CS213652B1 - Způsob výroby stabilních pevných kusových pererálních lékových forem - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby stabilních pevných kusových perorálních lékových forem, obsahujících vzájemně inkompatibilní účinné složky, a to tak, že ee na jádrech obsahujících alespoň dvě Účinné vzájemně kompatibilní látky vytvářejí střídavě indiferentní vrstvy s vrstvami obsahujícími účinné látky inkompati- |ilní s účinnými látkami v jádře, tento ípůsob je vhodný např. pro pólyvitaminové á polyenzymatické přípravky.

Description

Vynález se týká způsobu výroby stabilních pevných kusových perorálních lákových fer rem, obsahujících vzájemně inkompatibilní účinné složky, jejichž uvolňování v různých místech zažívacího traktu může být řízeno.

V běžné praxi se vyskytuje celá řada pevných farmaceutických přípravků pro perorální použití, které obsahují více účinných látek. Velmi často se stává, že tyta látky jsou vzájemně inkompatibilní, že spolu reagují, a tim znatelně snižují stabilitu i terapeutický účinek přípravku. Účinné látky jsou také velmi časté citlivé na působení vnějších vlivů, zejména vlhkosti, vzdušného kyslíku nebo světla.

Ochrana proti vnějším vlivům je poměrně jednoduchá. Přípravky se vyrábějí ve formě . obalených tablet, tj. dražé nebo potahovaných tablet, které se skládají z jádra, obsahujícího účinné a pomocné látky a obalu, který poskytuje ochranu proti nepříznivým v.nějšlm vlivům. K vytvoření obalu se používá různých pomocných látek; v případě dražé je tvořen především vrstvou cukru, v případě potahovaných tabletek vrstvou vysokomolekulárních látek, ve většině případů derivátů celulosy. V praxi se uplatňují zásadně dva technslogické; postupy vytváření obalů. Při výrobě dražé se jádra v rotujícím dražovacía kotli polévají dražovací suspenzí, jejímž základem je vodný roztok sacharosy; pe polevu ss někdy zasýpá-) vají dalšími pomocnými látkami a Voda se odpaří působením tepléha vzduchu. Potahované tablety se obvykle vyrábějí fluidním způsobem. Vs vhodném zařízení se jádra proudem vzdu- ! chu určité teplsty uvedou do vznosu a v tomto stavu se na ně nastříkává roztok filmotvsrné látky ve vhodném rozpouětědle nebo směsi rozpouštědel, která se teplým vzduchem odpaří.

Mnohem složitější je situace tehdy, když je nutno chránit jednotlivé komponenty, obsažené v tabletě, proti vzájemnému působení. Obvykle se to řeší několika cestami. Výlisky ee připravují z několika granulátů, přičemž některé účinná látky v granulátu nebe celé granule jsou chráněny obdukcí vhodnou inertní látkou. Nevýhoda tohoto způsobu spočívá v tom, že obdukční vrstva granulátů ee působením lisovacího tlaku částečně naruší, a tím se opět obnoví nežádoucí styk s ostatními komponentami obsaženými ve výlisku.

Další možnost představuje výroby vrstvených tablet sendvičového typu. K výrobě takových tablet je nutné mít k dispozici speciální tabletovací stroje. I zde se však na styčných plochách vzájemně setkávají inkompatibilní složky. Někdy se tento nedostatek řeší ještě jednou indiferentní mezivrstvou, což dále komplikuje situaci, nároky na za- řízení a jeho funkci.

Je znám také způsob, při kterém ee některé účinné látky nanášejí na jádře při dra»€·· žovánl, tzv. inkorporují se do cukerné dražovací vrstvy. ^xakto ovšem nelze zpracovávat látky citlivé na vlhkost.

Cílem vynálezu bylo odstranění «míněných nevýhod a nedostatků postupů dosavadních á umožnění výroby kompozitních přípravků obsahujících vzájemně inkompatibilní složky, a to zejména přípravků polyvitaminových a polyenzymatických. Systematické studium této problematiky vedlo k novým poznatkům, které pomohly vyřešit daný úkol. Bylo např. zjištěno, že je velmi výhodné vytvořit nejprve jádro z granulátu, který obsahuje účinné (vzájemně kompatibilní) a pomocné látky, na jádro pak nanést fluidní technikou inertní mezivrstvu a potom suspenzi nebo roztok jedné nebo více účinných látek, které jsou a látkami v jád213632 ře inkompatibilní, v roztoku vhodného derivátu celulosy ve vhodném organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. Po odpaření organického rozpouštědla vznikne na jádře vrstva která obsahuje homogenně rozptýlenou účinnou látku nebe látky, jejichž jednotlivé částice jsou dokonale chráněny před stykem e účinnými látkami obsaženými v jádře a nemůže tedy dojít k vzájemným nežádoucím reakcím. K zajištění okamžitéha účinku je třeba volit hydrofilní vysokomolekulární látku; jde-li o dosažení řízeného uvolňování, je možno volit kombinaci látky hydrofilní a hydrofobní, popřípadě použít látku, jejíž rezpuštění je ovlivněna hodnotou pH prostředí.

Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby stabilních, pevných, kusových, perorálních lékových forem, obsahujících vzájemně inkopatibilní účinné složky; podstata tohota způsobu spočívá v tom, že se na jádrech, s obsahem alespoň dvou účinných vzájemně kompatibilních látek, opatřených, je-li to žádoucí, acidorezistentní vrstvou, vytváří indiferentní mazivrstva z hydrofilního derivátu celulosy, s výhodou hydroxyprapylmethylcelulosy, popřípadě ve směsi s hydrofobním derivátem celulosy, s výhodou ethylcelulosy, na téta rneziyrstvě se vytvoří alespoň jedna vrstva obsahující jednu nebe více účinných látek inkompatibilních s účinnými látkami v jádře, následovná další indiferentní mezivrstvou anebo konečnou vrstvou krycí. Účelně se jednotlivé vrstvy vytvářejí ve vznosu, tj. fluidní technikou.

Při realizaci způsobu podle vynálezu se postupuje nejlépe například tak, že se účinné látky, které mají být naneseny na jádro, rozpouštějí ve 2 až 10 %, s výhodou 4 % roztoku zmíněných derivátů celulosy, obvykle ve směsi alkoholu s 1 až 3 atomy uhlíku, například ethanolu, s chlorovaným alkanem s 1 až 2 atomy uhlíku, například dichlormethanem, v objemovém poměru 1 : 3 až₍ 3 : 1, s výhodou ve směsi ethanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 1 Tento roztok se nanáši na jádra buá postřikem ve. vznosu, popřípadě postřikem a poléváním v dražovacím kotli. V poslední fázi se hotová jádra opatří definitivní úpravou dražovéním Či potahováním konečnou krycí vrstvou, která chrání výrobek proti vnějším vlivům.

Způsob podle vynálezu umožňuje obvyklou technologií vyrábět pevné kusové perorální lékové formy, které mohou obsahovat několik vzájemně inkompatibilních látek, aniž by byla jejich stabilita, a tím i stabilita celého přípravku ohrožena.

V následujících příkladech provedení jsou uvedeny bližěí podrobnosti způsobu podle vynálezu, které tento způsob pouze ilustrují, ale nijak neomezují ne látky, zařízení, postup nebo podmínky v nich uvedené.

Příklad 1

Způsobem běžným při výrobě taMet (lisováním granulátu) se připraví 56 kg jader čočkoví tého tvaru a průměru 10,5 mm. Jednotlivá jádra mají toto složení (v mg):

Cholinbitartarát	170,-
D, L-methionin	25,-
inositol	50,-
tokoferolacetát	5,-
pyridoxin	1,5
thiamin	1,5

213 652 nikotinamid 5,kyanokobalamin 0,003 pomocné létky (škorb, laktosa, želatina, koloidní kys. křemičitý) do 350

Jádra se pak vpraví do pracovní komory fluidního postřikevacíhe zařízení, kde ee na ně postupně nastřikují tyto roztoky, popřípadě suspenze:

1.

2.

hydroxypropylmethylcelulosa	1,120	kg
ethanol	13,5	litru
dichlormethan	13,5	litru
propylenglykol	0,120	kg
hydroxypropylmethylcelulosa	0,280	kg
ethanol	12,5	litru
dichlormethan	12,5	litru
propylenglykol	0,028 kg
riboflavin	0,244	kg
koloidní kys.křemičitý	0,244 kg

3. roztok stejný jako sub 1.

Odpařením rozpouštědel vzniknou postupně tři oddělené vrstvy. Vzniklá jádra se v dražovacích kotlích běžným způsobem dražují a leští. Vznikne polyvitaminový přípravek ve formě dražé. Jednotlivá dražé obsahují kromě účinných látek v jádře ještě ve vnější vrstvě 1,5 mg rihořlavinu, který je zcela izolován a nemůže svým katalytickým vlivem způsobit nestabilitu ostatních složek.

