CS211301B1

CS211301B1 - A method for removing 14,16-dihydroxycardolide from crude foxglove glycosides, in particular digoxin and digitoxin

Info

Publication number: CS211301B1
Application number: CS498870A
Authority: CS
Inventors: Josef Pitra; Jiri Sterba; Hana Kolarova
Original assignee: Josef Pitra; Jiri Sterba; Hana Kolarova
Priority date: 1970-07-15
Filing date: 1970-07-15
Publication date: 1982-02-26

Abstract

Vynález se týká způsobu odstraňování 14,!6-dihydroxykardenolidů, obsažených v surovém digoxinu nebo digitoxinu, převedením v estery kyseliny fenýlborité nebo borité a izolací'vykrystalovaného čistého digoxinu nebo digitoxinu ze zahuštěné reakční směsi. Nežádoucí produkty zůstávají v matečném louhu.The invention relates to a process for removing 14,16-dihydroxycardenolides contained in crude digoxin or digitoxin by converting them into esters of phenylboronic or boronic acid and isolating the crystallized pure digoxin or digitoxin from the concentrated reaction mixture. The unwanted products remain in the mother liquor.

Description

Vynález se týká způsobu odstraňování 14,16-dihydroxykardenolidů ze surových náprstníkových glykosidů, zejména digoxinu a digitoxinu.The invention relates to a process for the removal of 14,16-dihydroxycardenolides from crude foxglove glycosides, in particular digoxin and digitoxin.

Jak je známo, tvoří kyselina boritá a obdobně kyseliny alkyl- nebo arylborité s glykoly cyklické estery. Tyto estery vznikají velmi snadno a podle toho), jé-li výchozí látkou 1,2- či 1,3-glykol, má získaný ester pěti- nebo šestičlenný kruh (Hippere, La Mer, J.phys. Chem. 47, 219, 1943» Hermans,Z. anorg. Chem. 142, 101). Hydroxylové skupiny, které se účastní tvorby cyklického esteru, nemusí být součásti alifatického řetězce, záleží jen na jejich vzájemné prostorové orientaci, jaká sloučenina vznikne (Herny, Anorganická chemie, SNTL,As is known, boric acid and likewise alkyl or aryl boronic acids form cyclic esters with glycols. These esters are formed very easily and accordingly, if the starting material is 1,2- or 1,3-glycol, the ester obtained has a 5- or 6-membered ring (Hippere, La Mer, J.phys. Chem. 47, 219, 1943 »Hermans, Z. Anorg. Chem. 142, 101). The hydroxyl groups involved in the formation of the cyclic ester need not be part of the aliphatic chain;

Praha 1961).Prague 1961).

\ ”\ ”

Výhodné poměry pro vznik Šestičlenného cyklického esteru kyseliny borité, alkyl- nebo arylborité jsou u 14,16-dihydroxykardenolidů, u kterých se díky této^vzájemné poloze hydroxylových skupin tvoří obdobné estery kyseliny siřičité a uhličité (Pitra se sp., Coli. Czechoslovak. Chem. Commun. 27, 2 985, 1962; fiagab se sp., Helv. Chim. Acta 45, 152, 1962). Ochota,s jako vznikají cyklické estery kyseliny borité ve skupině steroidnich sloučenin, je zřejmá z toho, že v případě ouabageninu se tvoří i sedmičlenný kruh, a to dokonce v prostředí vody (Siebert. Naturwissensohaft 44, 351, 1957).Preferred ratios for the formation of the six-membered cyclic boronic ester, alkyl or aryl boronic ester are for the 14,16-dihydroxycardenolides in which similar sulfuric and carbonic esters are formed due to this relative position of hydroxyl groups (Pitra et al., Coli. Czechoslovak. Chem. Commun., 27, 985 (1962); fiagab et al., Helv. Chim. Acta 45, 152 (1962). The willingness to form cyclic boronic esters in the group of steroid compounds is evident from the fact that ouabagenin also forms a seven-membered ring, even in water (Siebert. Naturwissensohaft 44, 351, 1957).

