CS213940B1

CS213940B1 - Antineoplastícky účinné deriváty 7-oxo-7H-benzo/c/fluorenu a ,:.:ú ®b jejich výroby

Info

Publication number: CS213940B1
Application number: CS165280A
Authority: CS
Inventors: Jiri Krepelka; Jiri Roubik; Karel Rezabek; Milan Melka; Vojtech Pujman
Original assignee: Jiri Krepelka; Jiri Roubik; Karel Rezabek; Milan Melka; Vojtech Pujman
Priority date: 1980-03-11
Filing date: 1980-03-11
Publication date: 1982-04-09

Abstract

Vynález se týká nových anitneoplasticky účinných derivátů 7-oxo-7H-benzo/c/ /fluorenu obecného vzerce I 2 í nebe ethylskupinu, R značí 2,3-epoxypro- ; pylevý nebe l-isopropylamino-2-hydrexy- ! prepylevý zbytek. U látek s baaickým zbyt- ‘ kem jseu předmětem vynálezu vhodné seli ; s organickými nebo anorganickými kyselinaimi. Látky vykázaly výrazný antineeplasticiký účinek u některých experimentálních nádorů a leukemie, při hodnocení na zvířa- ; těch.

Description

Vynález se týká antineoplastický účinných derivátů 7-oxo-7H-benzo/c/fluoronu obecného vzorce I

O /1/,

-CH₂CH - ™

/11/, nebo vzorce III

/111/, jakož i způsobu výroby uvedených látek.

Vynález se rovněž týká solí látek obecného vzorce I, o výše uvedeném významu r\ ve kterém R značí seskupení vzorce III, s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

Látky obecného vzorce I, o výše uvedeném významu R^a , vykázaly při biologickém hodnocení antineoplastický účinek u zvířat s experimentálními transplantovatelnými nádaby a jsou potenciálními chemoterapeutiky lidských nádorových onemocnění. Látky byly testovány na myších s ascitickými nádory S 37 a Kr 2, s ascitickou formou leukémie L 1210, a leukémií La, se slidními nádory HK a na krysách s Yoshidovým sarkomem.

Při těchto pokusech byly látky podávány níže uvedeným způsobem jednou denně.

U leukémií L 1210 a La byly podávány ve dny uvedené u příslušného pokusu, u myších ascitických nádorů 8x ve dnech 1 až 5 a 7 až 9 po transplantaci, podobné schéma bylo voleno i pro myší sálidní nádor, avšak počínaje dnem 5 nebo 7 po transplantaci, u krysího Yoshidova nádoru 5x ve dnech 1 až 5 po transplantaci. Velikost nádoru byla stanovena v den po skončení aplikace. Velikost nádoru a doba přežívání byly porovnány s hodnotami u neléčených zvířat.

Uvádíme příklady protinádorového účinku některých látek: I-Isopropylamino-3-/ /5-(7-oxe-7H-benze/c/fluorenyloxy) /-2-propanol v dávce 50 mg/kg s.c. zmenšil velikost nádoru HK (15%), S 37 (25%) a Kr 2 (23%) a prodloužil přežití krys s nádorem Yoshidovým o 54 %. V dávce 100 mg/kg p.o. prodloužil přežití zvířat, s nádorem Yoshidovým o 38%.

V dávce 250 mg/kg s.c. v den 3 prodloužil přežiti zvířat s leukémií La o 68% a v dávce 75 mg/kg s.c. o 162 %. V dávce 75 mg/kg p.o. prodloužil přežití o 88 % a v dávce 250 mg/kg p.o. o 106%.

l-l3oppopylamino-3-/5-(3,9-diethyl-7-«řxe-7H-benzo/c/fluorenyloxyl) /-2-propanol v dávce 50 mg/kg s.c. zmenšil velikost nádoru Kr 2 o 3l % a zmenšil celkový počet buněk v ascitu (totální ascitokrit) nádoru Kr 2 o 29%· U krys s Xoshidovým sarkomem prodloužil přežívání v téže dávce o 43%.