Příklad 2

Na jádra, připravená podle příkladu 1, se ve fluidnim dražovaclm zařízení nanášejí postupně tyto roztoky, popřípadě suspenze:

1.	roztok 1, podle příkladu 1,
2.	roztok 2. podle příkladu 1,
3.	hydroxypropylmethylcelulosa	0,280	kg
	ethanol	6,-	litrů
	dichlormethan	6,-	litrů
	propylenglykol	0,028	kg
	pantothenol	0,490	kg
4.	japonský vosk roztok 1. podle příkladu 1.	0,049	kg

Odpařením rozpouštědel vzniknou postupně 4 oddělené vrstvy, obalené jádra se pak běžným apůsobem dražují a leští v dražovacích kotlích. Získá se polyvitaminový přípravek ve formě dražé, jenž kromě látek obsažených v jádře obsahuje ještě 1,5 mg riboflavinu a 3 mg

J/

213 B52 pantothenolu. Obě látky jsou od sebe i od ostatních izolovány, s tím je zaručena stabilita

přípravku, jak je patrno z tabulky.	obsah thiaminu v % hmotn.	obsah	pantothenolu v % hmotn.
	komerční	postup dle	komerční	postup dle
	přípravek	vynálezu	přípravek	vynálezu
výchozí stav	100 %	100 %	100 %	100 %
90 dní 25 °C	85 %	92 %	100 %	100««
90 dní 38 °C	67 %	85 %	87 %	9» «

Příklad 3

Lisováním předem připraveného granulátu se připraví 60 kg jader o průměru 5,5 mm, tohoto složení (v mg):

thiamin 2 pyridoxin 1 nikotinamid 20 pomocné látky (škrob,laktosa, želatina, koloidrií kys. křemičitý) do 60

Jádra se vpraví do pracovní komory fluidního zařízení na potahování tablet, kde se na nich postupně vytvoří vrstvy nanášením těchto roztoků:

hydroxypropylmethylceluloea	1,5	kg
ethanol	15,-	litrů
dichlormethan	15,-	litrů
propylenglykol	0,15	kg
hydr oxypr opylme thylc elulo sa	2,-	kg
ethanol	25,-	litrů
dichlormethan	25,-	litrů
propylenglykol	0,2	kg
riboflavin	2,-	kg
koloidní kys. křemičitý	2,-	kg
pantothenol	3,-	kg
japonský vosk	0,2	kg

3. roztok stejný jako sub. 1.

Vzniklá jádra se pak běžným způsobem v dražovacích kotlích dražují. Výsledkem je polyvitaminový přípravek ve formě dražé. Jednotlivá dražé obsahují kromě látek uvedených v jádře ještě 2 mg; riboflavinu a 3 mg pantothenolu v obale. Tyto látky jsou chráněny před stykem s ostatními komponentami, a tím je dána stabitita přípravku.

Příklad 4

Na 60 kg jader, stejného složení jako v příkladu 3 a vyrobených stejným ZDŮsobem,

213 8S2 se vytvářejí jednotlivé vrstvy tak, že ae roztoky 1 až 3. nanáěejí pelévánía či postřikem na rotující jádra v dražovacím kotli. Získá ae polyvitaminový preparát ve formě dražé jako v příkladu 3·

Příklad 5

Stejně jako v příkladu 3 ao vyrobí 60 kg jader stejného složení. Na těchto jádrech ee ve fluidním zařízení pre potahování tablet vytvářejí vrstvy postupným nanášením těchto roztoků:

1.	roztok 1. podle příkladu 3,
2.	roztok 2. podle příkladu 3,
3.	hydroxypropylmethylcelulosa	1,5	kg
	ethanol	15,-	litrů
	dichlormethan	15,-	litrů
	pigmentová barva	0,15	kg
	propylenglykol	0,150	kg
	japonský vosk	0,150	kg
	Poslední vrstva je krycí a přípravek se	již nedražuje. Získá so polyvitaminový pří1
pravěk ve formě potahovaných tablet	stejného	složení jako v příkladu 3* I zde je stabi-

lita dána tím, že riboflavin i pantothenol jaou od sebe navzájem i od ostatních složek zcela odděleny. í

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VY NÁ LEZU j

   1. Způsob výroby stabilních pevných kusových perorálních lékových forem, obsahujících: vzájemně inkompetibilní účinné složky, vyznačující se tím, že se na jádrech s obsahem alespoň dvou účinných vzájemně kompatibilních látek, opatřených, je-li to žádoucí, acidoreziatentní vrstvou, vytváří indiferentní mezivstva z hydrofilního derivátu celulosy, i s výhodou hydroxypropylmethylcelulosy, popřípadě ve směsi s hydrofobním derivátem celulosy, s výhodou ethylcelulosou, na této mezivrstvě se vytvoří alespoň jedna vrstva obsahující jednu nebo více účinných látek inkompatibilních 8 účinnými látkami v jádře, následovaná dalěí indiferentní mezivrstvou anebo konečnou vrstvou krycí.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jednotlivé vretvy vytvářejí ve vznosu.