Výskyt 14,16-dihydroxykardenolidů je typický především pro náprstník nachový a vlnatý (Digitalis purpure a L. a Digitalis lanata Ehrh.),' která jsou důležitou farmaceutickou surovinou pro výrobu přípravků obsahujících základní kardiotonika. Vystupují zde jako glykosidy gitoxigenin a diginatigenih. Z nich zejména gitoxin působí potíže, při čistění surového digitoxinu a digoxinu, které provází v množství až 30 %.The occurrence of 14,16-dihydroxycardenolides is typical especially of the purple and woolly foxglove (Digitalis purpure and L. and Digitalis lanata Ehrh.), Which are an important pharmaceutical raw material for the preparation of preparations containing basic cardiotonics. They appear as glycosides gitoxigenin and diginatigenih. Of these, gitoxin in particular causes difficulties in the purification of crude digitoxin and digoxin, which accompanies up to 30%.

. Odstraňování gitoxinu ze směsí s digitoxinem nebo digoxinem se krystalizací nedaří, protože to jsou látky strukturně velmi blízké. Např. gitoxin se od digoxinu liSí jen polohou jedné hydroxylové skupiny. I když zde nejde o vyslovenou isomorfii, jaká se vybkytuje u lanatosidů (Stolí, Kreis, Helv. Chim, Acta 16, 1049 1933), je stavba krystalové mřížky těchto látek do té míry podobná, že ani několikanásobnou frakční krystalizací se nedosáhne jejich vzájemného oddělení. V případě digitoxinu se využívá jeho dobré rozpustnosti v chloroformu, ve kterém je gitoxin prakticky nerozpustný. Protože se však náprstníkové giykosidy v rozpustnosti vzájemně ovlivňují, nedosáhne se ani touto cestou oddělení posledních 8 až 10 % gitoxinu. .. Removal of gitoxin from digitoxin or digoxin mixtures fails to crystallize because they are structurally very close. E.g. gitoxin differs from digoxin only by the position of one hydroxyl group. Although there is no pronounced isomorphism that occurs with lanatosides (Stoli, Kreis, Helv. Chim, Acta 16, 1049 1933), the structure of the crystal lattice of these substances is so similar that even fractional crystallization fails to separate them from each other . In the case of digitoxin, its good solubility in chloroform is used, in which gitoxin is practically insoluble. However, since the foxglove giycosides interact with each other in solubility, separation of the last 8 to 10% of gitoxin is not achieved in this way either. .

Krajně obtížným případem je dělení dvojice gitoxin-digoxin,poněvadž se obě látky rozpustností neliší. Dokonce se ani valně neliší rozdšlovacími koeficienty, takže jejich ekonomické vzájemné oddělení protiproudným roztřepávánim nepřichází v úvahu. Možnosti roztřepáváni jsou v tomto případě značně omezeny velmi Spatnou rozpustností těchto glykosidů v běžných organických rozpouštědlech.An extremely difficult case is the separation of the gitoxin-digoxin pair, since both substances do not differ in solubility. They do not even differ greatly by the distribution coefficients, so that their economic separation by counter-current shaking is out of the question. The possibility of agitation in this case is greatly limited by the very poor solubility of these glycosides in conventional organic solvents.

Z uvedených důvodů je tedy při výrobě digitoxinu a digoxinu hlavní snahou vycházet z takové suroviny, která obsahuje co nejméně gitoxinu. To věak vyžaduje dlouhodobou selekci vhodných odrůd náprstníku a jejich nákladné udržování v kulturách. Ale ani tak se nelze vyhnout odstraňováni byt i malých příměsí gitoxinu z preparátů, které mají mít lékopisnou čistotu. K tomu účelu se zpravidla volí provozně obtížně schůdná chromatografie (Lukesch, Pharmazie 13, 344, 1958; maáarský pat. spis č. 151 897). Postupy založené na vyváření surové směsi glykosidů organickými rozpouštědly (Smith, J. Chem. Soc. 1930, 508; rakouský pat. spis Č. 232 189) jsou vysoce ztrátové a pro výrobní podmínky málo spolehlivé.Therefore, in the production of digitoxin and digoxin, the main aim is to start from a raw material containing as little gitoxin as possible. However, this requires long-term selection of suitable foxglove varieties and costly maintenance in the cultures. However, even small amounts of gitoxin from preparations intended to be of pharmacopoeial purity cannot be avoided. For this purpose, it is generally possible to select chromatographically difficult to operate (Lukesch, Pharmazie 13, 344, 1958; Maar. Pat. No. 151,897). Processes based on the formation of a crude mixture of glycosides with organic solvents (Smith, J. Chem. Soc. 1930, 508; Austrian Pat. No. 232,189) are highly loss-making and poorly reliable for production conditions.

