CS212988B1 - Způsob výroby 4-amino-N^®-methylpteroylglutamové kyseliny - Google Patents
Způsob výroby 4-amino-N^®-methylpteroylglutamové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CS212988B1 CS212988B1 CS515780A CS515780A CS212988B1 CS 212988 B1 CS212988 B1 CS 212988B1 CS 515780 A CS515780 A CS 515780A CS 515780 A CS515780 A CS 515780A CS 212988 B1 CS212988 B1 CS 212988B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methotrexate
- diamino
- hydrochloride
- benzoyl
- amino
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká způsobu výroby kyseliny 4-amino-N10-meťhylpteroylglutamové nazývané také methotrexat, která se požívá v humánní medicíně při léčení rakoviny. Methotrexat se doposud připravoval několika různými způsoby, které však byly poměrně nevýhodné. Způsob podle vynálezu spočívá v tom, že se kondenzuje 2,4-diamino-6-chlormethylpteridin hydrochlorid s N- p-(N-methylamino)-benzoyl -glutamenem ethylnatým ve vodném prostředí za dané teploty, výše pH a po určitou dobu. 2,4-diamino-6-chlormethylpteridin hydrochlorid se do reakční směsi přidává v organickém rozpouštědle, jako například v kyselině mravenčí. Výhodou tohoto způsobu přípravy methotrexatu je přímé využití diethylesteru kyseliny N- p-(N-methylamino)-benzoyl -glutamové. Čistota připraveného methotrexatu je vyšší než 95 %. Reakci lze znázornit takto:
Description
(54)
Způsob výroby 4-amino-N^®-methylpteroylglutamové kyseliny
Vynález se týká způsobu výroby kyseliny 4-amino-N10-meťhylpteroylglutamové nazývané také methotrexat, která se požívá v humánní medicíně při léčení rakoviny. Methotrexat se doposud připravoval několika různými způsoby, které však byly poměrně nevýhodné. Způsob podle vynálezu spočívá v tom, že se kondenzuje
2,4-diamino-6-chlormethylpteridin hydrochlorid s N- p-(N-methylamino)-benzoyl -glutamenem ethylnatým ve vodném prostředí za dané teploty, výše pH a po určitou dobu. 2,4-diamino-6-chlormethylpteridin hydrochlorid se do reakční směsi přidává v organickém rozpouštědle, jako například v kyselině mravenčí. Výhodou tohoto způsobu přípravy methotrexatu je přímé využití diethylesteru kyseliny N- p-(N-methylamino)-benzoyl -glutamové. Čistota připraveného methotrexatu je vyšší než 95 %.
Reakci lze znázornit takto:
C0-NH-CH-C00H
I ch2-ch2-cooh
212 988
Vynález se týká způsobu výroby kyseliny 4-amino-N
212 988
-methylpteroylglutamové formule I ch2
CO-NH-CH-COOOH
I
OH2-CH2-COOH (I)
Tato sloučina nazávaná táž methotrexat se používá v humánní medicíně při terapii malignit.
Doposud známými způsoby se methotrexat připravuje kondenzací 2,4-diamino-6-brommethylpteridin hydrobromidu s N- ( p-(N-methylaminů)-benzoyl) -glutemanem ethylnatým (Piper J.R., líontgomery J.A.: J.Org.CHem. 47. 208 /1977/). Nevýhodou tohoto způsobu je obtížná dostupnost 2,4-diamino-6-brommethylpteridin hydrobromidu. Tato látka se připravuje z 2,4-diamino6-hydroxymethylpterídinu přes jeho hydrobroittid vznikající reakcí s koncentrovanou kyselinou bromovodíkovou v ethanolu, dále reakcí s bromem, trlfenylfosfinem a dimethylacetamidem. Výtěžnost 2,4-diamino-6-brommethylpteridln hydrobromidu z těchto dvou reakčních kroků je pouze 20 %, počítáno na výchozí 2,4-diamino-6-hydroxymethylpteridin. Po ukončení reakce je nutné z reakční směsi odstranit dimethylacetamid destilací při teplotě 45 °C, což vyžaduje relativně vysoké vakuum (meněí než 100 Pa). Kondenzace 2,4-diamlno-6-brommethylpteridin hydrobromidu s N- ( p- (N-methylamino)-benzoyl) -glutamanem ethylnatým se provádí v dimethylacetamidu, který je obtížně dostupné surovina. Tato metoda je preparativně zajímavé, avěak málo vhodné pro větěí technologii.
