CS212252B2

CS212252B2 - Způsob výroby nových derivátů kyselin fenoxyalkylkarboxylových

Info

Publication number: CS212252B2
Application number: CS90076A
Authority: CS
Inventors: Andre Mieville
Original assignee: Orchimed Sa
Priority date: 1975-12-10
Filing date: 1976-02-11
Publication date: 1982-03-26
Also published as: HU179266B

Description

Vynález se zejména týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce II, které jsou novými průmyslovými výrobky, použitelnými v lékařství.

Způsobem podle vynálezu je možno získat kyseliny p-[(a-alkyl-α-hydroxy)methyl]-, p-[(a-cykloalkyl-a-hydroxy)methyl]-, p-[(a-aryl-a-hydroxy)methyl]-, p-[(a-heteroaryl-a-hydroxy)methyljfenoxyalkylkarboxylové, jakož i jejich deriváty.

Kyseliny a jejich deriváty vyrobitelné způsobem podle vynálezu je možno znázornit obec ným vzorcem II,

kde

A znamená methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou nebo cyklohexylovou skupinu nebo jednu ze skupin obecných vzorců

c₂h₅ kde každý ze substltuentů X,, X₂ a Xj, které jsou shodné nebo různé, znamená vodík, chlor, brom, fluor, trifluormethylovou skupinu, eminoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 ež 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s t až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, acetylaminoskupinu, acetoxyskupinu, skupinu CHO, COOH, zbytek -OC(CH^) -COM, kde M znamená hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s i až 4 atomy uhlíku,

Xg znamená kyslík nebo síru a Χγ znamená vodík, chlor nebo brom, každý ze substituentů R, X^ a Xg, které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Y znamená vodík, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 2,3-dihydroxypropyloxyskupinu, 4-(2,2-dimethyl-l,3-dioxolanyl)methylenoxyskupinu vzorce

O-CH_2q—₍ °x°

HgC CHg fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou chlorem v poloze 4, dále 3-pyridylmethylenoxyskupinu, 5-(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethyl)pyričylmethylenoxyskupinu vzorce

skupinu NZjZg, ΝΗ0Η₂0Η₂ΝΖ,Ζ₂, OCHgCHgNZjZg, °(^CH2^m^C0NZ1^Z2’ kde a znamená 1 až 4 atomy uhlíku a každý ze substituentů Zj a Z₂ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo symboly Z₁ a Z₂ tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, N-heterocyklickou skupinu o 5 až 7 členech, která popřípadě obsahuje jako dalěí heteroatom kyslík nebo dusík a která je popřípadě substituována alkylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovým zbytkem, popřípadě substituovaným halogenem, nebo skupinu vzorce

CH₃

-O-(CH₂)₃-O₂C-C -Ο-θ-C Cl ch₃ o a R^z znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acetylovou skupinu.

Do rámce vynálezu spadá též příprava edičních solí uvedených kyselin.

Alkylové skupiny, alkoxyskupiny a alkylthioskupiny představují uhlovodíkové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem. Z nižších alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku je výhodnou skupinou pro substituenty X,, X₂, X^, X£, X^, R a R' methylová skupina, výhodnými skupinami pro Z^ a Z₂ jsou methylová, ethylová, isopropylová a n-butylová skupina, a výhodnými atomy pro Xg jsou kyslík a síra.

Z alkoxyskupin s 1 až 12 atomy uhlíku jsou výhodnými skupinami methoxy-, ethoxy-, isopropoxy-, isobutyloxy-, terč.butyloxy-, 2-pentyloxy-, 3-pentyloxy-, 1-oktyloxy- s 1-dodeoyloxyskupina.

Výhodnými cykloalkyloxyskupinami se 3 až 8 atomy uhlíku jsou zejména cykopentyloxy-, cyklohexyloxy- a cyklooktyloxyskupina.

N-heterocyklickými, popřípadě substituovanými skupinami NZ₁ Zj o 5 až 7 členech se rozumějí zejména skupiny pyrrolidinová, morfolinová, piperidinová, 4-met.hylpiperidinová, 4-methylpiperazinová, 4-fenylpiperazinová, 4-p-chlorfenylpiperazinová a hexamethyleniminová.

Ze skupin Y obsahujících nejméně jeden atom dusíku jsou výhodnými skupinami pro Y = KZ,Z₂ skupiny NÍCH^g, N(C₂Hg)₂, N(n-C₄Hg)₂, piperidinová a morfolinová; výhodnými skupinami pro Y = NHCHgCHgNZjZg jsou 2-dimethylaminoethylamino a 2-dimethylaminoethylamino skupiny; výhodnými skupinami pro Y = OCI^Cí^NZjZg 3^SOU hexamethyleniminoethoxyskupina, morfolinoethoxyskupina, piperidinoethoxyskupina a 2-diethylaminoethoxyskupina.

Adičními solemi se rozumějí soli amonia a adiční soli s kyselinami vzniklé se sloučeninami obecného vzorce II, které obsahují nejméně jednu aminoskupinu. Adiční soli s kyselinami se mohou připravit reakcí zásady s minerální hebo organickou kyselinou, zejména s kyselinou chlorovodíkovou, fumarovou, maleinovou a štavelovou.

Postup, při němž se použije sloučeniny, u níž A zněměné substituovaný fenyl, je samozřejmě přímo použitelný i u sloučenin, u nichž A znamená heteroaryl.

Sloučeniny obecného vzorce II, připravené způsobem podle vynálezu, jsou uvedeny v tabulce II, výchozí sloučeniny obecného vzorce I v tabulce I a výchozí ketony, jež jsou společnými výchozími látkami pro vžechny produkty připravené způsobem podle vynálezu, jsou uvedeny v tabulkách III a IV.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou vhodné zejména pro léčení hyperlipemie; představuji účinnou složku prostředků obsahujících spolu s fysiologicky vhodným nosičem farmaceuticky účinné množství nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo II nebo netoxické adiční eoli této sloučeniny.

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových derivátů kyselin fenoxyalkylkarboxylových obecného vzorce II, kde A, X^, Xg, R, R* a Y mají výše uvedený význam, jakož i jejich edičních solí, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce I,

kde

A, X^, Xg, R a Y mají výée uvedený význam, redukuje působením redukčního činidla a výsledný produkt obecného vzorce II, kde R' znamená atom vodíku a A, X^, Xg, R a Y mají výěe uvedený význam, se popřípadě podrobí etherifikační nebo acetylační reakci, načež se získaný produkt popřípadě převede v adiční sůl.

Způsob podle vynálezu je objasněn v Širších souvislostech dále.

