CS211301B1 - Způsob odstraňování 14,16-dihydroxykardenolidů ze surových náprstníkových glykosidů, zejména digoxinu a digitoxinu - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu odstraňování 14,!6-dihydroxykardenolidů, obsažených v surovém digoxinu nebo digitoxinu, převedením v estery kyseliny fenýlborité nebo borité a izolací'vykrystalovaného čistého digoxinu nebo digitoxinu ze zahuštěné reakční směsi. Nežádoucí produkty zůstávají v matečném louhu.

Description

Vynález se týká způsobu odstraňování 14,16-dihydroxykardenolidů ze surových náprstníkových glykosidů, zejména digoxinu a digitoxinu.

Jak je známo, tvoří kyselina boritá a obdobně kyseliny alkyl- nebo arylborité s glykoly cyklické estery. Tyto estery vznikají velmi snadno a podle toho), jé-li výchozí látkou 1,2- či 1,3-glykol, má získaný ester pěti- nebo šestičlenný kruh (Hippere, La Mer, J.phys. Chem. 47, 219, 1943» Hermans,Z. anorg. Chem. 142, 101). Hydroxylové skupiny, které se účastní tvorby cyklického esteru, nemusí být součásti alifatického řetězce, záleží jen na jejich vzájemné prostorové orientaci, jaká sloučenina vznikne (Herny, Anorganická chemie, SNTL,

Praha 1961).

\ ”

Výhodné poměry pro vznik Šestičlenného cyklického esteru kyseliny borité, alkyl- nebo arylborité jsou u 14,16-dihydroxykardenolidů, u kterých se díky této^vzájemné poloze hydroxylových skupin tvoří obdobné estery kyseliny siřičité a uhličité (Pitra se sp., Coli. Czechoslovak. Chem. Commun. 27, 2 985, 1962; fiagab se sp., Helv. Chim. Acta 45, 152, 1962). Ochota,s jako vznikají cyklické estery kyseliny borité ve skupině steroidnich sloučenin, je zřejmá z toho, že v případě ouabageninu se tvoří i sedmičlenný kruh, a to dokonce v prostředí vody (Siebert. Naturwissensohaft 44, 351, 1957).

Výskyt 14,16-dihydroxykardenolidů je typický především pro náprstník nachový a vlnatý (Digitalis purpure a L. a Digitalis lanata Ehrh.),' která jsou důležitou farmaceutickou surovinou pro výrobu přípravků obsahujících základní kardiotonika. Vystupují zde jako glykosidy gitoxigenin a diginatigenih. Z nich zejména gitoxin působí potíže, při čistění surového digitoxinu a digoxinu, které provází v množství až 30 %.

. Odstraňování gitoxinu ze směsí s digitoxinem nebo digoxinem se krystalizací nedaří, protože to jsou látky strukturně velmi blízké. Např. gitoxin se od digoxinu liSí jen polohou jedné hydroxylové skupiny. I když zde nejde o vyslovenou isomorfii, jaká se vybkytuje u lanatosidů (Stolí, Kreis, Helv. Chim, Acta 16, 1049 1933), je stavba krystalové mřížky těchto látek do té míry podobná, že ani několikanásobnou frakční krystalizací se nedosáhne jejich vzájemného oddělení. V případě digitoxinu se využívá jeho dobré rozpustnosti v chloroformu, ve kterém je gitoxin prakticky nerozpustný. Protože se však náprstníkové giykosidy v rozpustnosti vzájemně ovlivňují, nedosáhne se ani touto cestou oddělení posledních 8 až 10 % gitoxinu. .

Krajně obtížným případem je dělení dvojice gitoxin-digoxin,poněvadž se obě látky rozpustností neliší. Dokonce se ani valně neliší rozdšlovacími koeficienty, takže jejich ekonomické vzájemné oddělení protiproudným roztřepávánim nepřichází v úvahu. Možnosti roztřepáváni jsou v tomto případě značně omezeny velmi Spatnou rozpustností těchto glykosidů v běžných organických rozpouštědlech.

Z uvedených důvodů je tedy při výrobě digitoxinu a digoxinu hlavní snahou vycházet z takové suroviny, která obsahuje co nejméně gitoxinu. To věak vyžaduje dlouhodobou selekci vhodných odrůd náprstníku a jejich nákladné udržování v kulturách. Ale ani tak se nelze vyhnout odstraňováni byt i malých příměsí gitoxinu z preparátů, které mají mít lékopisnou čistotu. K tomu účelu se zpravidla volí provozně obtížně schůdná chromatografie (Lukesch, Pharmazie 13, 344, 1958; maáarský pat. spis č. 151 897). Postupy založené na vyváření surové směsi glykosidů organickými rozpouštědly (Smith, J. Chem. Soc. 1930, 508; rakouský pat. spis Č. 232 189) jsou vysoce ztrátové a pro výrobní podmínky málo spolehlivé.

