CS210395B1

CS210395B1 - Benzimidoylové deriváty a způsoby jejich výroby

Info

Publication number: CS210395B1
Application number: CS720279A
Authority: CS
Inventors: Ludmila Fisnerova; Jaroslava Grimova; Oldrich Nemecek
Original assignee: Ludmila Fisnerova; Jaroslava Grimova; Oldrich Nemecek
Priority date: 1979-10-24
Filing date: 1979-10-24
Publication date: 1982-01-29

Abstract

Předmětem vynálezu jsou nové benzimidoylové deriváty a způsoby jejich přípravy. Skupinu popsaných látek tvoří 1,2-difenyl- -3,5-dioxopyrazolidiny, substituované v poloze 4 benzimidoylovou skupinou, a aromatické imidáty. Oba typy látek se připravují reakcí N-fenylbenzimidoylchloridu se sodnou solí dioxopyrazolidinů nebo fenolů. U látek byla testována protizánětlivá úéinnost a ve srovnávacích testech s preparátem Brufenem vykázaly některé z látek v adjuvantním modelu experimentálního zánětu významnou úěinnost.

Description

Vynález se týká nových benzimidoylových derivátů obecného vzorce I, R² ve kterém značí r' atom vodíku nebo atom chloru,

R² 1,2-difenyl~3,5-dioxopyrazolidinový nebo 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidinový zbytek, 4-bromfenoxy- nebo 2-bifenylyloxyskupinu.

Vynález se týká také způsobu výroby těchto derivátů, které mají zajímavé farmakodynamické vlastnosti, zejména protizánětlivé, analgetické a antipyretické účinky. Typickými látkami podle vynálezu jsou 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-4-N-fenylbenzimidoylpyrazolidin, 1,2-difenyl-3,5-dioxo~4-n-butyl-4-N-fenyl-p-chlorbenzimidoylpyrazolidin a 4-bromfenyl-N-fenylbenzimídát. Tyto látky vykázaly ve srovnání se známým preparátem Brufenem v dávce 100 mg/kg signifikantní účinnost v adjuvantním modelu experimentálního zánětu. Toxicita všech hodnocených látek je velmi nízká, vyjádřena jako Ι,Β^θ je vyšší než 1 g/kg.

Podle vynálezu se nové benzimidoylové deriváty obecného vzorce I připravují tak, že se působí N-fenylbenzimidoylchloridem obecného vzorce II,

I¹—C=N— (II)

Cl ve kterém

R¹ značí totéž co ve vzorci I, na sodnou sůl sloučeniny, jejíž zbytek představuje ve

O _v vzorci I substituent R a kterou může být bud 1,2-dífenyl-3,5-dioxopyrazolidín obecného vzorce III, ,CON

X—CH/

CON (III) ve kterém X značí atom vodíku nebo n-butylovou skupinu, nebo jí může být aromatický hydroxyderivát obecného vzorce IV,

OH (IV)

Y ve kterém Y značí v poloze 4 atom bromu nebo v poloze 2 fenylovou skupinu.

2

Značí-li R atom vodíku nebo chloru a R I,2-difenýl-3,5-dioxopyrazolidinový zbytek, event. substituovaný v poloze 4 n-butylovou skupinou, připravují se žádané látky tak, že se nechá reagovat N-fenylbenzimidoylchlorid se sodnou solí derivátu 3,5-dioxopyrazolidinu, v prostředí dimethylformamidu několik minut při 80 °C a 16 hodin při teplotě místnosti. Surový produkt, získaný po odfiltrování chloridu sodného a zahuštění roztoku k suchu, se přečistí krystalizací.

i 2

Značí-li R atom vodíku a R 4-bromfenoxyskupinu nebo 2-bisfenylyloxyskupinu, připravují se látky reakcí N-fenylbenzimidoylchloridu se sodnou solí hydroxysloučeniny ve směsi ethanolu a etheru za teploty místnosti a reakce trvá 16 hodin. Po oddestilovéní rozpouštědel a promytí odparku vodou se získaný surový produkt překrystaluje.