'1

Způsob podle vynálezu k výrobě Sloučenin obecného vzorce II je možno znázornit tímto reakčním schématem:

Při tomto postupu se redukce sloučeniny obecného vzorce I na sloučeninu obecného vzor ce II provádí výhodně použitím borhydridu draslíku, je vSak rovněž možno použit isopropylátu některého kovu.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce I je možno získat těmito postupy:

A - Přímé získání sloučenin obecného vzorce I

a) Metody, používající Friedel-Craftsovy reakce

Metoda Aal:

ACOCI +

CH,

I

O — C —COY Lewisova _;I kyselina (lil) (IV) (I)

Uvedené reakční složky III a IV, které jsou známé a komerčně dostupné, se nechají reagovat v prostředí rozpouštědla obzvláště vhodného pro provádění Friedel-Craftsovy reakce (sirouhlík, dichlorethan, benzen, methylenchlorid, nitrobenzen, nitromethan, popřípadě samotná sloučenina IV). Katalyzátorem je Lewisova kyselina ze skupiny zahrnující chlorid hlinitý, chlorid cíničitý, chlorid tltaničitý, fluorid boritý a fluorid antimoničný. Fluoridu antimon!čného je nezbytně nutno použít tehdy, je-li jedním ze substituentů skupiny A, totiž substituentem X,, Xg nebo X^, trifluormethylový zbytek.

Je-li jedním ze substituentů X,, Xg nebo X^ skupina NHg nebo OH, nelze tuto metodu použít přímo;

je třeba bu3 chránit tyto skupiny acetylem jakožto skupiny NH-^-CH^ a O-C-CH^, nebo provádět Friedel-Craftsovu reakci se sloučeninou III, obsahující skupinu, z níž se snadno získá skupina NHg nebo OH: například skupinu NOg (převedení skupiny NOg na skupinu NHg představuje klasickou redukci, převedení skupiny NOg na skupinu OH je možno dosáhnout přímo o sobě známým postupem). Pokud jde o substituenty Y sloučeniny IV, které umožňují tento typ reakce, jsou výhodnými substituenty skupiny OCH^, OCgHj, přičemž je nutno vyloučit skupinu OH.

Metoda Aa2:

*5

-COY

CH,

Lewisova kyselina

Veškeré poznámky uvedené u předchozí metody mají platnost i zde a při provádění postupu podle tohoto reakčního schématu je nutno se jimi obdobně řídit. Toto schéma platí pouze u nichž A znamená arylovou a heteroarylovou skupinu. Pokud jde o sloučeninu pro sloučeniny, vzorce ^ci-íí-Q-‘

CH,

I

-cCOY získá se známým způsobem jedním z těchto reakčních postupů:

i

212252 6

b) Postupy, při nichž se používá organohořečneté sloučeniny

Při tSchto postupech se využívá vlastnosti organohořečnatých sloučenin, že poskytují ketony při reakci s nitrily nebo chloridy kyseliny: získají se tím ketony I; nechá-li se s toutéž organohořečnatou sloučeninou reagovat místo nitrilu nebo chloridu kyseliny aldehyd získá se přímo alkohol vzorce II.

Metoda Abl:

Kondenzace se provádí při teplotě v rozmezí -10 až +30 °C v prostředí rozpouštědla, v němž se připravila organohořečneté sloučenina vzorce VI (ether nebo tetrahydrofuran). Tato organohořečneté sloučenina Vzorca VI se ve všech případech může připravit ze sloučeniny vzorce

po převedení na sůl působením hydroxidu sodného NaOH (Y = ONa) nebo lépe sloučeninou vzorce CH^MgJ, popřípadě CgHgMgBr (Y = OMgJ popřípadě OMgBr).

Přípravy organohořečneté sloučeniny, vlastně převedení Br na MgBr, se dosáhne tím, že se nechá reagovat takto chráněný bromový derivát s hořčíkem v prostředí etheru nebo bezvodého tetrahydrofuranu. Je však výhodné provádět oba tyto stupně současně výměnou s CH^MgJ za získání derivátu podle rovnice β,-Λ

CHo

I

O-C-CO₂H + 2CH₃MgJ R

JMg—

CH, I ³ (VI)

Příklad dokládající tuto metodu:

Příprava kyseliny 2-[(p-benzoyl)fenoxy]-2-methylpropionové

Do baňky o obsahu 500 ml se vnese 26 g (0,1 molu) kyseliny 2-[(p-brom)fenoxy]-2-methyl propionové, které se rozpustí ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Získaný roztok se ochla dí v ledové lázni, načež se pomalu přidá 0,2 molu methylmagnesiumjodidu, připraveného v prostředí bezvodého tetrahydrofuranu. Po skončení přídavku se teplota nechá vystoupit na teplotu místnosti a roztok se při této teplotě míchá po 1,5 hodiny. Pak se pomalu přikape roztok 4,1 g (0,1 molu benzonitrilu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti po 2,5 hodiny, načež se vlije do 500 ml 10% kyseliny chlorovodíkové, ochlazené 500 g ledu. Směs se intenzívně míchá, načež se extrahuje etherem. Po promytí, vysušení a odbarvení etherové fáze se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a olejový zbytek se vloží do vakuového exsikátoru. Pomalu vykrystaluje vyráběná kyselina 2-f(p-benzoyl)fenoxy]-2-methylpropionová v množství 22 g, tj. 77 % teorie. Teplota tání je 130 °C.

Metoda Ab2:

Použití chloridu kyseliny

ACOCI + BrMg

(I)

Tentokrát se kondenzace provádí při nižší teplotě, v rozmezí od -30 do +10 °C, přičemž je třeba dbát, aby chlorid kyseliny nebyl v reakční směsi nikdy v nadbytku; je proto třeba přidávat chlorid kyseliny do organohořečnaté sloučeniny.

Na druhé straně vede použití měáného halogenidu (bromidu měňného, chloridu měďného, jodidu měSného), který se nechá reagovat v molárním poměru se sloučeninou obecného vzorce VI, dříve než se přidá chlorid kyseliny, velmi často k velmi dobrým výtěžkům. Příprava sloučeniny obecného vzorce VI se provádí, jak popsáno výěe.

Příklad

Příprava kyseliny 2-f(p-4'-fluorbenzoyl)fenoxy]-2-methylpropionové

Výše popsaným postupem se v baňce o obsahu 500 ml připraví 0,1 molu sloučeniny vzorce

CH,

I ^J

O-C-CO₂M_gJ

obsah baňky se pak ochladí na teplotu -25 °C a přidá se ,9 g (0,1 molu) jodidu měSného. Bšhem 30 minut se pak přikape bromovací nálevkou roztok 10,7 g (0,1 molu) p-fluorbenzoylchloridu v 50 ml tetrahydrofuranu.. Teplota reakčního prostředí se pak nechá vystoupit až na 15 až 20 °C a reakční smšs se vlije do 500 ml směsi 10% kyseliny chlorovodíkové s 500 g ledu. Po extrakci etherem, promytí, vysušení a odbarvení spojených etherových fází se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Získá se 20 g vyráběné kyseliny ve formě tuhého zbytku o teplotě tání 160 °C. Výtěžek činí 68 % teorie.

Metoda Ab3:

Použití aldehydu

Kondenzace se provádí při teplotě v rozmezí -10 až +30 °C v prostředí rozpouštědla, kterého bylo použito k přípravě organohořečnaté sloučeniny obecného vzorce VI (ether nebo tetrahydrofuran). Sloučenina obecného vzorce VI se připraví výše popsaným postupem.