Podle tohoto vynálezu se podařilo vypracovat výhodný a velmi účinný způsob odstraňování 14,16-dihydroxykardenolidů ze surových náprstníkových glykosidů, zejména digoxinu a digitoxinu, jehož podstata spočívá v tom, že se 14,16-dihydroxykardenolidy, obsažené v surovém digoxinu nebo digitoxinu, převádějí v prostředí organického rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, s výhodou v azeotropní směsi chloroformu s methanolem, působením kyseliny borité, alkyl- nebo arylborité, v příslušné estery, které se po zahuštění reakční směsi a po pří211301 dávku málo polárního rozpouštědla, s výhodou acetonu nebo etheru, oddělí od vykrystalovaného čistého digoxinu nebo digitoxinu v podobě matečného louhu.According to the present invention, a convenient and very efficient method of removing 14,16-dihydroxycardenolides from crude foxglove glycosides, in particular digoxin and digitoxin, has been devised by converting 14,16-dihydroxycardenolides contained in crude digoxin or digitoxin into an organic solvent or solvent mixture, preferably in an azeotropic mixture of chloroform with methanol, by treatment with boric acid, alkyl or aryl boronic acid, in the appropriate esters which, upon concentration of the reaction mixture and upon addition of a low polar solvent, preferably acetone or ether, from crystallized pure digoxin or digitoxin as mother liquor.

Převedením 14,16-dihydroxykardenolidů, tj. zejména gitoxinu, na ester s kyselinou boΐ ritou, alkyl- nebo arylboritou, se změní rozpustnost a uspořádání krystalová mřížky do té míry, že oddělení od digitoxinu nebo digoxinu krystalizací nečiní žádné potíže. Obdobně se chová i diginatin, který provází surový digoxin v množství až 6 SS.Conversion of 14,16-dihydroxycardenolides, i.e. gitoxin in particular, to an ester with boric acid, alkyl or aryl boronic acid changes the solubility and crystal lattice arrangement to such an extent that separation from digitoxin or digoxin by crystallization does not cause any problems. Diginatin, which is accompanied by crude digoxin up to 6 SS, behaves similarly.

Při provedení způsobu podle vynálezu se jako prostředí pro esterifikaoi nejlépe osvědčila azeotropní směs chloroformu s methanolem, ve které jsou glykosidy nejen dobře rozpustné, ale ze které po přídavku méně polárního rozpouštědla, např. etheru nebo acetonu, čisté látky velmi dobře krystalují. Použije-li se ekvivalentního množství kyseliny, vztaženo na přítomné 14,16-dihydroxykardenolidy, je esterifikace zcela selektivní, tj. v případě náprstníkových glykosidů nevzniká pěti členný cyklický ester na uhlících a koncové molekuly digitoxosy. Skutečnost, že ěestičlenné cyklické estery vznikají snáze než pětičlenné, je zřejmé z citovaných prací Hermanse a Hippereho. Díky této okolnosti jsou výtěžky čistého digitoxinu a digoxinu až 90 % teorie.In the process according to the invention, an azeotropic mixture of chloroform and methanol, in which the glycosides are not only well soluble, but from which, after addition of a less polar solvent, e.g. When an equivalent amount of acid is used, based on the 14,16-dihydroxycardenolides present, esterification is completely selective, i.e., in the case of foxglove glycosides, there is no five-membered cyclic ester on the carbons and terminal digitoxose molecules. The fact that the six-membered cyclic esters are easier to produce than the five-membered is evident from the cited works of Hermes and Hippere. Due to this circumstance, the yields of pure digitoxin and digoxin are up to 90% of theory.