Další známý způsob přípravy methotrexétu spočívá v reakci 2,4-diamino-6-chlormethyli pterldlnu β H- ( p-(N-methylamino)-benzqylJ -glutamovou kyselinou (Brit.pat. 1 414 752).
Nevýhodou tohoto postupu je použití N-( p-(N-methylamino)-benzoyl) -glutamová kyseliny, protože tato sloučenina se připravuje zuýdelnčním příslušného diethylesteru. Čistota methotrexatu připraveného tímto postupem je jen 60 %. Je nutné další čistění methotrexatu některou z chromátografických metod, což pro technologii znamená komplikaci zejména z hlez diska časové i surovinové náročnosti.
»10
Shora uvedené nevýhody odstraňuje způsob přípravy 4-amino-N -methylpteroylglutamové kyseliny formule I, jehož podstata spočívá v tom, že se kondenzuje 2,4-diamino-6-chlormethylptarldln hydrochlorid (formule II) e N- [ p-(N-methylamino)-benzoyl} -glutamanem ethylnltým (formule III) nh2
ch2-ci . HC1 (II)
NH
CH,
-CO-NH-CH-COOH
I
CH, (III) I2
CH2-COOOC2H5 za přítomnosti vody při teplotě 10 až 80 °C po dobu 5 až 100 hodin, při pH 2 až 14.2,4-diamino-6-qhlprmethylpteridin hydrochlorid se přidává k reakční směsi v organickém rozpouštědly, například V kyselině mravenčí. Výhodou tohoto nového způsobu přípravy methotrexatu je, že využívá přímo diethylesteru kyseliny N-( p*(N-methylamino)-benzoylJ -glutamové v kombinaci a 2,4-diamino-6-ehlormethylpteridin hydrochloridem, relativně snadno dostupným reakcí
212 988
2,4-diamino-5-hydroxymethylpteridinu β thionylchloridem ve výtěžku 90 %. čistota připraveného methotrexatu je vyšší než 95 % (vysokotlaká kapalinová chromatografie). Takto připravený methorexat nevyžaduje další čištění a je vhodný pro použití v humánní medicíně po úpravě do lékové formy.
Příklad
Ke 125 ml 0,2 M NaOH bylo přidéno 3,5 g N-( p-(N-methylamino)-benzoyl3-glutamanu ethylnatého. Po 2 hodinách míchání při 20 °C byl přidán roztok 30 g octanu sodného ve 150 ml vody. pH reakční směsi bylo upraveno 1 N HC1 na 4,2. K takto upravenému roztoku byl v průběhu 1 hodiny přidán roztok 2 g 2,4-diamino-6-chlormethylpteridin hydrochloridu v 15 ml kyseliny mravenčí 85%ní za míchání. Potom byla reakční směs vyhřátá na 45 až 50 °C a při této teplotě míchána 20 hodin. Vyloučená oranžová látka byla odfiltrována, rozpuštěna ve vodě při pH kolem 10,5 až 11 (pH upraveno uhličitanem sodným). Roztok byl krátce zahřát na 60 °G. Vyloučená objemná sraženina byla odfiltrována. Filtrát byl ochlazen na 2 až 4 °C a pH upraveno 1 n HC1 na 7. Roztok byl čištěn karborafinem. Filtrát byl okyselen 1 N HG1 na pH 2 až 4. Vyloučená oranžověžlutá sraženina methotrexatu byla odsáta, promyta vodou a ethanolem. Sušena ve vakuu za nepřístupu světla při teplotě do 50 °C. Výtěžek 1,5 g čistoty min. 95 % (vysokotlaká kapalinová chromatografie).