Příklad

Příprava kyseliny 2-[p-(a-p-nitrobenzyl-a-hydroxy)methyl] fenoxy-2-methylpropionové vzorce o₂n

OH

I

CH

I o-cI

-co₂h

CH

Výše popsaným postupem se v baňce o obsahu 500 ml připraví 0,1 molu sloučeniny uvedené výše. Reakční prostředí se pak ochladí ledovou lézní a při této teplotš se pomalu přidé roztok 15 g (0,1 molu) p-nitrobenzaldehydu ve 30 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se pak míchá 2 hodiny při teplotš místnosti, načež se hydrolyzuje a zpracuje, jak výše uvedeno. Získá se 21 g vyráběné kyseliny ve formě tuhé látky o teplotě tání 148 °C. Výtěžek činí 64 % teorie.

Metodami Abl, Ab2 nebo Ab3 není možno přímo získat sloučeniny obecného vzorce I nebo II, u nichž substituent A znamená skupinu

kde X,, X₂ nebo Xj by nebyly kompatibilní s organohořečnatou reakcí. To je případ, kdy Xj, X₂ nebo X^ znamenají skupiny NH₂ a OH. V tomto případě se sloučeniny obecného vzorce I a II připravují přes intermediální sloučeninu, kde X,, X₂ nebo Xj znamenají nitroskupinu, jak je to popsáno u metody Aal.

c) Postupy používající fenolu

Přímý přístup k derivátu kyseliny isomáselné * * ·* · * . , • ·

V níže uvedeném reakčním schématu jsou znázorněny tři možnosti:

(I ) (R=CH₃)

Metoda Acl, používající směéi acetonu s chloroformem, je výhodná, když R znamená methyl nebot se jí dosáhne dobrých výtěžků; při jedné její obměně je možno přechodně izolovat produkt reakce acetonu s chloroformem vzorce

CH₃ .Cl HO-C-C<_C1

CH₃ XU který se pak nechá reagovat s hydroxyacetonem obecného vzorce VII v alkalickém prostředí. .

Příklad

Příprava kyseliny 2-[4-(p-chlorbenzoyl)fenoxy]-2-methylpropionové

Do baňky o obsahu 20 1 se vnese 12 1 bezvodého acetonu, 1,395 kg 4'-chlor-4-hydroxybenzofenonu a 1,44 kg (36 molů) hydroxidu sodného. Směs se zahřívá po 2 hodiny pod zpětným chladičem, čímž vznikne fenolát, načež se ihned, po odstranění zdroje tepla, přidá směs 2,16 kg (18 molů) chloroformu, zředěného 3,5 1 acetonu.

Tento přídavek postačuje k udržení zpětného toku, který zůstane zachován nejméně po 6 hodin. Pak, když zbývá ještě přidat 1/4 směsi, se vzhledem ke zmenšující exotermnosti reakce opět počne reakční směs zahřívat, aby se zpětný tok udržel 6 až 8 hodin po skončení přídavku. Reakční směs se poté ochladí, vyloučený chlorid sodný se odfiltruje, přičemž sodná sůl vyráběné kyseliny zůstává rozpuštěna v acetonu. Aceton se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v co nejmenším množství vlažné vody o teplotě asi 35 °C. Tato vodná fáze se pečlivě, tři až čtyřikrát, promyje dichlorethanem, načež se za chlazení okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Reakční směs, z níž se počne vylučovat vyráběná kyselina, se 30 minut důkladně míchá, načež se kyselina odsaje, důkladně promyje vodou, načež se vysuší. Výtěžek činí 1,61 kg, tj. 85 % teorie. Teplota tání kyseliny je 182 °C.

Tato kyselina obsahuje ještě malé množství (3 až 4%) nezreagovaného fenolu, přičemž všechny ostatní nečistoty se výše uvedeným jednoduchým zpracováním odstraní, čištění získané kyseliny hydrogenuhličitanem sodným k odstranění nezreagovaného fenolu se ukazuje zcela zbytečným, což je průmyslově velmi výhodné. K přečištění se získaná kyselina překrystaluje z toluenu, čímž se její teplota tání zvýší na ,85 °C.

?^H3

Metoda Ac2, při níž se používá sloučeniny Br-C-COY, kde brom může být nahrazen chlorem i

nebo jodem, je obzvláště vhodná, když R znamená vodík nebo když jeden ze substituentů X,,

Xg nebo Xj skupiny A znamená zbytek NOg nebo CFy

Tato kondenzace se provádí v ethylalkoholu nebo isobutylmethylketonu v přítomnosti uhličitanu draselného.

Příklad

Příprava ethyl-2-[4-(p-chlorbenzoyl)fenoxy]propionátu

Do baňky o obsahu 2 1 se vnese 0,75 molu (175 g) 4'-chlor-4-hydroxybenzofenonu, 1,5 1 methylisobutylketonu, 0,975 molu (134 g) uhličitanu draselného a 0,8 molu (145 g) ethyl-2-brompropionátu. Směs se zahřívá po 8 hodin za velmi intenzivního míchání pod zpětným chladičem, načež se ochladí a filtruje přes Búchnerovu nálevku. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se předestiluje. Vyráběný ester se jímá při teplotě ,98 až 201 °C za tlaku 1,33 Pa. Výtěžek je 190 g, tj. 76 % teorie.

Pokud jde o reakci, při níž se používá kyseliny 2-hydroxyisomáselné (metoda Ac3), jde o dehydrataci, která se může provádět v prostředí dimethylformamidu nebo toluenu za kyselých podmínek (H₂SO^, kyselina p-toluensulfonové) nebo za alkalických podmínek, přičemž první provedení je výhodnou obměnou. Tento postup je popsán v německém zveřejňovacím spisu DOS P 2112 272 5.

Při výhodné obměně, při níž se používá směsi acetonu s chloroformem, se získá kyselina obecného vzorce

která se popřípadě přemění v amid nebo ester.

Přeměna kyselin obecného vzorce I v amidy a estery je obecně popsána níže.

Přeměna v amid nebo ester (případ terciárního alkoholu, alkoholamidu nebo 3-pyridylmethanolu)

Z přísluěné kyseliny a chloridu fosforečného se při nízké teplotě (0 až +5 °C) nejprve připraví chlorid kyseliny. Ten se pak nechá reagovat s požadovaným aminem nebo alkoholem v přítomnosti terciárního aminu (triethylaminu nebo pyridinu), určeného pro zneutralizování vzniklá kyseliny chlorovodíková.

Příklad

Příprava amidoesteru vzorce

g (0,1 molu) kyseliny 2-[4-(p-chlorbenzoyl)fenoxy]-2-methylpropionové se suspenduje ve 250 ml bezvodého toluenu, vzniklá suspenze se ochladí na ledové lázni a po malých dávkách se přidá 20 g chloridu fosforečného. Směs se ponechá míchat při této teplotě a jakmile se vše rozpustí, odpaří se toluen a vzniklý oxychloridfosforečný za sníženého tlaku. Tuhý zbytek o teplotě tání 80 °C, kterým je chlorid kyseliny, se překrystaluje z hexanu.

