Patents

Search tools Text Classification Chemistry Measure Numbers Full documents Title Abstract Claims All Any Exact Not Add AND condition These CPCs and their children These exact CPCs Add AND condition
Exact Exact Batch Similar Substructure Substructure (SMARTS) Full documents Claims only Add AND condition Add AND condition
Application Numbers Publication Numbers Either Add AND condition

Způsob výroby nových substituovaných N-cykloalkylmethyl- -2-fenylamino-2-imidazolinů

Landscapes

Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds
Show more

CS199687B2

Czechoslovakia

Download PDF Find Prior Art Similar
Other languages
English
Inventor
Helmut Staehle
Herbert Koeppe
Werner Kummer
Klaus Stockhaus
Wolfgang Hoefke
Franz-Josef Kuhn
Worldwide applications
1979 CS
Application CS79903A events
1976-08-14
Priority claimed from DE19762636732
1979-02-09
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim
1979-02-09
Priority to CS79903A
1980-07-31
Publication of CS199687B2
Info
Similar documents
Priority and Related Applications
External links
Espacenet
Global Dossier
Discuss

Description

Vynález popisuje způsob výroby nových substituovaných N-cykloalkylmethyl-2-fenylamino-2-imidazolinů obecného vzorce I
ve kterém každý ze symbolů Ri, R2 a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, fluoru, chloru či bromu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, trifluormethylovoů skupinu nebo kyanoskupinu, s tím, že nejméně jeden z těchto symbolů má jiný význam než atom vodíku, a n je číslo o hodnotě 2, 3, 4 nebo 5, a jejích fyziologicky snášitelných adičních solí s kyselinami, kteréžto sloučeniny mají cenné terapeutické vlastnosti.
199987
V souhlase s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I vyrá-
Ri, R2, R3 a n mají shora uvedený význam a
A představuje kyanoskupinu nebo zbytek obecného vzorce
NH
Z —C \
Y
199887 kde
Y znamená alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, sulfhydrylovou skupinu nebo aminoskupinu, nechá reagovat s ethylendiaminem nebo jeho adičními solemi s kyselinami.
Touto reakcí je konstituce výsledných produktů pevně dána. Polohu substituentů je možno kromě toho, že vyplývá z vlastního syntetického postupu, potvrdit ještě NMR- spektroskopií [viz H. Stáhle a K.-H. Pook, Liebigs Ann. Chem. 751, 159 a další (1971)].
Při práci způsobem podle vynálezu je zapotřebí pracovat při zvýšené teplotě pohy-. bující se mezi 60 a 180 °C. Přítomnost rozpouštědla není nutná. Ocelně se ethylendiamin, popřípadě jeho adiční sůl s kyselinou, používané jako reakční komponenty, nasazují v nadbytku.
Výchozí látky obecného vzorce II se připravují postupem vycházejícím z anilinů, které se nejprve reakcí se sloučeninami obecného vzorce III
ve kterém
Hal znamená atom chloru, bromu nebo jodu a n má shora uvedený význam, převedou na sekundární aminy, jež pak následující reakcí s kyanáty nebo thiokyanáty poskytnou příslušné močoviny, popřípadě thiomočoviny. Močoviny a thiomočoviny je pak možno převést působením alkylačních činidel na odpovídající isouroniové soli, popřípadě isothiouroniové soli. Z těchto adičních sloučenin s kyselinami je možno působením bází získat odpovídající isomočoviny, popřípadě isothiomočoviny. Odštěpením vody z močovin, popřípadě odštěpením sirovodíku z thiomočovin za použití solí olova nebo rtuti, se dospěje ke kyanamidům, na které je možno adovat amoniak za vzniku guanidinů.
Výchozí látky obecného vzorce III je možno získat halogenací příslušných primárních alkoholů.
2-Fenylamino-2-imidazoliny obecného vzorce I, vyrobené způsobem podle vynálezu, je možno obvyklým způsobem převádět na jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami. Vhodnými kyselinami k přípravě solí jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina fluorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina octová, kyselina propio4 nová, kyselina máselná, kyselina kapronová, kyselina valerová, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina jablečná, kyselina benzoová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina p-aminobenzoová, kyselina ftalová, kyselina skořicová, kyselina salicylová, kyselina askorbová, kyselina methansulfonová, 8-chlortheofylin apod.
