CS212724B2 - Process for the production of 2-(chlor-4-cyclopropylphenylimono)-imidazolidine - Google Patents

Process for the production of 2-(chlor-4-cyclopropylphenylimono)-imidazolidine Download PDF

Info

Publication number
CS212724B2
CS212724B2 CS805760A CS576080A CS212724B2 CS 212724 B2 CS212724 B2 CS 212724B2 CS 805760 A CS805760 A CS 805760A CS 576080 A CS576080 A CS 576080A CS 212724 B2 CS212724 B2 CS 212724B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
imidazolidine
formula
chloro
acid addition
addition salts
Prior art date
Application number
CS805760A
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Staehle
Herbert Koeppe
Werner Kummer
Wolfgang Hoefke
Ludwig Pichler
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of CS212724B2 publication Critical patent/CS212724B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/30—Isothioureas
    • C07C335/32—Isothioureas having sulfur atoms of isothiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká . způsobu výroby 2-{2-chlor-4-cyklopropylfenyliminoj'imidazolidinu vzorce I
H (I) a jeho fyziologicky snášitelných adičních solí s kyselinami. Zmíněné sloučeniny mají cenné terapeutické vlastnosti.
V souhlase s vynálezem se sloučenina shora uvedené vzorce I vyrábí tak, že se sloučenina obecného vzorce II,
ve Kterém
A znamená kyanoskupinu nebo zbytek vzorce
NH
Y kde Y představuje alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu obsahující vždy do 4 atomů uhlíku, sulfhydrylovou skupinu nebo aminoskupinu, nechá reagovat s ethylendiaminem nebo ' s jeho adičními solemi s kyselinou.
Tato reakce se .provádí při teplotě mezi 100 a 250 °C. Jako rozpouštědlo je možno použít polární protické, polární aprotické nebo nepolární rozpouštědlo. Reakci je však možno uskutečnit i bez použití rozpouštědel při zvýšené teplotě. Reakcí doba se pohybuje od několika minut do několika hodin.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II se připravují tak, že se vyjde z 2-chlor-4-cyklopropylanilinu, který se reakcí s kyanáty nebo thiokyanáty převede na močovinu, popřípadě thiomočovinu. Tyto močoviny a thiomočoviny je pak dále možno působením alkylačních činidel převést na odpovídající isouroniové soli, popřípadě isothiouroniové soli. Z těchto adičních sloučenin s kyselinami je možno působe ním bází získat odpovídající isomočovinu, popřípadě isothiomočovinu. Odštěpením vody z močoviny, popřípadě odštěpením sirovodíku z thiomočoviny působením solí olova nebo rtuti se dospěje к 2-chlor-4-cyklopropylfenylkyanamidu, na nějž je možno adovat amoniak za vzniku 2-chlor-4-cyklopr opylí enylguanidinu.
2-Fenyliminoimidazolidin vzorce I podle vynálezu je možno obvyklým způsobem převádět na fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami. Kyselinami vhodnými к přípravě solí jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, fluorovodíková, sírová, fosforečná, dusičná, octová, propionová, máselná, kapronová, valerová, šťavelová, maloňová, jantarová, maleinová, fumarová, mléčná, vinná, citrónová, jablečná, benzoová, p-hydroxybenzoová, p-aminobenzoová, ftalová, skořicová, salicylová, askorbová, methansulfonová, 8-chlortheofylin apod.
Nová sloučenina vzorce I a její adiční soli s kyselinami působí silně bradykardicky a jsou tudíž vhodné к léčbě koronárních chorob. Vliv těchto látek na srdeční frekvenci byl zkoumán na králících a spinálních krysách, jakož i na intaktních narkotizovaných krysách.