Po přečištění se rozpustí v co nejmenším množství toluenu, přidá se 8 g (0,1 molu) pyridinu a po malých dávkách 13 g (0,1 molu) 4-hydroxy-N,N-dimethylbutyramidu. Reakce se dokončí zahříváním na vodní lázni při teplotě 50 °C po 1 hodinu, načež se reakční směs ponechá zchladnout, pyridinhydrochlorid se odfiltruje, organická fáze se promyje vodou, vysuší, odbarví a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odpařením vykrystaluje 35 g (výtěžek 22 % teorie) vyráběného esteru o teplotě táni 92 °C.

Přeměna v ester (ze sekundárního nebo primárního alkoholu)

Pracuje se přímou esterifikací, která byla důkladně studována a přizpůsobena použití sekundárního alkoholu a později i primárního alkoholu s rychlejší kinetikou; tato metoda spočívá v esterifikováni poměrně malým množstvím zvoleného alkoholu: 1 až 1,5 1 alkoholu na 1 kg kyseliny vzorce I a 0,6 kg kyseliny sirové na 1 kg kyseliny vzorce I.

Příklad

Příprava isopropyl-2-[4-(p-chlorbenzoyl)fenoxy]-2-methylpropionétu kg předchozí kyseliny se suspenduje v 1,5 1 isopropanolu. K suspenzi se pomalu přidá 600 g kyseliny sírové a směs se zahřívá po 12 hodin pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs nechá ochladit, čímž vykrystaluje ester, který se odsaje, za intenzivního míchání promyje 1 N roztokem hydroxidu sodného, znovu odsaje a překrystaluje z 1,5 1 isopropanolu v přítomnosti aktivního uhlí. Získá se 1,020 kg překrystalovaného čistého produktu o teplotě táni 80 °C. Výtěžek činí 85 % teorie.

Přeměna v ester (za použiti aminoalkoholu nebo alkoholamidu)

Je možno samozřejmě postupovat přes chlorid kyseliny, avěak výhodnou metodou je přéesterifikacé, která se provádí z jednoduchého esteru (například methylesteru) a zvoleného aminoalkoholu nebo alkoholamidu. Katalyzátorem může být sodík, isopropylát kovu (s výhodou isopropylét titaničitý) nebo kyselina p-toluensulfonová.

Příklad

Příprava diethylaminoethyl-2-(p-benzoylfenoxy)-2-methylpropionátu

CH,

I ³ c-co₂-ch₂-ch₂-n /^C2^H5 \ ..

CH,

Do baňky o obsahu 500 ml se vnese 299 g (1 mol) methyl-2-(p-benzoylfenoxy)-2-methylpropionátu, 30 g isopropylátu titaničitého a 117 g (1 mol) diethylaminoethanolu. Směs se zahřívá po 45 minut při teplotě 120 °C (vnitřní teplota), přičemž se destilací odstraňuje vznikající alkohol. Pak se směs ponechá zchladnout a vlije se do 10% kyseliny chlorovodíkové v přítomnosti etheru. Vodná fáze se po zalkalizování extrahuje methylenchloridem. Tato organická fáze se důkladně promyje vodou, načež se vysuší, odbarví a zahustí za sníženého tlaku. Olejový zbytek je vyráběným esterem. Výtěžek činí 264 g, tj. 69 % teorie. Po přeměně v maleát má teplotu tání 62 °C.

Pokud jde o hydroxyketony vzorce

(VII) společné výchozí látky pro všechny produkty připravené popsanými metodami Ac se získají jednou z níže uvedených metod:

a) - Metoda Friedel-Craftsova:

Jde o použití jedné z těchto dvou metod:

X„

A-C-CI + II o och₃

Cl c-Zv- och, ^demethy^|ace,

II \=t=/ ⁰1

OCH, (VII) ,2

Takováto metoda, pokud jde o první stupeň, byle již popsána v odstavci Aa.

Druhý stupeň, demethylace, se provádí za použití 43% kyseliny bromovodíkové nebo chloridu hlinitého nebo pyridinhydrochloridu.

Dále uvedený příklad tuto metodu blíže objasňuje, aniž ji však omezuje.

Příklad

Příprava 4 *-chlor-4-hydroxybenzofenonu

Do reakční nádoby o obsahu 5 1 se vnese 510 g (3,82 molu) chloridu hlinitého, pak 3,5 1 bezvodého methylenchloridu a pomalu se přidá 430 g (4 molu) anisolu. Reakční směs se chladí, aby se teplota udržela kolem 25 °C, načež se přikape 600 g (3,44 molu) 4-chlorbenzoylchloridu. Smšs se zahřívá po 6 hodin pod zpětným chladičem, pak se nechá zchladnout na 25 °G, načež se reakční prostředí vlije na směs 5 kg ledu a 0,5 1 koncentrovaná kyseliny chlorovodíkové. Během této hydrolýzy se směs intenzívně míchá. Methylenchloridová fáze se dekantuje, promyje jedenkrát vodou a přelije do jiné reakční nádoby o obsahu 5 000 ml. Methylenchlorid se oddestiluje a nahradí 2 1 chlorbenzenu. Nasadí se chladič s Dean-Starkovou jímkou a směs se zahřívá k dehydrataci. Jakmile je tento stupen ukončen, směs se ochladí na teplotu 50 °C a přidá se 800 g (6 molů) chloridu hlinitého. Směs se zahřívá po 1,5 hodiny při velmi mírném zpětném toku. Demethylace probíhá rychle. Směs se ochladí a vlije na směs 6 kg ledu s 0,5 1 koncentrovaná kyseliny chlorovodíkové. Po 1,5 hodinovém míchání se vyloučená sraženina odfiltruje, promyje vodou, pak methylenchloridem, načež se vysuší. Výtěžek činí 720 g, tj. 90 % teorie. Teplota tání je 178 °C.

β) - Metody, při nichž se používá organokovové sloučeniny

Jde o použití metod popsaných v předchozím odstavci Ab nebo v následujícím odstavci Bal (organolithné sloučeniny). Níže je uvedeno reakční schéma těchto metod a příklad, který je blíže objasňuje, aniž jsou tyto metody na něj omezeny.

,M_aBr A ^a'Li

X och₃

Příklad

Příprava 3^,-trifluormethyl-4-hydroxybenzofenon ml (0,15 molů) n-butyllithia v etheru se ochladí na teplotu -70 °C a přikape se 34 g (0,15 molu) 3-trifluormethylbrombenzenu. Směs se míchá 5 minut po skončení přídavku při teplotě -70 °C a stále za této teploty se přidá 23 g (0,15 molu) 4-methoxyfenylkarboxy13 látu sodného. Teplota směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti, načež se při této teplotě směs míchá 16 hodin. Pak se hydrolyzujs, extrahuje etherem a etherová fáze se promyje vodou, vysuší, odbarví a odpaří. Jako zbytek se získá olej, který vykrystaluje v hexanu. Výtěžek činí 32 g, tj. 76 % teorie. Teplota tání je 65 °C.

