CS199687B2 - Způsob výroby nových substituovaných N-cykloalkylmethyl- -2-fenylamino-2-imidazolinů - Google Patents

Description

Vynález popisuje způsob výroby nových substituovaných N-cykloalkylmethyl-2-fenylamino-2-imidazolinů obecného vzorce I

ve kterém každý ze symbolů Ri, R2 a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, fluoru, chloru či bromu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, trifluormethylovoů skupinu nebo kyanoskupinu, s tím, že nejméně jeden z těchto symbolů má jiný význam než atom vodíku, a n je číslo o hodnotě 2, 3, 4 nebo 5, a jejích fyziologicky snášitelných adičních solí s kyselinami, kteréžto sloučeniny mají cenné terapeutické vlastnosti.

199987

V souhlase s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I vyrá-

Ri, R2, R3 a n mají shora uvedený význam a

A představuje kyanoskupinu nebo zbytek obecného vzorce

NH

Z —C \

Y

199887 kde

Y znamená alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, sulfhydrylovou skupinu nebo aminoskupinu, nechá reagovat s ethylendiaminem nebo jeho adičními solemi s kyselinami.

Touto reakcí je konstituce výsledných produktů pevně dána. Polohu substituentů je možno kromě toho, že vyplývá z vlastního syntetického postupu, potvrdit ještě NMR- spektroskopií [viz H. Stáhle a K.-H. Pook, Liebigs Ann. Chem. 751, 159 a další (1971)].

Při práci způsobem podle vynálezu je zapotřebí pracovat při zvýšené teplotě pohy-. bující se mezi 60 a 180 °C. Přítomnost rozpouštědla není nutná. Ocelně se ethylendiamin, popřípadě jeho adiční sůl s kyselinou, používané jako reakční komponenty, nasazují v nadbytku.

Výchozí látky obecného vzorce II se připravují postupem vycházejícím z anilinů, které se nejprve reakcí se sloučeninami obecného vzorce III

ve kterém

Hal znamená atom chloru, bromu nebo jodu a n má shora uvedený význam, převedou na sekundární aminy, jež pak následující reakcí s kyanáty nebo thiokyanáty poskytnou příslušné močoviny, popřípadě thiomočoviny. Močoviny a thiomočoviny je pak možno převést působením alkylačních činidel na odpovídající isouroniové soli, popřípadě isothiouroniové soli. Z těchto adičních sloučenin s kyselinami je možno působením bází získat odpovídající isomočoviny, popřípadě isothiomočoviny. Odštěpením vody z močovin, popřípadě odštěpením sirovodíku z thiomočovin za použití solí olova nebo rtuti, se dospěje ke kyanamidům, na které je možno adovat amoniak za vzniku guanidinů.

Výchozí látky obecného vzorce III je možno získat halogenací příslušných primárních alkoholů.

2-Fenylamino-2-imidazoliny obecného vzorce I, vyrobené způsobem podle vynálezu, je možno obvyklým způsobem převádět na jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami. Vhodnými kyselinami k přípravě solí jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina fluorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina octová, kyselina propio4 nová, kyselina máselná, kyselina kapronová, kyselina valerová, kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina jablečná, kyselina benzoová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina p-aminobenzoová, kyselina ftalová, kyselina skořicová, kyselina salicylová, kyselina askorbová, kyselina methansulfonová, 8-chlortheofylin apod.

Nové sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich adiční soli s kyselinami, mají cenné analgetické vlastnosti a lze je proto používat k léčbě různých bolestivých stavů, například migrény. Analgetický účinek sloučenin podle vynálezu byl zkoušen na myších v bolestivých křečích [viz Blumberg, Wolf a Dayton. Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 118 (1965) 763] a testem na horké desce [viz Woolfe a MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther. 80 (1944) 300], přičemž bylo zjištěno, že nové 2-fenylamino-2-imidazoliny vykazují účinek odpovídající až stonásobku účinku morfinu. V porovnání s N-allyl-2-fenylamipo-2-imidazoliny popsanými v DOS č. 1 958 201 vykazují nové sloučeniny podle vynálezu rovněž stonásobně vyšší účinek.

Dávkování nových sloučenin podle vynálezu při jejich terapeutickém použití se pohybuje od 0,1 do 80 mg, s výhodou od 1 do 30 mg.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami je možno používat rovněž společně s účinnými látkami jiného druhu. Vhodnými lékovými formami jsou například tablety, kapsle, čípky, roztoky nebo prášky. K přípravě těchto lékových forem se používají obvyklé galenické pomocné a nosné látky, činidla způsobující rozpad tablet nebo kluzné látky, popřípadě látky k docílení depotního účinku.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.

