, σι,

l kde R »0,, ^NH(MC6^HÍ jehož třístupňová synthesa z 4-chlor-3-nitrobenzaldehydu, 4-methoxyfenolu a kyseliny benzoylaminooctůvé (hippurové) je popsána (Block., P.Jr., J. Med. Chem. 10, /1967/). Záměna nitroskuniny za jod v látce vzorce II, kterou, lze schematicky vyjádřit pořadím přeměn sloučenin vzorců II ——> III (sloučenina vzorce I, kde R = Nl·^ ——IV (sloučenina vzorce I, kde R « ’ Ng X“) —-> I, není blíže hopsána, pouze s odvoláním na jinde popsaný (Chalmers J.R., Dickson G.T., Elks. J., Hems B.A., J. Chem. Soc,. 1949. 3424) postup této operace napříbuzné látce je uveden výtěžek a fyzikální vlastností esteru vzorce I. Jeho konstituce byla potvrzena srovnáním s produktem esterifikace příslušné kyseliny. Při pokusu o reprodukci se doporučené podmínky reakce a způsob čistění produktu neosvědčilý', Nevýhodný byl obtížně kontrolovatelný způsob provedení úvodní katalytické redukce nitroskupiny na aminoskupinu v autoklávu za zvýšeného tlaku. Rovněž čištění esteru Vzorce I na kysličníku hlinitém a opakovaná krystalizace z vodného etanolu byly ztrátové a málo účinné.

Uvedené nedostatky odstraňuje způsob přípravy ethylesteru 3-jod-4-(4-methoxyfenoxy)-₀(_/benzoylamlndískořicové kyseliny podle vynálezu.; Podstata vynálezu spočívá v tom, že se ethylester 3-nítro-4,(4-meťhoxyfenoxy)- -benzoylaminoskořicové kyseliny redukuje vodíkem při teplotě 20 až 50 °C za přítomnosti paládiového katalyzátoru,, výhodně 10 % chloridu paladnatého na uhlí. Vzniklý 3-aminoester se diazotuje v prostředí silné minerální kyseliny a kyseliny octové', vzniklá ďiazoniová sůl se sublstituje jodem a produkt substituce se vyčistí preparativní sloupcovou chromatografii.

Je výhodné, jestliže se jako minerální kyseliny při diazotaci použije kyseliny sírové.

;i Reakční produkt se vyčistí preparativní sloupcovou chromatografii na sloupci 30 až 40 násobného množství silikagelu pró sloupcovou chromatografii zrnění 100 až lóO^Aam za použití eluční směsi benzen-octan ethylnatý, výhodně v poměru 9sl nebo chloroform-methanol, výhodně v poměru 200:1.

Způsobem podle vynálezu lze přeměnu nitrolátky vzoroe II na jodderivát vzorce 1 provést jednoduchou technikou bez izolace a čištění meziproduktů, s chromatografickou kontrolou průběhu a s chromatografickým způsobem oddělení konečného produktu od znečisíujících látek. Ester vzorce X se získá v uspokojivě čistotě a vyšším výtěžku, než jaký je znám z dosud známého postupu .

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení;