Pro demethylaoi se získaných 32 g krystalického produktu zahřívá spolu se 170 g pýridinhydrochloridu po 30 minut pod zpětným chladičem. Pak se směs ponechá zchladnout, vyjme 10% kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etherem. Etherová fáze se pak extrahuje 2 N hydroxidem sodným, načež se okyselí. Vyloučí se produkt o teplotě tání 129 °C. Výtěžek činí 28 g.

y) - Metoda, při níž se používá hromovaného derivátu

Tuto metodu je možno znázornit reakčním schématem:

X₄

Příklad

Příprava 4-(α-thenoyl)fenolu

O

V baňce o obsahu 250 ml se 20 hodin zahřívá pod zpětným chladičem směs 20 g 4-(a-thenoyl)-brombenzenu, 4 g bezvodého kysličníku mšSnatého a 10 g methylátu sodného ve 130 ml bezvodého methanolu. Nazítří se směs filtruje a methanol se odpaří. Získá se 15)3 g 4-í«-thenoyl)ani sólu o teplotě táni 73 °C, který se demethyluje chloridem hlinitým v chlorbenze nu, jak bylo výše popsáno. Získá se 13 g (85 % teorie) vyráběného fenolu o teplotě tání °C.

δ) - Zvláštní případ

Příprava sloučeniny vzorce ^X3 ^X5 kde nejméně dva ze substituentů znamenají methoxyskupiny.

V prvním stupni nemůže být použitým etherem methylether, připraví se proto jednou ze tří uvedených metod (α, β neboγ ) terc.butylether:

z něhož se snadno získá, například pomocí kyseliny p-toluensulfonové, hydroxyketon vzorce VII, u něhož X,, Xg nebo Xj znamenají methoxyskupinu.

e) - Metody, při nichž se nepostupuje přes ether

Skupina OH sloučeniny vzorce VII je již obsažena ve výchozí sloučenině; (ή : přímo podle reakčnlho schématu

Touto metodou se získají velmi dobré výtěžky, znamená-li A alkylový zbytek.

e₂t přes derivát obsahující sulfoskupinu jakožto meziprodukt

C -/K-SO,H A-C-/\-OH

taveni

I \=fc/

O Γ přes meziprodukt obsahující skupinu NOg /+Lno₂ — a-c-AOH

J W II W

1 o ¹ ^x4 *4

Tato metoda je zajímavá tím, že jí lze získat též produkt vzorce I s OH skupinou jakožto substituentem (například Xj, Xg nebo Xj ze skupiny A). Byla již několikrát uvedena a je v dalším doložena dvěma příklady.

Příklad

Příprava 4'-chlor-4-hydroxybenzofenonu

Do banky o obsahu 500 ml se vnese 250 ml dimethylsulfoxidu, 4,8 g (0,2 molu) hydridu sodíku, načež se směs zahřívá při teplotě 70 °C po 1 hodinu, až se roztok stane průzračným Pak se přikape 24,2 g (0,2 molu) benzaldoximu ve 100 ml dimethylsulfoxidu. Směs se udržuje po 1 hodinu při teplotě 70 °C, načež se ponechá zchladnout na 15 °C. Pak se přidá roztok 26 g (0,1 molu) 4'-chlor-4-nitrobenzofenonu ve 150 ml dimethylsulfoxidu. Směs se míchá po 20 hodin při teplotě místnosti, načež se vlije do okyselené vody, extrahuje etherem, načež se ether extrahuje 2 N hydroxidem sodným. Po okyseleni se vyloučí 15 g (výtěžek 65 % teorie) produktu o teplotě tání 178 °C.

Přiklad

Příprava isopropyl-2- [4-(4-hydroxybenzoyl)-2-fenoxy]-2-methylpropionótu

Postup je shodný s výše uvedeným postupem; aby se však zabránilo zmýdelnění esterové skupiny výchozí sloučeniny vzorce

rozpustí se tato při teplotě +8 °C v dimethylsulfoxidu a po malých dávkách se přidá sodná sůl benzaldoximu, suspendovaná v dimethylsulfoxidu (první stupeň přípravy). Další zpracování je stejné jako v předchozím příkladu a vyráběný produkt se získá ve výtěžku 76 % teorie. Teplota tání je 124 °C

V dále uvedené tabulce XV jsou shrnuty všechny použité hydroxyketony, způsob jejich přípravy a jsou vyznačeny ty, které jsou nové.

B - Příprava sloučenin obecného vzorce I přes meziprodukty s potenciální karboxylovou skupinou

Potenciální karboxylovou skupinou je skupina, v níž může vzniknout kerboxylová skupina. Zvolenou potenciální karboxylovou skupinou je isobutyraldehyd, chráněný ve formě acetalu

CH₃ 0Y₃

.... O-C-C-—OY, ¹ \ ³•D LI kde Y₃ znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou ethylovou skupinu, aby bylo možno použít déle uvedených postupů a) a b).

Ba1 - Postupy, při nichž se používé organokovové sloučeniny

Využívá se vlastností organokovových sloučenin, které podle tony, nechají-li se reagovat s nitrilem, chloridem kyseliny nebo tím se jako meziprodukty získají ketony vzorce Vlil

CH,

I /^0Y3 i-C-ř Vo—C —OY,

Hydrolýzou acetalu vzorce VIII se regeneruje aldehyd, který jež se pak podrobí esterifikací nebo amidifikaci.

své povahy poskytují kesolí karboxylové kyseliny;

(VIII) se oxiduje na kyselinu,

Metoda Bal:

Použití organolithné sloučeniny

Reakční postup je znázorněn dále uvedeným schématem (přičemž Y₃ znamená ethylovou skupinu).

^X CH, „r.

,Na -CN

CH, oc U I® CH, , /K | ³ 2^H5 butyl — | ³ /^OC2^H5 A-CO,

Br-f , V-C-C-C—OC,Hc 773 * Li—V y—O —C —C — OC,Hc -~

Vj-Z I \ h ^{2 5 ,thlUm} | \ ^{2 5} nebo A(IX) ^A-c

CH,

U? θ^Η3 ΐ³ f >-O-C-CÍ-OC₂H_R A-C-f V-O-C-C-H

O R θ

A-C

II o

KMnO.

X_r

R (X)

CH,

I O Vⁿ3

M=/ I

E

C -CO₂H (I)

Do sloučeniny obecného vzorce IX se vnese lithium pomocí butyllithia v etheru při teplotě v rozmezí -70 až 0 °C; takto získaný produkt se nechá reagovat se sodnou solí kyseliny A-COgH (nebo s příslušným nitrilem) při teplotě místnosti. Z takto získaného ketonu obecného vzorce X se kyselým zpracováním uvolní keton-aldehyd, který se oxiduje manganistanem draselným. Získaná kyselina se pak esterifikuje nebo amidifikuje výěe popsanými postupy.

Sloučeniny obecného vzorce IX jsou nové a získají se obecně podle níže uvedeného reakč ního schématu:

ch₃

Br — C - CHO ^ettlyl ~ r | orthoformiat

R ch₃ oc₂h₅

Br-C -CH I \

R

OCjHg

Br

OH” (IX)

-A-oh

Jak již bylo výěe uvedeno (v odstavci Ab), je možno touto metodou získat přímo sloučeniny obecného vzorce X, u nichž A znamená skupinu vzorce ^X1 kde Xj, X₂ ⁿ®Do Xj znamená skupinu NHg nebo OH; posledně jmenované se získají z přísluěného nitrovaného derivátu (X^, Xg nebo X^ = NOg).