l-Isopropyamino-3-/5-(3,9-dimethyl-7-oxo-7H-benzo/c/fluorenyloxy) /-2-propanol zmenšil velikost nádoru Kr 2 v dávce 50 mg/kg s.c. o 20% a prodloužil přežívání krys s foshidovým nádorem o 30%.

o

Látky obecněno vzorce I, ve kterém R má výše uvedený význam a R značí seskupení vzorce xl, se podle vynálezu připravují z látek obecného vzorce IV

/IV/, ve kterem R¹ ma výše uvedeny význam, s reaxci s epichlorhydíinem, v prostředí nevhodném, výhodně v nižších alkonciech, v přítomnosti basiczy reagujících látek,v teplotním rozmezí od 20 °C až 4· teploty varu reakční směsi.

Reakční směsi po proběhnutí reakce se zpracovávají obvyklými postupy, např. po oddělení surového produktu z reakční směsi se k přečištění použije kry3talisace nebo sloup cové chromatografie.

2

Látky obecného vzorce I, ve kterém R má výše uvedený význam, a R značí seskupení vzorce III, se podle vynálezu připravují z látek obecného vzorce I, ve kterém R¹ má 2

Výše uvedený význam a R značí seskupení vzorce II, tj. látky obecného vzorce V

χ /V/, ve kterém R má výše uvedený význam, reakcí s isopropylaminem, v prostředí netečného aromatického rozpouštědla, výhodně v toluenu, v rozmezí teplot od 50 °C do teploty varu reakční směsi.

Reakční směsi po reakci se zpracovávají obvyklým postupem, např. po oddestilování těkavých složek ve vakuu vodní pumpy se zbytek překrystalisuje nebo přečistí pasáži přes sloupec adsorbentů ve vhodném prostředí.

Látky obecného vzorce I, ve kterém R^ má výše uvedený výfanam a R^ značí seskupení vzorce III, se převedou na soli reakcí s vhodnými anorganickými nebo organickými kyselinami, z nichž pro farmaceutické účely přichází v úvahu kyselina solná, fosforečná, vinná, maleinové, napsylová a další. Přípravu soli je nejvýhodnější provádět v prostředí nižšího alkoholu, výhodně v methanolu nebo ethanolu, přičemž se kyselina použije a mírném nadbytku (10 až 50%).

Létky obecného vzorce IV, o výše uvedeném významu R¹ jsou látky známé a snadno přepravitelné podle našich čsl. autorských osvědčení č. 202 213, 204 211, 200 094.

Podrobnější údaje,o přípravě látek obecného vzorce I, o výše uvedeném významu R^ a R² vyplynou z následujících příkladů provedení, které vš^k rozsah vynálezu niktera neomezují. V příkladech provedení uvedené téploty tání byly stanoveny na Koflerově bloku a nejsou korigovány a vztahují se na látky prosté krystalového rozpouštědla.

Příklad 1

5-/(2,3/Epoxy)propoxy/-7-oxo-7H-benzo/c/fluoren

K roztoku l,8č g (0,046 mol) hydroxidu sodného ve 40 ml methanolu se přidá 4,92 g (0,02 mol) 5-hydroxy-7-oxo-7H-benzo-/c/fluorenu a ke vzniklému roztoku se přikape 4,62 g (0,05 mol) epichlorhydrinu a reakční směs se ponechá míchat při teplotě místnosti (20 až 25 ®C) po dobu 5 dní. Látka vyloučená po ochlazení reakční směsi se odsaje a po promytí methanolem a vysušení se překrystalisuje ze směsi chloroform-methanol (2:1) a získá se látka o t.t. 157 až 158 °C.

Analogickým postupem se připraví:

3.9- dimethyl-5-/(2,3-epoxy) propoxy/-7-oxo-7H-benzo/o/fluoren, t.t. 183 až 185 °C (ehloroform-ethanol);

3.9- diethyl-5-/(2,3-epoxy)propoxy/-7-oxo-7h-benzo/c/fluoren, t.t. 153 až 155 °C (ehloroform-ethanol).