Dávkování se pohybuje od 0,1 do 80 mg, s výhodou od 1 do 30 mg.
Sloučeninu vzorce I, popřípadě její adiční soli s kyselinami je možno používat rovněž společně s účinnými látkami jiného druhu. Vhodnými lékovými formami jsou například tablety, kapsle, čípky, roztoky nebo prášky. К přípravě těchto lékových forem je možno používat obvyklé pomocné látky, nosné látky, činidla způsobující rozpad tablet, kluzné látky nebo látky к dosažení depotního účinku.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Přikladl
2- (2-Chlor-4-cyklopropylf enylimino) imidazolidin
H
Molekulová hmotnost: 235,7
Sumární vzorec: C12H14C1N3
Teplota tání: 135,5—138,5 °C
Elementární analýza:
vypočteno:
C 61,15 o/o, H 5,99 o/o, Cl 15,04 %, N 17,83 %;. nalezeno*
C 61,07 %, H 6,05 o/o. Cl 15,42 »/o, N 17,66
a) N-(2-Chlor-4-cyklopropylfenyl]-S-methylisothiouroniumjodid
4-Cyklopropylanilin se acetyluje na 4-cyklopropylacetanilid (teplota tání 111 až 113,5 aC), který se pak podle postupu popsaného v J. Amer. Chem. Soc. 62 (1940) 2103 chloruje a zmýdelní na 2-chlor-4-cyklopropylanilin. Reakcí tohoto anilinů s. thiokyanátem amonným a následující měthylací vzniklé N-(2-chlor-4-cyklopropylfenyl)thiomočovinu methyljodidem se-, žíeká shora uvedená sloučenina.
b) 2- (2-Chlor-4-cyklopr opylí enylimino') imidazolidín
8,30 g N-(2-chlor-4-cyklopropylfenyl)-S-methylisothiouronium jodidu se ve 25 ml methanolu spolu s 2,3 ml (150 %) ethylendiaminu 15 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Čirá reakční směs se pak odpaří ve vakuu, medovitý zbytek se rozpustí v IN kyselině chlorovodíkové a roztok se dvakrát extrahuje etherem. Vodná fáze se 2 N louhem sodným pufruje na pH 6 při stoupajících hodnotách pH (frakční alkálizace 2.N louhem sodným) se frakčně extrahuje etherem (podíly o objemu 50 ml). Přibližně jednotné etherické frakce (podle chromatografie na tenké vrstvě) se spojí, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se ve vakuu. К dalšímu čištění se surový 2-(2-čhlor-4-cyklopr opylí enylimino) imidazolidin chromatografuje na silíkagelu za použití směsi isopropanolu, ethylacetátu a koncentrovaného amoniaku v poměru 50 : 50 : : 1 jako élučního činidla. Výtěžek produktu činí 1,3 g (23,6 % teorie'), teplota tání 135,5 až 138,5 °C.
Chromatogram na tenké vrstvě: Systém: isopropanol—ethylacetát—koncentrovaný amoniak (50 : 50 :1).
Adsorbent: silikagel.
Detekce:
(a) UV-záření, (b) jodplatičitan draselný podle Schllttlera
Rf: 0,3.
V následující části jsou uvedeny příklady složení a přípravy lékových forem.
Příklad A
Dražé účinná látka podle vynálezu mléčný cukr kukuřičný škrob sek.fosforečnan vápenatý rozpustný škrob stearát horečnatý koloidní kyselina křemičitá celkem mg mg 130 mg mg 3 mg mg mg
250 mg
Příprava:
účinná látka se smísí s částí pomocných látek, směs se intenzívně prohněte s vodným roztokem rozpustného škrobu a obvyklým způsobem se granuluje za použití síta. Granulát se smísí se zbytkem pomocných látek a ze směsi se lisují jádra dražé o hmotnosti 250 mg, které se pak obvyklým způsobem povlékají za použití cukru, mastku a arabské gumy.
Příklad В
Ampule účinná látka podle vynálezu 1,0 mg chlorid sodný 18,0 mg destilovaná voda do 2,0 ml
Příprava:
Účinná látka a chlorid sodný se rozpustí ve vodě a roztokem se pod dusíkem plní skleněné ampule.
Příklad C
Kapky účinná látka podle vynálezu 0,02 g methylester p-hydroxybenzoové kyseliny 0,07 g ethylester p-hydroxybenzoové kyseliny 0,03 g demineralizovaná voda do 100 ml