Metoda Ba2:

Použití organohořečnaté sloučeniny

Br A-O-C-Cřf⁰^⁵ , BrMg

CH,

I /O-C-CH oc₂h₅

ACOCI_r

A-CN (X)

Organohořečnaté sloučenina se může získat ze sloučeniny vzoroe IX bu3 přímo (Mg v ethe· ru nebo tetrahydrofuranu), nebo reakcí s methylmagnesiumjodidem. O kondenzaci této organohořečnaté sloučeniny s chloridem nebo nitrilem kyseliny platí totéž, co bylo uvedeno v odstavci Ab.

Je samozřejmé, že sloučeniny obecného vzorce X, kde X₁, Xg nebo Xj znamená skupinu OH nebo NHg, se mohou připravit jen z příslušného nitrovaného derivátu.

Bb - Postupy, při nichž se používá hydroxyketonu

Jde o jednoduchou kondenzaci hydroxyketonu s brómovaným acetalem v alkalickém prostředí podle reakčního schématu

CH, /+Λ I ^-^OC2^H5

A-C-^ y—OH + Br-C-CH

I \-l-/ >

CH, ^X°^C2^H5 ch₃ při níž se postupuje, jak popsáno v odstavci Ac pro sloučeninu vzorce Br-C—COX. Takto získáCHj ný kondenzační produkt vzorce X se zpracuje jak výše uvedeno, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I.

C - Metoda, již se získaji sloučeniny obecného vzorce I, u nichž Xq znamená skupinu -O(CH2)2-O- (1,3-dioxolanylderiváty)

Tyto sloučeniny se získají působením ethylenglykolu v přítomnosti kyseliny p-toluensillfonové na sloučeniny obecného vzorce I, u nichž Χθ znamená kyslík a Y neznamená hydroxylovou skupinu. Poněvadž se získají 1,3-dioxolanylderiváty, není možno dospět k příslušným kyselinám (Y = OH) zmýdelněním například dioxolanylesteru. Je třeba přestat u alkalické soli (Χθ = -0(0Η₂)2θ-, Y = OK, ONa), nebol okyselením této soli se otevře dříve vytvořený dioxolanový kruh, čímž opět vznikne kyselina-keton.

Způsob podle vynálezu k výrobě derivátů kyselin fenoxyalkylkarboxylových obecného vzor ce I je doložen dále uvedenými příklady.

Příklad 1

Isopropylester kyseliny 2-[4-(“-p-Chlorfenyl-)-a-hydroxyniethyl]fenoxy-2-methylpropionové

CI-ΖΛ

CH (O

OH ČH c-co₂-ch .CH,

CH,

V Erlenmayerově baňce se ve 4 200 ml methanolu rozpustí 350 g isopropylesteru kyseliny 2-[4-(p-chlorbenzoyl)fenoxy]-2-methylpropionové. Ke vzniklému roztoku se přidá 60 g borhydridu draslíku KBH^ a směs se míchá při teplotě místnosti 8 hodin. Pak se methanol odpaří a zbytek se vyjme vodou a methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou do neutrální reakce, načež se vysuší a methylenchlorid se odpaří za sníženého tlaku.

Velmi čirý olejovitý zbytek má téměř vždy vysokou čistotu a může být použit pro veškeré účely ve stavu, v jakém se získé. Výtěžek je kvantitativní (zbývá-li malé množství výchozího ketonu, lze jej snadno odstranit jednoduchým zpracováním s Girardovým činidlem).

n£° = 1,5428

Příklad 2

Kyselina 2- [4-(a-p-chlorfenyl)-a-hydroxymethyl]fenoxy-2-methylpropionová

Ester získaný v příkladu 1 se hydrolyzuje 4 N roztokem hydroxidu sodného 6 hodin při teplotě v rozmezí od 80 do 85 °C, čímž se získá v záhlaví uvedená kyselina výše uvedeného vzorce o teplotě tání 132 °C.

Tabulka I

COY bod tání (°C) nebo pokračování tabulky I

hodové Produkt _6íslo	A	^X4	^X5	R	Y u	jiná fyzikální vlastnost, jak uvedeno
A-1	88	O	H	H	CHg	OH	130
A-2	153	Cl-fy	H	H	CHj	OH	185
A-3	162	«-fy	H	H	ch₃	och₃	89
A-4	163	α-θ-	H	H	ch₃	oc₂h₅	79
A-5	170	Cl-ff—	H	H	ch₃	-Ό	160
A-6	171	^c,^O“	H	H	ch₃	-O	148
A-7	178	“O-	H	H	ch₃	^CH3 OCH '^xch₃	80
A-8	180	o	H	H	ch₃	och₃	58
A-9	186	o-'	H	H	ch₃	OC^	87
A-10	190	a	H	H	ch₃	/^GH3 -O-CH ^xch₃	84
A-11	208		H	H	ch₃	-O(CH₂)₂-N^J . fumarát	100
A-12	209	a	H	H	ch₃	-O(CH₂)₂-N o > fumarát	118
A-13	211	a	H	II	ch₃	-q(CH₂)₂-N ₍ fumarát	115
A-14	212	a	H	H	ch₃	/^C2«5 -O(CH₂)₂-N^ , maleát	62
						^G2^H5
A-15	217	^c,-O	H	H	ch₃	-o-fj^-ci	,35
A-16	229	a^Q-	H	K	ch₃	-O(CH₂)₂-N^2j > fumarát	122

2,2252 pokračování tabulky I bod tání (°C) nebo jiná fyzikální vlastnost, jak uvedeno

Produkt kódové číslo

A-17

A-18

A-19

A-20

A-21

A-22

230

231

238

239

253

259

H

C,H_K /25

CH, -O(CH,),-N , HC1

2 d \ ¹ ^5

O

CH, -O(CH₂>₂—N / , fumarát

-O—CH,

104

116

CH,

144

CH₃ -OlCH₂)₂-N^J> _t HC1

145

CH,

CH, .CH,

-O-CH 'CH, bod varu:

220 °C/0,1 toru

CH, olej —o(ch₂)₃ —o₂c —c—o

CH,

A-23

A-24

Δ-25

A-26

A-27

A-28

A-29

A-30

A-31

328

340

384

385

386

387

388

401

402

O^-

Cl

H

Z^C2^H5

CH, -NH-(CH,),N , fumarát c₂h₅

CH₃ -o-(-CH₂)₂-N J. oxalát

CH₃ -o-ch c₇h₁₄

CH₃ -°-^C12^H25

CH,

176

125

-s-c₂h₅

-N /^C2^H5 c₂h₅

-00₈Η₁₇

OH /CH₃-O-CH

117 n₂₀ = 1,535

196 ,15 pokračování tabulky I

SÍK' * *4 ^x5

Cl

A-32 403

A-33 404

A-34 405

Η H CH,

-O-CH—CH, ^xch₃

OH

-OH,

-O-CH ‘OH,

A-35 406

A-36 507’