Způsob podle vynálezu přináSí proti dosavadnímu stavu zásadní pokrok tím, že umožňuje jednoduché, ěetrná a spolehlivá čištění surového digitoxinu a digoxinu jedinou operací.The process according to the invention brings a major advance over the prior art by allowing simple, gentle and reliable purification of crude digitoxin and digoxin in a single operation.

Z výrobního hlediska, má mimořádný ekonomický význam táž to, že dovoluje bez obtíží a ztrát zpracovat i surovinu, která podle dosud platných měřítek je pokládána za druhořadou. Účinnost způsobu podle vynálezu byla ověřována pomocí umělých směsí, které vedle digoxinu obsahovaly až 40 % gitoxinu. Ve formě esterů s kyselinou boritou nebo fenylboritou se podařilo odstranit ze směsi gitoxin až na obsah pod 1 %.From the production point of view, the fact that it is possible to process, without difficulty and loss, even the raw material, which according to the valid standards is considered to be secondary, is of extraordinary economic importance. The efficacy of the process according to the invention was verified by means of artificial mixtures containing up to 40% of gitoxin in addition to digoxin. In the form of esters with boric acid or phenylboronic acid, gitoxin was removed from the mixture up to a content below 1%.

Příklady provedení ilustrují jen typické případy z farmaceutické výroby, aniž by tím rozsah vynálezu nějak omezovaly.The examples illustrate only typical cases from pharmaceutical manufacture, without limiting the scope of the invention.

PřikladlHe did

100 g surového digoxinu, který obsahuje 20 % gitoxinu, se v přítomnosti 1,6 g kyseliny borité nebo 3,2 g kyseliny fenylborité rozpuství ve 2 litrech azeotropní směsi chloroformu s methanolem a roztok se odpaří na objem 0,5 litru. Potom se přidá 1 litr acetonu a vyloučený čistý digoxin se odsaje. Výtěžek kolem 72 g.100 g of crude digoxin containing 20% gitoxin is dissolved in 2 liters of an azeotropic mixture of chloroform and methanol in the presence of 1.6 g of boric acid or 3.2 g of phenylboronic acid and the solution is evaporated to a volume of 0.5 liters. Then 1 liter of acetone is added and the precipitated pure digoxin is filtered off with suction. Yield about 72 g.

Příklad 2Example 2

100 g surového digitoxinu, který, obsahuje 25 % gitoxinu, se v přítomnosti 2 g kyseliny borité nebo 4 g kyseliny fenylborité zpracuje podle příkladu 1 s tlm rozdílem, že místo acetonem se zahuštěný roztok zředí etherem. Výtěžek kolem 67 g čistého digitoxinu.100 g of crude digitoxin, which contains 25% gitoxin, is treated in the presence of 2 g of boric acid or 4 g of phenylboronic acid according to Example 1 except that the concentrated solution is diluted with ether instead of acetone. Yield about 67 g of pure digitoxin.

Příklad 3Example 3

100 g digoxinu, který obsahuje podle fluorometrického stanovení 6 % 14,1 6-dihydro'xykardenolidů, vyjádřeno jako gitoxin, se zpracuje podle příkladu 1 za použití 0,48 g kyseliny borité nebo 0,96 g kyseliny fenylborité. Výtěžek až 85 g digoxinu, vyhovujícího požadavkům USF XVII,100 g of digoxin containing 6% of 14,1-6-dihydroxycardenolides, expressed as gitoxin, as determined by fluorometric determination, were treated according to Example 1 using 0.48 g of boric acid or 0.96 g of phenylboronic acid. Yield up to 85 g of digoxin complying with USF XVII requirements,

Claims

Process for removing 14,16-dihydroxycardenolides from crude foxglove glycosides, in particular digoxin and digitoxin, characterized in that the 14,16-dihydroxycardenolides contained in the crude digoxin or digitoxin are converted in an organic solvent or solvent mixture, preferably in an azeotropic mixture chloroform with methanol, by treatment with boric acid, alkyl or aryl boronic acid, and the corresponding esters which, upon concentration of the mixture and after addition of a low polar solvent, preferably acetone or ether, are separated from the crystallized pure digoxin or digitoxin as mother liquor.