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby 4-amino N^-methylpteroylglutamové kyseliny že reaguje 2,4-diamino-6-chlormethylpteridin hydrochlorid amino)-benzoyl) -glutamanem ethylnatým (formule III) formule I vyznačený tím, (formule II) s N-£ p-(N-methyl za přítomnosti vody při teplotě 10 až 60 °C po dobu 5 až 100 hodin při pH 2 až 14.Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se 2,4-diamino-6-ohlormethylpteridin hydrochlorid přidává do reakční směsi v organickém rozpouštědle, nepříklad v kyselině mravenčí.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS515780A CS212988B1 (cs) | 1980-07-21 | 1980-07-21 | Způsob výroby 4-amino-N^®-methylpteroylglutamové kyseliny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS515780A CS212988B1 (cs) | 1980-07-21 | 1980-07-21 | Způsob výroby 4-amino-N^®-methylpteroylglutamové kyseliny |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS212988B1 true CS212988B1 (cs) | 1982-03-26 |
Family
ID=5395935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS515780A CS212988B1 (cs) | 1980-07-21 | 1980-07-21 | Způsob výroby 4-amino-N^®-methylpteroylglutamové kyseliny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS212988B1 (cs) |
-
1980
- 1980-07-21 CS CS515780A patent/CS212988B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE449358B (sv) | Forfarande for framstellning av 4-aminohex-5-ensyra eller salter derav | |
| JPS6055506B2 (ja) | 新規ω−アミノカルボン酸アミドとその製法 | |
| SU718009A3 (ru) | Способ получени 1-нитро-9-алкиламиноалкиламинакридинов или их солей | |
| JPS59231054A (ja) | Ｌ−５−ヒドロキシトリプトフアンの新規なジペプチド類およびそれらを製造する方法並びにそれらジペプチド類を含む薬剤 | |
| GB2116548A (en) | >Ergolinylureas | |
| KR100224330B1 (ko) | 골관절 질환의 치료에 유용한 n-((4,5-디히드록시-및 4,5,8-트리히드록시-9,10-디히드로-9,10-디옥소-2-안트라센-일)카르보닐)아미노산 | |
| EP0044984B1 (en) | Process for the optical resolution of mixtures of d- and l-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionic acids, the cinchonidine salt of d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionic acid and the preparation thereof | |
| CS212988B1 (cs) | Způsob výroby 4-amino-N^®-methylpteroylglutamové kyseliny | |
| NO138026B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av terapeutisk aktive n-benzhydryl-n`-p-hydroksybenzylpiperaziner | |
| Beyerman et al. | Stereospecific synthesis and optical resolution of 5‐hydroxypipecolic acid | |
| US2540946A (en) | Pyridoxal-histamine and processes for preparing the same | |
| EP0437566B1 (en) | Phenyl-glycine derivatives | |
| SU585808A3 (ru) | Способ получени -амино-2-адамантилуксусной кислоты | |
| JP2771257B2 (ja) | イミダゾール誘導体の製法 | |
| NZ223805A (en) | Preparation of optically active oxo-isoindolinyl derivatives, and pharmaceutical compositions containing them | |
| SU462823A1 (ru) | Способ пполучени 4,41-бис(аминобензимидазолильных)мостиковых аналогов дифенила | |
| JP2917495B2 (ja) | 光学活性１，２―プロパンジアミンの製造法 | |
| US2461847A (en) | Process for the preparation of dl-threonine | |
| JP2009062392A (ja) | 環化法 | |
| DE3231541A1 (de) | Arzneimittel, enthaltend 3,3',5-trijodthyronamin und verfahren zu seiner herstellung | |
| US5849725A (en) | Phosphorylated derivatives of compositions having anti-inflammatory or analgesic activity and a method for the preparation thereof | |
| AT283348B (de) | Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten und ihren neuen Salzen | |
| DE2021706C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von peptidartigen Mutterkornalkaloiden | |
| JP2712669B2 (ja) | 光学活性１，２―プロパンジアミンの製法 | |
| JP2917464B2 (ja) | 光学活性１―メチル―３―フェニルプロピルアミンの製法 |