1-37 512

Cl

3-'CH₃ 5-CHj

3-CH₃ 5-CH₃ CH₃

Η H CH,

CH,

OH

OH • CH,

-O-CH 'CH,

OH

A-39 518

A-40 573

A-41 573

A-42 575

A-43 590

A-44 602

A-45 606

A-46 606A

A-47 607

Η H CH,

-O-CH'

OH

-CH, 'CH,

OH

- CH,

-O-CH' •CH,

OH bod tání (°C) nebo jiná fyzikální vlastnost, jak uvedeno

155

121

182

144

130

114

129

182

120

126 pokračování tabulky I bod téní (°C) nebo jiná fyzikální vlastnost, jak uvedeno

Produkt kódové číslo

X₄ x₅ R

A-48

A-49

A-50

A-51

A-52

A-53

A-54

A-55

A-55bis

A-56

A-57

A-58

Λ-59

A-60

A-61

A-62

611

618

619

627

634

398

399

624

CH,

ci/A

CH,

120

158

OH

oc(ch₃)₃OCHj [ | °x° h₃c ch₃

OH

OCHgCHCHgOH

160

124

192

146

120

176 n_D = 1,5535 o(ch₂)₂con(ch₃)₂ 90

OH

108 och(ch₃)₂ „20 ,516 bod tání (°C) nebo jiná fyzikální vlastnost, jak uvedeno

Produkt ^{A X}4 ^X5 ^R pokračováni tabulky I

A-63

A-64

A-65

H₃CO

129

och(ch₃)₂ och(ch₃)₂

A-68	559	(CH₃)₂-CH-	H	H	ch₃
A-69	538	(CH₃)₂-CH-	H	H	ch₃
A-70	637	“O	H	H	CH₃
A-71	639	^ciO	H	H	ch₃
A-72	-	d^y	H	H	CH₃
A-73	-	^ci-cy	H	H	ch₃
A-74	-		H	H	ch₃
A-75	-		H	H	ch₃
A-76	-		H	H	ch₃
A-77	-	O	H	H	ch₃
A-78		-o	H	H	ch₃

OH	-
OCH(CH₃)₂	-
/^C2^H5
-NH(CH,)_O-N^	64
2 2 \ ^^C2«5
ch₃
-0-(CH_o),-C0N 2 3 \ ^xch₃	92
-0-CH( CH₃) C^CJ^CH-j	55
-o-ch(c₂h₅)₂	67
-O-CH(CH₃)CH₂CH₃	82
°“^C8^H17	38
. „=i	114
O-(CH₂)₂-\|Y , HC1	138
/—\ —N 0	160

pokračování tabulky I

Produkt	kódoví Číslo	^é A	^X4	^X5	R	Y	bod tání <°C) nebo jiná fyzikální vlastnost, jak uvedeno
A-79	-		H	H	ch₃	-0-0)2¼	37
A-80	-	^,rO	H	H	ch₃	-O-(GH₂)₂-N , HC1	hygroskopický
A-81	-	H	H	ch₃	-0-(CH₂)₂-f/ . HC1	125
A-82	272	a	H	H	H	-O-tC^lg- 0 i fumerát 110
A-83	391	cyklohexyl	H	H	ch₃	OH	148
A-84	390	cyklohexyl	H	H	ch₃	o-ch(ch₃)₂	67
A-85	-	4-CH,0C₆H₄	H	H	ch₃	O-C^g	38
A-86	-	4-CH₃OC₆H₄	H	H	ch₃	O-CH(CH₃)C₂H₅	74
A-87	-	4-ClC₆H₄ 2	ICH-j	6ÁCH₃	ch₃	0-CH(CH₃)₂	70

Tabulka 11

CH,

I

O-CH-CO-Y

I

R

Produkt	^X1	^X2	^X3	^X4	^X5	R	R'	Y
B-1 (a)	4-C1	H	H	H	H	ch₃	H	och(ch₃)₂
B-2 (b)	4-C1	H	H	H	H	CH,	H	OH
B-3 (o)	4-C1	H	H	H	H	ch₃	CH,	OH
B-4 (d)	4-C1	H	H	H .	H	ch₃	ch₃	och(ch₃)₂
B-5	4-C1	H	H	H	H	ch₃	coch₃	och(ch₃)₂
B-6	4-C1	H	H	H	H	ch₃	H	och₃
B-7	4-C1	H	H	H	H	CHj	H	OC₂Hg
B-8	4-C1	H	H	H	H	ch₃	H	-o
B-9	4-C1	H	H	H	H	CHj	H	—tS 'p
B-10	H	H	H	H	H	ch₃	H	OH
B-11	H	H	H	Η	H	CH₃	H	och₃
B-12	H	H	H	H	H	CH₃	H	OCjjHg
B-13	H	H	H	H	H	ch₃	H	och(ch₃)₂

pokračování tabulky II

Produkt	^X1	^X2	^X3	^X4	^X5	R	R'	Σ
B-14	H	H	H	H	H	ch₃	H	Ο (CH₂)₂ - Νθ · fumarát
B-15	H	H	H	H	H	ch₃	H	O(CH₂)₂-N^/ 0 » fumarét
B-16	H	H	H	H	H	ch₃	H	q(CH₂)₂-IV , fumarét
B-17	H	H	H	H	H	ch₃	H	O(CI^)₂-NÍC₂B^)_2r malaét
B-18	4-C1	H	H	H	H	CH,	H	O-AA-CI
								\=/
								0(ch₂)₂-n J
B-19	4-C1	H	H	H	H	CH₃	H	7/ , fumarét
B-20	4-C1	H	H	H	H	CH₃	H	0(ΟΗ_?)₃Η(0_?Η₅)_?, HC1
B-21	4-C1	H	H	3-CH₃	H	CH₃	H	och(ch₃)₂
B-22	4-C1	H	H	H	H	CH₃	H	oyklooktyloxyl
B-23	4-C1	H	H	H	H	CH₃	H
B-24	4-C1	H	H	H	H	CH₃	H	OCCH^CH-j
B-25	2-C1	6-C1	H	H	H	CH₃	H	OH
B-26	2-C1	6-C1	H	H	H	CH₃	ch₃	OH
B-27	2-C1	6-C1	H	H	H	CH₃	Η	och(ch₃)₂
B-28	2-C1	6-C1	H	H	H	CH₃	ch₃	och(ch₃)₂
B-29	3-C1	H	H	H	H	CH₃	Η	OH
B-30	3-C1	H	H	H	H	CH₃	ch₃	OH
B-31	3-C1	H	H	H	H	CH₃	Η	och(ch₃)₂
B-32	3-C1	4-C1	H	H	H	ch₃	Η	OH
B-33	3-C1	4-C1	H	H	H	ch₃	Η	och(ch₃)₂
B-34 (e)	4-Br	H	H	H	H	ch₃	Η	OK
B-35	4-Br	H	H	H	H	CH,	ch₃	OH
B-36 (f)	4-Br	H	H	H	H	CH₃	Η	och(ch₃)₂
B-37	4-C1	H	H	3-CH₃	5-CH₃	CH₃	Η	OH
B-38	4-C1	H	H	3-CH₃	5-CH₃	CH₃	Η	och(ch₃)₂
B-39 (g)	4-OCHj	H	H	H	H	ch₃	Η	0Η
B-40 (h)	4-OCH₃	H	H	H	H	ch₃	Η	och(ch₃)₂
B-41	2-C1	H	H	H	H	ch₃	Η	OH
8-42	2-C1	H	H	H	H	ch₃	Η	och(ch₃)₂
B-43	2-CH₃	H	H	H	H	CH₃	Η	OH
B-44	2-CH₃	H	H	H	H	οη_ί	Η	och(ch₃)₂
B-45	4-NO₂	H	H	H	H	CH₃	Η	OH
B-46	4-N0₂	H	H	H	H	CH₃	Η	och(ch₃)₂
B-47	2-CH₃	6-CH₃	H	H	H	CH₃	Η	OH
B-48	4-NH2	H	H	H	H	ch₃	Η	OH
B-49	4-NH,	H	H	H	H	CH₃	Η	och(ch₃)₂
B-50	4-F	H	H	H	H	CH₃	Η	OH
B-51	4-F	H	H	H	H	ch₃	Η	och(ch₃)₂
B-52	4-OH	H	H	H	H	ch₃	Η	OH
B-53	4-OH	H	H	H	H	ch₃	Η	och(ch₃)₂
B-54	4-C1	H	H	H	H	H	Η	OH
B-55	4-C1	H	H	H	H	H	Η	och(ch₃>₂