Nové sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich adiční soli s kyselinami, mají cenné analgetické vlastnosti a lze je proto používat k léčbě různých bolestivých stavů, například migrény. Analgetický účinek sloučenin podle vynálezu byl zkoušen na myších v bolestivých křečích [viz Blumberg, Wolf a Dayton. Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 118 (1965) 763] a testem na horké desce [viz Woolfe a MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther. 80 (1944) 300], přičemž bylo zjištěno, že nové 2-fenylamino-2-imidazoliny vykazují účinek odpovídající až stonásobku účinku morfinu. V porovnání s N-allyl-2-fenylamipo-2-imidazoliny popsanými v DOS č. 1 958 201 vykazují nové sloučeniny podle vynálezu rovněž stonásobně vyšší účinek.
Dávkování nových sloučenin podle vynálezu při jejich terapeutickém použití se pohybuje od 0,1 do 80 mg, s výhodou od 1 do 30 mg.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami je možno používat rovněž společně s účinnými látkami jiného druhu. Vhodnými lékovými formami jsou například tablety, kapsle, čípky, roztoky nebo prášky. K přípravě těchto lékových forem se používají obvyklé galenické pomocné a nosné látky, činidla způsobující rozpad tablet nebo kluzné látky, popřípadě látky k docílení depotního účinku.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
2- [ N- (Cyklopropylmethyl) -N- (2,6-dichlorfenylaminoi] -imidazolin
7,65 g N-(cyklopropylmethyl)-N-(2,6-dlchlorfenyl) guanidinu, připraveného reakcí N-(2,6-dichlorfenyl) guanidinu s chlormethylcyklopropanem, se spolu s 1,7 ml ethylendiaminu v 65 ml amylalkoholu za energického mchání 20 hodn zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří ve vakuu k suchu a zbytek se rozpustí v cca 1 N kyselině chlorovodíkové. Postupnou alkalizací 2 N louhem sodným a vždy s tím extrakcí etherem se při stoupajících hodnotách pH získá 10 etherických frakcí, z nichž se jednotné frakce spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozmícháním s malým množstvím absolutního etheru přivede ke krystalizaci. Po· odsátí a vysušení se ve výtěžku 0,3 g (4,0 % teorie) získá 2-[N-(cyklopropylmethyl) -N- (2,6-dichlorfenyl ) amino j imidazolin o teplotě tání 120 až 123 °C.
Příklad 2
2- [ N- (Cyklopropylmethyl) -N- {2,6-dichlorf enyl) amino] imidazolin
8,6 g (0,03 mol) N-( cyklopropylmethyl j-N-( 2,6-dichlorfenyl )-S-methylisothiomočo-v viny, připravené reakcí chlormethylcyklopropanu s N-{ 2,6-dichlorfenyl)-S-methylisothiomočovinou, se spolu se 3 ml eithylendiaminu (150 °/o) za míchání pozvolna zahřeje na 150 °C a při této teplotě se nechá reagovat asi 30 minut. Vzniklý 2-[N-(cyklopropylmetliyl) -N- (2,6-dichlorfenyl) amino ] imidazolin je identický s imidazolinovým derivátem připraveným jiným postupem. Identifikace byla prováděna chromatografií na tenké vrstvě v níže uvedených rozpouštědlových systémech A, B, C, Detekce byla prováděna jodplatiči taném draselným.
A = sek.butanol — 85% kyselina mravenčí — voda (75 :15 :10)
B = benzen — dloxan —ethanol — koncentrovaný vodný amoniak (50 : 40 : : 5 : 5)
C = éthylacetát — isopropanOl — koncentrovaný vodný amoniak (70 : 50 : : 20 ).
Analogickým postupem se získají rovněž sloučeniny v následujících příkladech shrnutých do tabulky:
Tabulka
Příklad R’ R” . Teplota tání Výtěžek číslo (°Cj (% teorie)
H \-CHz 140—141 9,5
Cl 3
Cl
Cí
Br
Cl
155—157 37,7 Hy^CH- 155-158 18,6
CHj,- 157—158 44,4
F [h>~ cwr 116-118 51,1
Příklad R’
R”
Teplota tání Výtěžek
Cl
134—136 63,7
101—103 34,3
146-148 27,5
132-134 59,8
114—116 10,2
131—132 46,3
149-150 56,8 olej
37,4
Příklad R’ R” Teplota tání Výtěžek
číslo PO (% teorie)
V5 18 [ft>—CH2-
ch. ^>-ch4-
Br 20 h>-ch2-
Pr OC ** 0-
CH^O 22 NC-^—
105—106 43,6 olej 29,0
145—147 15,1
99—101 35,8
115—117 48,6