Podle tohoto vynálezu se podařilo vypracovat výhodný a velmi účinný způsob odstraňování 14,16-dihydroxykardenolidů ze surových náprstníkových glykosidů, zejména digoxinu a digitoxinu, jehož podstata spočívá v tom, že se 14,16-dihydroxykardenolidy, obsažené v surovém digoxinu nebo digitoxinu, převádějí v prostředí organického rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, s výhodou v azeotropní směsi chloroformu s methanolem, působením kyseliny borité, alkyl- nebo arylborité, v příslušné estery, které se po zahuštění reakční směsi a po pří211301 dávku málo polárního rozpouštědla, s výhodou acetonu nebo etheru, oddělí od vykrystalovaného čistého digoxinu nebo digitoxinu v podobě matečného louhu.

Převedením 14,16-dihydroxykardenolidů, tj. zejména gitoxinu, na ester s kyselinou boΐ ritou, alkyl- nebo arylboritou, se změní rozpustnost a uspořádání krystalová mřížky do té míry, že oddělení od digitoxinu nebo digoxinu krystalizací nečiní žádné potíže. Obdobně se chová i diginatin, který provází surový digoxin v množství až 6 SS.

Při provedení způsobu podle vynálezu se jako prostředí pro esterifikaoi nejlépe osvědčila azeotropní směs chloroformu s methanolem, ve které jsou glykosidy nejen dobře rozpustné, ale ze které po přídavku méně polárního rozpouštědla, např. etheru nebo acetonu, čisté látky velmi dobře krystalují. Použije-li se ekvivalentního množství kyseliny, vztaženo na přítomné 14,16-dihydroxykardenolidy, je esterifikace zcela selektivní, tj. v případě náprstníkových glykosidů nevzniká pěti členný cyklický ester na uhlících a koncové molekuly digitoxosy. Skutečnost, že ěestičlenné cyklické estery vznikají snáze než pětičlenné, je zřejmé z citovaných prací Hermanse a Hippereho. Díky této okolnosti jsou výtěžky čistého digitoxinu a digoxinu až 90 % teorie.

Způsob podle vynálezu přináSí proti dosavadnímu stavu zásadní pokrok tím, že umožňuje jednoduché, ěetrná a spolehlivá čištění surového digitoxinu a digoxinu jedinou operací.

Z výrobního hlediska, má mimořádný ekonomický význam táž to, že dovoluje bez obtíží a ztrát zpracovat i surovinu, která podle dosud platných měřítek je pokládána za druhořadou. Účinnost způsobu podle vynálezu byla ověřována pomocí umělých směsí, které vedle digoxinu obsahovaly až 40 % gitoxinu. Ve formě esterů s kyselinou boritou nebo fenylboritou se podařilo odstranit ze směsi gitoxin až na obsah pod 1 %.

Příklady provedení ilustrují jen typické případy z farmaceutické výroby, aniž by tím rozsah vynálezu nějak omezovaly.

Přikladl

100 g surového digoxinu, který obsahuje 20 % gitoxinu, se v přítomnosti 1,6 g kyseliny borité nebo 3,2 g kyseliny fenylborité rozpuství ve 2 litrech azeotropní směsi chloroformu s methanolem a roztok se odpaří na objem 0,5 litru. Potom se přidá 1 litr acetonu a vyloučený čistý digoxin se odsaje. Výtěžek kolem 72 g.

Příklad 2

100 g surového digitoxinu, který, obsahuje 25 % gitoxinu, se v přítomnosti 2 g kyseliny borité nebo 4 g kyseliny fenylborité zpracuje podle příkladu 1 s tlm rozdílem, že místo acetonem se zahuštěný roztok zředí etherem. Výtěžek kolem 67 g čistého digitoxinu.

Příklad 3

100 g digoxinu, který obsahuje podle fluorometrického stanovení 6 % 14,1 6-dihydro'xykardenolidů, vyjádřeno jako gitoxin, se zpracuje podle příkladu 1 za použití 0,48 g kyseliny borité nebo 0,96 g kyseliny fenylborité. Výtěžek až 85 g digoxinu, vyhovujícího požadavkům USF XVII,

Claims (1)

1. Způsob odstraňování 14,16-dihydroxykardenolidů ze surových náprstníkových glykosidů, zejména digoxinu a digitoxinu, vyznačující se tím, že se 14,16-dihydroxykardenolidy, obsažené v surovém digoxinu nebo digitoxinu, převádějí v prostředí organického rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, s výhodou v azeotropní směsi chloroformu s methanolem, působením kyseliny borité, alkyl- nebo arylborité, v přísluSné estery, které se po zahuštění reakění směsi a po přídavku málo polárního rozpouštědla, s výhodou acetonu nebo etheru, oddělí od vykrystalovaňého čistého digoxinu nebo digitoxinu v podobě matečného louhu.