21Ž252 pokračování tabulky II

Produkt X,	x₂	^x3	^X4	^X5	R	R'	Y
								CH,
								/ 3
B-56 4-CI	H	H	H	H	CH,	H		OCH
							^2*5
								X^Cíi3
B-57 4-CI	H	H	H	H	CH₃	CH₃		OCH ^2*5
B-58 4-C1	H	H	H	H	CH₃	H		oc(ch₃)₃
B-59 4-CI	H	H	H	H	CH₃	H		OCHgCHOHCHgOH
B-60 4-CI	H	H	H	H	ch₃	H	0(CH2)₂C0N(CH₃)₂
B-61 3-CF₃	H	H	H	H	CH₃	H		OH
B-62 3-CF₃	H	H	H	H	CH₃	H		och(ch₃)₂
B-63 3-OCH₃	4-OCH₃	5-008^	H	H	CH₃	H		OH
B-64 3-OCH₃	4-OCH,	5-OCH₃	H	H	CH₃	H		och(ch₃)₂
B-65 3-OCH₃	4-CI	H	H	H	ch₃	H		OH
B-66 3-OCH₃	4-CI	H	H	H	CH₃	H		och(ch₃)₂
Poznámka:
(a): n^° = 1,5428; (b):	t. t. -	132 °C;	\| (o): t. t	. = 99	°C; (d):	«20 D	= 1,5532;
(e): t. t. = 122	°C; (f)	„20 • ⁿD ”	1,550;	(g): t. t.	= 120	°C; Ch):	«^2θ ⁿD	= 1,543.
Tabulka	III

		C^h3
		-O-C-COY
	^X4	1 R
Z	^X4	X₅ R	Y	bod tání (°C)

C-1

C-2

Η H CHj OH

Η H CHj OCH(CH₃)₂

C-3

574

Cl coH H CH₃

OH

162

C-4

H H CH₃

OCH(CH₃)₂ pokračování tabulky III

Produkt	kódová číslo	Z	^X4
C-5	-	Br-IjLcO-	H
C-6	-	Br-ít^jLcO-	H
C-16	640		H
	ch₃. /^CH' ch₃/	CH, ¹ ΖΛ -o,c—c—o—<! τ- Ι CHj	-C II o
C-7	491	QLco-	H
C-8	493		H
C-9	515		H
C-IO	-	jLco-	H
C-11	-	^Br-k,_ojL.^c°-	H
C-12	541	BrJjLcO-	H
C-13	612	_n—r^co	H
C-14		CO l 1 A	H
C-15	HO₂C	⁰ c₂h₅ CHj —c -oY>c-	H
		CHj 0

H

CH,

Y bod tání (°C)

OH

OCH(CH₃)₂

OCH(CH₃)₂ 72

OH 156

OCH(CH₃)₂ 63

OH 131 och(ch₃)₂

OH

OCH(CH₃)₂ 72

OH 132

OCH(CH₃)₂ n^⁰ = 1,5455

OH 185

Tabulka IV

pokračování tabulky IV

A	^X4	^x5	bod.tání (°c>	spdsob přípravy
⁺ ^-<^CH3 CH₃	H	H	155	a
°2^N-^2y~	H	H	190	a
	H	H	139	P
^CF3
Q	H	H	98	P
OHC
	H	H	164	' P
	H	H	190	P
	H	H	139	a, γ
ÍM,,	H	H	124	a
u	H	H	88	a,Y
4-chlorfenyl	3-CH₃	5-CH₃	98	a

Poznámka: + nové sloučeniny

Claims

Způsob výroby nových derivátů kyselin fenoxyalkylkarboxylových obecného vzorce II,

CH, i

O-C-CO-Y

I

R (II) kde *

A znamená methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobutylovou nebo cyklohexylovou skupinu nebo jednu ze skupin obecných vzorců kde každý ze substituentů Xp Z₂ a Xj, které jsou shodné nebo různé, znamená vodík, chlor, brom, fluor, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, acetylaminoskupinu, acetoxyskupinu, skupinu CHO, COOH, zbytek -OCCCH^Jg-COM, kde M znamená hydroxylovou skupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, Xg znamená kyslík nebo síru a Χγ znamená vodík, chlor nebo brom, každý ze substituentů R, X^ a X^, které jsou sodné nebo různé, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

Y znamená vodík, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 12 etomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, cykloalkyloxyskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 2,3-dihydroxypropyloxyskupinu, 4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolenyl)methylenoxyskupinu vzorce

-o-ch₂°x° h₃c ch₃ fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou chlorem v poloze 4, dále 3-pyridylmethylenoxyskupinu, 5-(2-methyl-3-hydroxy-4-hydroxymethylpyridyl)methylenoxyskupinu vzorce skupinu ΝΖ,Ζ^ NHCHgCHgNZjZg, OCl^CI^NZ^, OCCH^CONZ^g, kde a znamená 1 až 4 a každý ze substituentů Z, a Zg buá znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo symboly Z, a Zg tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, N-heterocyklickou skupinu o 5 až 7 ělenech, která popřípadě obsahuje jako další heteroatom kyslík, dusík nebo síru, a která je popřípadě substituována alkylovým zbytkem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovým zbytkem, popřípadě substituovaným halogenem, nebo skupinu vzorce ch₃

Cl —o—(ch₂)₃—o₂c — c o

CK₃ a R” znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo acetylovou skupinu, jakož i jejich edičních solí, vyznačující se tlm, že se působením redukčního činidla, redukuje sloučenina obecného vzorce I,

CH₃

A-C

O-C-CO-Y (I)

X

212252 kde

A, X^, X^, R a Y mají výěe uvedený význam, a výsledný produkt obecného vzorce II, kde R' znamená atom vodíku a A, X^, X^ a X mají výše uvedený význam, se popřípadě podrobí etherifikaění nebo acetylaění reakci, nečež se získaný produkt popřípadě převede v adiění sůl