Claims (3)
Hide Dependent

  1. predmet
    1. Způsob výroby nových substituovaných N-cykloalkylmethyl-2-fenylamino-2-iinidazolirrů obecného vzorce I každý ze symbolů Ri, Rz a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, fluoru, chloru čí bromu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo kyanoskupinu, β tím, že nejméně jeden z těchto symbolů má jiný význam než atom vo' díku, a vynalezu n je čisto o hodnotě 2, 3, 4 nebo 5, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce
    Ri, R2, R3 a n mají shora uvedený význam a
    A představuje kyanoskupinu nebo zbytek obecného vzorce
    NH
    -C \
    Y )
    kde
    Y znamená alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s nejvýše
    4 atomy uhlíku, sulfhydrylovou skupinu nebo aminoskupinu, nechá reagovat s ethylendiaminem nebo jeho adičními solemi s kyselinami, a získaný produkt se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 60 až 180 °C.
  3. 3. Způsob podle bodu 1 a/nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti polárního nebo nepolárního organického rozpouštědla.

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO128569B 1973-12-10
PL103477B1 1979-06-30 Sposob wytwarzania nowych podstawionych 2-fenyloamino-imidazolin-/2/
CS207774B2 1981-08-31 Method of making the new substituted 2-phenyliminoimidazolines
KOSASAYAMA et al. 1979 Cyclic guanidines. IV. Synthesis of hypoglycemic N-benzhydryl bicyclic guanidines
DE2711757A1 1977-09-22 Guanidinderivate, ihre salze mit saeuren und quartaeren ammoniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0531349A1 1993-03-17 1-7 substituted xanthine derivatives having antiasthmatic activity, their salts physiologically acceptable, pharmaceutical composition containing them and process for their preparation
CS199687B2 1980-07-31 Způsob výroby nových substituovaných N-cykloalkylmethyl- -2-fenylamino-2-imidazolinů
US3937717A 1976-02-10 2-phenylamino-imidazolines-(2)
CA1121824A 1982-04-13 Substituted 2-phenylamino-imidazolines-(2), their acid addition salts, pharmaceuticals comprising same and processes for their production
DE69500313T2 1997-11-06 Neues verfahren zur herstellung von clonidin-derivaten
NO792406L 1980-01-23 Analogifremgangsmaate for fremstilling av substituerte 2-fenylamino-imidazoliner
HU176328B 1981-01-28 Process for preparing isothiocarbamide derivatives
PL86654B1 1976-06-30 Chemical compounds[au3810872a]
CH529766A 1972-10-31 Verfahren zur Herstellung von Aryloxy-isoalkyl- 2-imidazolinen
DE2916610C2 1986-04-03 Verfahren zur Herstellung von 1-Cyano-2-methyl-3-[2-[[(5-methyl-imidazol-4-yl)methyl]-thio]-äthyl]-guanidin
US3313824A 1967-04-11 1-substituted -2- (aminooxymethyl) benzimidazoles and the corresponding 2-alkylideneaminooxymethyl intermediates therefor
JPS6030310B2 1985-07-16 イミダゾールの製法
GB1596376A 1981-08-26 4,5-disubstituted imidazole-2-thiones processes for their preparation and their use as intermediates
NO792334L 1980-01-16 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylamino-imidazol-derivater
Avendano et al. 1985 2, 4, 4‐trisubstituted 5‐amino‐4h‐imidazoles. A new synthetic approach and reactivity
NO150118B 1984-05-14 Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt imidazolidin-derivat.
EP0007986B1 1981-09-16 Neue substituierte 2-Phenylamino-imidazoline-(2), deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben
AT362787B 1981-06-10 Verfahren zur herstellung von neuen n-cycloalkylmethyl-2-phenylamino-imidazolinen-(2) und ihren saeureadditionssalzen
NO792276L 1980-01-11 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-fenylamino-imidazolin-(2)-derivater
DE2338813A1 1974-02-14 Benzimidazolone, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Priority And Related Applications

Priority Applications (1)

Application Priority date Filing date Title
CS79903A 1976-08-14 1979-02-09 Způsob výroby nových substituovaných N-cykloalkylmethyl- -2-fenylamino-2-imidazolinů

Applications Claiming Priority (3)

Application Filing date Title
DE19762636732 1976-08-14 Neue substituierte 2-phenylamino- imidazoline- (2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
CS775341A 1977-08-12 Process for preparing new substituted n-cycloalkylmethyl-2-phenylamino-2-imidazolines
CS79903A 1979-02-09 Způsob výroby nových substituovaných N-cykloalkylmethyl- -2-fenylamino-2-imidazolinů
Data provided by IFI CLAIMS Patent Services