Příklad 2 l-Isopropylamino-3-/5-(3,9-diethyl-7-oxo-7h-benzo/c/fluorenyl-oxy)/-2-propanol

K roztoku 7,16 g (0,02 mol) 3,9-diethyl-5-/ (2,3-epoxy)propoxy/-7-oxo-7h-benzo/c/ /fluorenu v 50 ml toluenu se přidá 10 ml isoprůpylaminu a reakční směs se refluxuje po dobu 6 hodin. Po odpaření těkavých podílů ve vakuu vodní vývěvy se surový produkt přečistí sloupcovou chomatografií za užití směsi chloroform-benzen (1:1). Kraistalisací spojených frakcí se získá látka o t.t. 144 až 145 ®C.

Analogickým postupem se připraví:

l-Isopropylamino-3-/5-(3,9“dimethy_íL-7-oxo-7H-benzo/c/fluorenyl-oxy)-2-propanol,

t.t,j 184 až 186 ®C (ehloroform-ethanol); l-Isopropylamino-3-/5-(7-oxo-7H-benzo/c/ /fluorenyloxy)/í*2-propanol, t.t. 156 až 157 °C.

Příklad 3

Hydrochlorid l-isoprpylamino-3-/5-(7-oxo-7H-benzo/c/fluorenyl-oxy)/-2-propanolu

K roztoku 4,17 g (0,01 mol) l-isopropylamino-3-/5-(7-oxo-7H-benzo/c/fluorenyloxy) /-2-propanolu v 30 ml ethanolu se přidé nasycený ethanolický roztok chlorovodíku do vzniku pH 3 až 4 a zahustí se ke krystalisaci, Získá se látka o t.t. 210 až 212 °C.

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Antineoplasticky účinné deriváty 7-oxo-7H-benzo/c/fluorenu obecného vzorce I /1/,

1 2 ve kterém R značí atom vodíku, methyl-nebo ethylskupmu, R značí seskupení vzorce II

- CHjCH - CH, * V nebo vzorce III

CH-j

- CH^CHCHjNHCH^

OH CH, /11/, /111/,

-» i 2 a solí látek obecného vzorce I, o výše uvedeném významu H , ve kterém R značí seskupení vzorce lil, s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami.
2. 5-/(2,3-Epoxy) propoxy/-7-oxo-7H-benzo/c/fluoren.
3. 3V9-Dimethyl-5-/(2,3-epoxy)propoxy/-7-oxo-7H-benzo/c/fluoren.
4. 3,9-Diethyl-5-/(2,3-epoxy)propoxy/-7-oxo-7H-benzo/c/fluoren.
5. l-Isopropylamino-3-5-(7-oxo-7H-benzo/c/flUorenyloxy)/-2-propanol.
6. l-Isopropylamino-3-/5-(3,9-dimethyl-7-oxo-7H-benzo/c/fluorenyl-oxy)/-2-propanol.
7. l-Isopropylamino-3-/5-(3,í-diethyl-7-oxo-7h-benzo/c/fluorenyl-o^y )/-2-propanol.
8.1?^<Isopropylamino-'3-/5-(3,9-diethyl-7-oxo-7H-benzo/c/fluorenyloxy)/-2-propanol, hydrochlo rid.
9. Způsob výroby antineoplasticky účinných derivátů 7-oxo-7H-benzo/c/fluorenu obecného 1 ? vzorce I, podle bodu 1, ve kterém R má výše uvedený v^nam a R* značí seskupení vzorce II, vyznačující se tím,že se sloučeniny obecného vzorce IV ft* /IV/, ve kterém R¹ má výše uvedený význam, nechají reagovat s epichlorhydrinem v nevhodném prostředí, výhodně v nižších alkoholech, v přítomnosti basicky reagujících látek, v teplotním rozmezí od 20 °C až do teploty varu reakční směsi.
10. Způsob výroby látek obecného vzorce I, ve kterém R¹ má výše uvedený význam a R² značí seskupení vzorce III, podle bodu 1, vyznačující se tím, že se látky obecného vzorce I, ve kterém má výše uvedený význam a R² značí seskupení vzorce II, podle bodu 9, nechají reagovat s isopropylaminem v prostředí netečného aromatického rozpouštědla, výhodně v toluenu, v rozmezí teplot od 50 °C až do teploty varu reakční směsi.