Claims (1)

  1. Způsob výroby 2- (2-chlor-4-cyklopropylfenyliminojimidazolidinu vzorce I z c \
    a jeho adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II,
    Cl ve kterém
    A znamená kyanoskupinu nebo zbytek kde Y představuje alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu obsahující vždy do 4 atomů uhlíku, sulfhydrylovou skupinu nebo aminoskupinu, nechá reagovat s ethylendiaminem nebo jeho adičními solemi s kyselinou, načež se výsledná sloučenina popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
CS805760A 1979-08-22 1980-08-22 Process for the production of 2-(chlor-4-cyclopropylphenylimono)-imidazolidine CS212724B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792933930 DE2933930A1 (de) 1979-08-22 1979-08-22 2-(2-chlor-4-cyclopropyl-phenylimino)-imidazolidin, dessen saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS212724B2 true CS212724B2 (en) 1982-03-26

Family

ID=6079013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS805760A CS212724B2 (en) 1979-08-22 1980-08-22 Process for the production of 2-(chlor-4-cyclopropylphenylimono)-imidazolidine

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4341788A (cs)
EP (2) EP0024673B1 (cs)
JP (1) JPS56501087A (cs)
AT (1) ATE4204T1 (cs)
BG (1) BG33281A3 (cs)
CS (1) CS212724B2 (cs)
DD (1) DD152783A5 (cs)
DE (2) DE2933930A1 (cs)
DK (1) DK157381A (cs)
ES (1) ES494417A0 (cs)
FI (1) FI68815C (cs)
GR (1) GR69874B (cs)
HU (1) HU181790B (cs)
IE (1) IE50114B1 (cs)
NO (1) NO150118C (cs)
PT (1) PT71725B (cs)
RO (1) RO82161A (cs)
SU (1) SU1021341A3 (cs)
WO (1) WO1981000565A1 (cs)
YU (1) YU211180A (cs)
ZA (1) ZA805201B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7711390A (nl) * 1977-10-18 1979-04-20 Philips Nv Nieuwe 2-arylimino-hexahydopyrimidinen en - imi- dazolidinen, zouten en complexen daarvan, werk- wijze ter bereiding van de nieuwe verbindingen, alsmede fungicide preparaten op basis van de nieuwe verbindingen.
HU192986B (en) * 1984-05-23 1987-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of imidasodiline derivatives

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA462824A (en) * 1950-01-31 Frank Short Wallace Manufacture of heterocyclic amines
BE632578A (cs) * 1963-05-22
NL7711390A (nl) * 1977-10-18 1979-04-20 Philips Nv Nieuwe 2-arylimino-hexahydopyrimidinen en - imi- dazolidinen, zouten en complexen daarvan, werk- wijze ter bereiding van de nieuwe verbindingen, alsmede fungicide preparaten op basis van de nieuwe verbindingen.
DE2831234A1 (de) * 1978-07-15 1980-01-31 Boehringer Sohn Ingelheim Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2) deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
DE2854659A1 (de) * 1978-12-18 1980-07-10 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 3,4-disubstituierte 2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
US4290971A (en) * 1979-01-19 1981-09-22 Dso "Pharmachim" Method of preparing 2-(phenylamino)-imidazolines-(2)