Příklad 1

2- [ N- (Cyklopropylmethyl) -N- (2,6-dichlorfenylaminoi] -imidazolin

7,65 g N-(cyklopropylmethyl)-N-(2,6-dlchlorfenyl) guanidinu, připraveného reakcí N-(2,6-dichlorfenyl) guanidinu s chlormethylcyklopropanem, se spolu s 1,7 ml ethylendiaminu v 65 ml amylalkoholu za energického mchání 20 hodn zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří ve vakuu k suchu a zbytek se rozpustí v cca 1 N kyselině chlorovodíkové. Postupnou alkalizací 2 N louhem sodným a vždy s tím extrakcí etherem se při stoupajících hodnotách pH získá 10 etherických frakcí, z nichž se jednotné frakce spojí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozmícháním s malým množstvím absolutního etheru přivede ke krystalizaci. Po· odsátí a vysušení se ve výtěžku 0,3 g (4,0 % teorie) získá 2-[N-(cyklopropylmethyl) -N- (2,6-dichlorfenyl ) amino j imidazolin o teplotě tání 120 až 123 °C.

Příklad 2

2- [ N- (Cyklopropylmethyl) -N- {2,6-dichlorf enyl) amino] imidazolin

8,6 g (0,03 mol) N-( cyklopropylmethyl j-N-( 2,6-dichlorfenyl )-S-methylisothiomočo-_v viny, připravené reakcí chlormethylcyklopropanu s N-{ 2,6-dichlorfenyl)-S-methylisothiomočovinou, se spolu se 3 ml eithylendiaminu (150 °/o) za míchání pozvolna zahřeje na 150 °C a při této teplotě se nechá reagovat asi 30 minut. Vzniklý 2-[N-(cyklopropylmetliyl) -N- (2,6-dichlorfenyl) amino ] imidazolin je identický s imidazolinovým derivátem připraveným jiným postupem. Identifikace byla prováděna chromatografií na tenké vrstvě v níže uvedených rozpouštědlových systémech A, B, C, Detekce byla prováděna jodplatiči taném draselným.

A = sek.butanol — 85% kyselina mravenčí — voda (75 :15 :10)

B = benzen — dloxan —ethanol — koncentrovaný vodný amoniak (50 : 40 : : 5 : 5)

C = éthylacetát — isopropanOl — koncentrovaný vodný amoniak (70 : 50 : : 20 ).

Analogickým postupem se získají rovněž sloučeniny v následujících příkladech shrnutých do tabulky:

Tabulka

Příklad R’ R” . Teplota tání Výtěžek číslo (°Cj (% teorie)

H \-CH_z 140—141 9,5

Cl ³

Cl

Cí

Br

Cl

155—157 37,7 _Hy^_CH- 155-158 18,6

CHj,- 157—158 44,4

F [h>~ ^cwr ^{116-118 51,1}

Příklad R’

R”

Teplota tání Výtěžek

Cl

134—136 63,7

101—103 34,3

146-148 27,5

132-134 59,8

114—116 10,2

131—132 46,3

149-150 56,8 olej

37,4

Příklad	R’	R”	Teplota tání	Výtěžek
číslo			PO	(% teorie)

V5 18	[ft>—CH2-
ch.	^>-ch4-
Br 20	h>-ch2-
Pr OC ** 0-
CH^O 22 NC-^—

105—106 43,6 olej 29,0

145—147 15,1

99—101 35,8

115—117 48,6

Claims (3)

1. predmet

   1. Způsob výroby nových substituovaných N-cykloalkylmethyl-2-fenylamino-2-iinidazolirrů obecného vzorce I každý ze symbolů Ri, Rz a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku, fluoru, chloru čí bromu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo kyanoskupinu, β tím, že nejméně jeden z těchto symbolů má jiný význam než atom vo' díku, a vynalezu n je čisto o hodnotě 2, 3, 4 nebo 5, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce

   Ri, R2, R3 a n mají shora uvedený význam a

   A představuje kyanoskupinu nebo zbytek obecného vzorce

   NH

   -C \

   Y )

   kde

   Y znamená alkoxyskupinu s nejvýše 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s nejvýše

   4 atomy uhlíku, sulfhydrylovou skupinu nebo aminoskupinu, nechá reagovat s ethylendiaminem nebo jeho adičními solemi s kyselinami, a získaný produkt se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 60 až 180 °C.
3. 3. Způsob podle bodu 1 a/nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti polárního nebo nepolárního organického rozpouštědla.