Příklad 1

Směs 12 g (26 mol) nitroesteru vzorce II a 3 g katalyzátoru, 10% chlorid paladnatý na uhlí, ve 200 ml kyseliny octové byla třepána ve vodíkové atmosféře za atmosferického tlaku a teploty místnosti 20 °C. Po pěti hodinách začala spotřeba vodíku a po dalších třech hodinách se spotřeba zastavila na 1 $90 ml, přičemž vypočtená teoretická spotřeba na látku a katalyzátor za použitých podmínek je 1 936 ml. Reakční směs, analyzovaná chromatografií na tenké vrstvě silikagelutmeleného Sádrou s vyvíjením rozpouštědly benzen-octan ethylnatý 9:1, vykazuje přítomnost jediné látky, jejíž skvrna o R_F 0,16 při detekci v UV-světle září na tmavém pozadí, na rozdíl od výchozího nitřoesteru vzorce II, jehož skvrna při stejné chromatografií má Rp 0,34 a v UV-světle., Zháší. Také při použití karbonizační detekce (1% síran ceričitý v 10% kyselině sírové) se obě látky liší barvou vypálených skvrn: nitroester vzorce II hnědý, aminoester vzorce III šedozelený. Po odfiltrování katalyzátoru byl filtrát zahuštěn na hmotnost 36 g, ochlazen na tenlotu 0 až 5 °C a za míchání oomalu spojen s 10 ml vychlazené koncentrované 98% kyseliny sírové. 7ískaný roztok byl přikapán za míchání během třiceti minut do vychlazené smě si 2,3 g dusitanu sodného, 32 ml konc. kyseliny sírové a 65 ml kyseliny octové při 0 °c. Diazotační směs byla míchána ještě 1 hodinu při 0 °C, nak přidána během 25 min do roztoku 9,75 g (65 mmol) jodidu sodného, 8,25 g jodu, 2,6 g močoviny ve 100 ml vody a 65 ml chloroformu. Reakční směs byla míchána 1 hodinu za teploty místnosti, pak byla extrahována třikrát 125 ml chloroformu. Přebytečný jod byl v chloroformovém extraktu, převrstveném 200 ml 30% vodného roz toku siřičitanu sodného, odstraněn plynným kysličníkem siřičitým. Vymizení volného jodu se pro jeví zřetelným zesvětlením chloroformové fáze. Chloroformový extrakt byl vysušen a k odstranění zbytku minerální kyselosti přefiltrován přes vrstvu kysličníku hlinitého. Po odpaření rozpouštědla byl získán sirupovitý zbytek (13,5 g), vykazující na tenké vrstvě silikagélu tmeleného sádrou, ..vyvíjené směsí benzenoctan ethylnatý 9:1, přítomnost látky o Rp 0,36 (intenzívní žlutohnědá skvrna při karbonia.zční detekci) vedle několika dalších látek o vyšším i nižším Rp, poskytujících méně výrazné skvrny. Látka byla čištěna preparativní sloupcovou chromatografii na sloupci 55 x 400 mm, obsahujícím 500 g silikagélu pro sloupcovou chromatografií zrnění 100 až 160 (Um, vyvíjeném směsí benzen-octan ethylnatý 9:1. Po odebrání asi 700 ml eluentu s malým množstvím nečistot bylo v elučním objemu 700 až 1 400 ml získáno 9 g (64 % teorie) chroma.tograficky čisté látky vzorce I. Po překrystalování ze 120 ml směsi ethanol voda 3:1 měl krystalický ethylester vzorce I teplotu tání 126 °C a elementární analysu vyhovující teorii. Příklad 2

Směs 12 g nitroesteru vzorce II a 3 g katalyzátoru ve 200 ml kyseliny octové byla třepána vě vodíkové atmosféře za atmosferického tlaku. Baňka s reakční směsí byla zevně zahřívána infralampou tak, aby se teplota reakční směsi držela v rozmezí 40 až 50 °C. Teoretické množství vodíku bylo spotřebováno během 110 min. Další zpracování reakční směsi je stejné jako v příkladu 1.

Příklad 3

Směs 1? g nitroesteru vzorce II a 3 g katalyzátoru, 10% paládia na uhlí, ve 200 ml kyseliny octové byla třepána ve vodíkové atmosféře za otmosférického tlaku a teplotý místnosti 22 °C. Spotřeba vodíku nastala po 10 min a byla zastavena po absorpci 2 050 ml. Reakční směs analyzovaná chromatografií na tenké vrstvě za podmínek uvedených v příkladu 1 vykazovala přítomnost látky o Rp 0,16 a menšího množství látky o Rp 0,27. Po zpracování podle postupu uvedeného v příkladu 1 byl získán ester vzorce I ve výtěžku 55 %.

Příklad 4

Aminoester vzorce III, připravený uodle postupu v příkladu 1 a rozpuštěný ve 25 ml kyseliny octové, byl smíchán při teplotě 0 až 5 °C s 25 ml 37% kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá nehomogenní směs byla pomalu přikapávána do vychlazené směsi 2,3 g dusitanu sodného, 75 ml 37% kyseliny chlorovodíkové a 65 ml kyseliny octové při 0 °C. Diazotační směs byla míchána 1,5 h při 0 °C a pak zpracována podle postupu uvedeného v příkladu 1. Po preparativní chromatografií mnohem pestřejší směsi bylo získáno 22 % teoret. výtěžku ethylesteru vzorce I.

Příklad 5

Surový ethylester vzorce I, připravený podle postupu v příkladu 1 (9g), byl čištěn preparativní sloupcovou chromatografií na silikagelu pro sloupcovou chromatografii zrnění 100 až 160j-um (450 g) elucí směsí chloroform-methanol 0,5%. Po odebrání 550 ml eluentu obsahujícího nečistoty byla v elučním objemu 550 až 1 450 ml získána chromatograficky čistá žádaná látka vzorce I ve výtěžku 50 %. V dalších frakcích byla tato látka provázena nečistotami o nižším Rp.

Claims

Způsob přípravy ethylesteru 3-jod-4-(4-methoxyfenoxy)-eC-benzoylaminoskořicové kyseliny, vyznačující se tím, že se ezhylester 3-nitro-4-(4-methoxyfenoxy)-X,-benzoylaminoskořicové kyseliny redukuje vodíkem při teplotě 20 až 50 °C za přítomnosti paládiového katalyzátoru, výhodně 10% chloridu paladnatého na uhlí, vzniklý 3-aminoester se diazotuje v prostředí silné minerální kyseliny a kyselina octové, vzniklá diazoniová sůl se substituuje jodem a produkt substituce se vyčistí preparativní sloucovou chromatografií.