Bližší podrobnosti jsou patrné z příkladů provedení.

Příklad 1

K roztoku methylátu sodného v methanolu, připraveného z 0,46 g sodíku a 10 ml methanolu, se přidá roztok 6,16 g 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidinu v 80 ml methanolu a methanol se oddestiluje za sníženího tlaku k suchu. Takto připravená sodná sůl dioxopyrazolidinu se rozpustí ve 40 ml dimethylformamidu, k roztoku se přidá 4,3 g N-fenylbenzimidoylchloridu a směs se zahřeje 30 minut na 80 °C a ponechá 16 hodin za teploty místnosti.

Vyloučený chlorid sodný se odfiltruje, matečné louhy se zahusti za sníženého tlaku k suchu a takto získaný surový produkt se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získá se 2,5 g

1.2- difenyl-3,5-dioxo 4-n-butyl-4-N-fenylbenzimidoylpyrazolidinu, t. t. 134 až 135 °C.

Stejným způsobem se připraví z 1,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidinu a 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidinu reakcí s N-fenyl-p-chlorbenzimidoylchloridem 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-N-fenyl-p-chlorbenzimidoylpyrazolidin, t. t. 195 až 197 °C (isopropylalkohol), a

1.2- difenyl-3,5-dioxo-4-n-butyl-4-N-fenyl-p-chlorbenzimidoylpyrazolidin, t. t. 102 až 103 °C (ethanol:voda, 7:3)·

Příklad 2

K roztoku 3,46 g 4-bromfenolu ve 12 ml ethanolu se přidá roztok ethylátu sodného v ethanolu (0,46 g sodíku ve 25 ml ethanolu) a k .takto připravenému roztoku sodné soli fenolátu se přidá roztok 4,3 g N-fenylbenzimidoylchloridu v 8 ml etheru. Směs se ponechá 16 hodin za teploty místnosti, rozpouštědla se oddestilují za sníženého tlaku k suchu, zbytek se rozmíchá s vodou a krystalický produkt se překrystaluje z isopropylalkoholu.

Získá se 3,5 g 4-bromfenyl-N-fenylbenzimidátu, t. t. 83 až 84 °C.

Stejným způsobem se připraví z 2-hydroxybifenylu 2-bifenylyl-N-fenylbenzimidát, t. t. 120 až 12, °C.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Benzimidoylové deriváty obecného vzorce I,

R² ve kterém značí r' atom vodíku nebo atom chloru,

R 1,2-difenyl-3,5-dioxopyrazolidinový nebo 1,2-difenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidinový zbytek, 4-bromfenoxy- nebo 2-bifenylyloxyskupinu.

2. Způsob výroby benzimidoylových derivátů obecného vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat N-fenylbenzimidoylchlorid obecného vzorce II,

Cl (II) ve kterém

R¹ značí totéž, co ve vzorci I, se sodnou solí sloučeniny, jejíž zbytek představuje ve vzorci I substituent R² a kterou je derivát 1,2-difenyl 3,5-dioxopyrazolidinu obecného vzorce III, (III) ve kterém X značí, atom vodíku nebo n-butylovou skupinu při teplotě 20 až 80 °C v dimethylformamidu.

3. Způsob výroby benzimidoylových derivátů obecného vzorce I podle bodu ,, vyznačující se tím, že se nechá reagovat N-fenylbenzimidoylchlorid výše uvedeného vzorce II, ve kterém R¹ značí atom vodíku, se sodnou solí sloučeniny, jejíž zbytek představuje ve vzorci I o

substituent R a kterou je aromatický hydroxyderivát obecného vzorce IV, ve kterém Y v poloze 4 značí atom bromu nebo v poloze 2 fenylovou skupinu v prostředí ethanolu a etheru za teploty místnosti.