Also Published As

Publication number Publication date
RO82161B (ro) 1983-06-30
SU1021341A3 (ru) 1983-05-30
EP0024673A1 (de) 1981-03-11
DK157381A (da) 1981-04-07
BG33281A3 (bg) 1983-01-14
IE801785L (en) 1981-02-22
YU211180A (en) 1983-06-30
ATE4204T1 (de) 1983-08-15
JPS56501087A (cs) 1981-08-06
DE2933930A1 (de) 1981-03-12
RO82161A (ro) 1983-07-07
ES8107191A1 (es) 1981-08-16
PT71725A (de) 1980-09-01
FI68815B (fi) 1985-07-31
NO150118B (no) 1984-05-14
ES494417A0 (es) 1981-08-16
EP0034623A1 (de) 1981-09-02
FI802651A7 (fi) 1981-02-23
WO1981000565A1 (en) 1981-03-05
HU181790B (en) 1983-11-28
ZA805201B (en) 1982-07-28
EP0034623B1 (de) 1983-07-20
DD152783A5 (de) 1981-12-09
US4341788A (en) 1982-07-27
NO811156L (no) 1981-04-03
PT71725B (pt) 1982-01-26
EP0024673B1 (de) 1983-07-20
GR69874B (cs) 1982-07-20
NO150118C (no) 1984-08-22
IE50114B1 (en) 1986-02-19
FI68815C (fi) 1985-11-11
DE3064276D1 (en) 1983-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3736331A (en) Isothioureas
US4250186A (en) Method of slowing heart rate
CA1085861A (en) Substituted 2-phenylamino-imidazolines-(2), their acid addition salts, pharmaceuticals comprising same and processes for their production
US4213995A (en) 2-Phenylimino-imidazolidines and salts thereof
CA1088550A (en) 2-bromo-6-fluoro-n-2-imidazolidinylidene-benzamine
US4285952A (en) Pyridyl, thiazolyl and isothiazolyl alkyl bisamidines
CS212724B2 (en) Process for the production of 2-(chlor-4-cyclopropylphenylimono)-imidazolidine
US3822262A (en) Phenyl acetylimino-imidazolines and-hexahydropyrimidines
US4277487A (en) Substituted 2-phenylamino-2-imidazolines as bradycardiacs
US4263300A (en) Substituted 2-phenylamino-1,3-tetrahydro-2-pyrimidines and salts thereof
EP0007991A1 (de) Neue substituierte 2-Phenylamino-imidazoline-(2), deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben
KR860000669B1 (ko) 2-(2-클로로-4-사이클로프로필페닐이미노)-이미다졸리딘의 제조방법
IE50485B1 (en) Novel substituted 2-phenylamino-imidazolines-(2),the acid addition salts thereof,pharmaceuticals containing same and processes for the preparation thereof
EP0007007B1 (de) 2-(N-(2'-Chlor-4'-methyl-thienyl-3')-N-(cyclopropylmethyl)-amino)-imidazolin-(2), dessen Säureadditionssalze, dieses enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu seiner Herstellung
US4036972A (en) 2-(N-thienylmethyl-phenylamino)-imidazolines-(2) and salts thereof
US4239764A (en) Substituted 2-phenylamino-2-imidazolines and salts thereof
KR820001715B1 (ko) 치환된 2-페닐이미노-이미다졸리딘의 제조방법
CA1146949A (en) 2-(2-chloro-4-cyclopropyl-phenylimino)- imidazoidine, their acid addition salts, pharmaceuticals containing same and processes for production thereof
US4262006A (en) Substituted 2-phenylamino-imidazolines-(2) and pharmaceutical compositions containing them
PL131883B1 (en) Process for preparing 2-/2-chloro-4-cyclopropylphenylimino/-imidazolidine
NZ194833A (en) 2-(2-chloro-4-cyclopropylphenylimino)-imidazolidine and pharmaceutical compositions
NO792334L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylamino-imidazol-derivater
IE53482B1 (en) Imidazole derivatives
CS199687B2 (cs) Způsob výroby nových substituovaných N-cykloalkylmethyl- -2-fenylamino-2-imidazolinů