CS210036B1 - Deriváty ergolinu-l - Google Patents
Deriváty ergolinu-l Download PDFInfo
- Publication number
- CS210036B1 CS210036B1 CS677279A CS677279A CS210036B1 CS 210036 B1 CS210036 B1 CS 210036B1 CS 677279 A CS677279 A CS 677279A CS 677279 A CS677279 A CS 677279A CS 210036 B1 CS210036 B1 CS 210036B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methylergoline
- solution
- pyridine
- cyanethyl
- cyanomethyl
- Prior art date
Links
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 title 1
- -1 2-cyanethyl Chemical group 0.000 claims description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 230000000085 anti-nidation effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(54) Deriváty ergolinu-l
Vynález se týká dejrivátů ergolinu-I obecného vzore ς.
ve kterém R značí acetoxyskupinu, metylsulfonylskupinu, atom chloru, kyanskupinu, aminometylskupinu nebo acetamidometylskupinu. Vynález se týká rovněž solí derivátů ergolinu-I s farmaceuticky vhodnými organickými a anorganickými kyselinami, jako jsou například kyselina vinná, maleinové, chlorovodíková, sírová a řada dalších.
Deriváty ergolinu-I uvedeného obecného vzorce se vyznačují pozoruhodnými biologie“ kýrai vlastnostmi, tlumí například sekreci adenohypofyzářního prolaktinu u krys, což se projevuje antilaktaČně a antinidačně.
Ze sloučenin uvedeného obecného vzorce vykazuje zvláště výrazný antinidační účinek například D-1-/2-kyanetyl/-8-kyanmetyl-6-metylergolin-I, který při podání krysám /kmen Wistar Konárovice/ pátý den po kopulaci.je účinný ještě v dávkách kolem 2 mg/kg, podaných jednorázově p. o. /aplikován ve formě \*odného roztoku kyselého vínanu/. Obdobně výrazně se projevuje i antilaktační účinek zmíněné látky u kojících krys, a to ještě při dávce 1 mg/kg p. o.
Ostatní sloučeniny vykazují obdobné účinky v dávce 3 až 6 mg/kg.
Deriváty ergolinu-I uvedeného obecného vzorce jsou rovněž cennými meziprodukty pro syntézu dalších farmakodynamicky účinných sloučenin. Lze je připravovat například tak, že se výchozí D-1-/2-hydroxyety1/-8-hydroxymetyl-6-metylergolin-I /v obecném vzorci R značí OH/, dostupný například podle čs. a.utorského osvědčení Č. 1 91 723 , nechá reagovat s acetanhydridem na diacetoxyslouceninu /R = OCOCH3/ nebo s chloridem kyseliny raetansulfonové na dimesylderivát /R = = OSO2CH3/ či s oxychloridem fosforečným na dichlorderivát /R = Cl/; z těchto derivátů se působením kyanidu draselného nebo sodného v netečném rozpouštědle, výhodně v diraetylformamidu, připraví dinítril /R = CN/, který se hydrogenuje, výhodně v metanolu, za katalýzy Raneyovým niklem a vzniklý diamin /R z CH2NH2/ reakcí s acetylchlorídem poskytne diacety Ider ivát /R = CH2NHCOCH3/.
Z farmaceuticky vhodných solí derivátů ergolinu-I podle vynálezu uvedeného obecného vzorce je možno jmenovat jako zvláště výhodné vínany, maleinany, malonany, jantarany kyselé i normální, dále sírany, chloridy a metan- a etansu1fonany, které jsou ve vodě dostatečně rozpustné a použitelné k přípravě aplikačních forem. Připravují se jednoduše reakcí ekvimolárních množství obou složek v prostředí vhodného rozpouštědla, například etanolu.
Podrobnosti přípravy derivátů ergolinu-I podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedení.
Teploty tání sloučenin byly stanoveny na
Boetíově bloku a nejsou korigovány. Uvedené hodnoty specifických rotací se vztahují na látky prosté krystalového rozpouštědla.
Příklad 1
D- 1 - /2-acetoxyetyl/-8-acetoxymetyl-6-metyler golin-1
Směs 58 ml acetanhydridu a 5,72 g /0,02 mol/ D-1-/2-hydroxyety 1/-8-hydroxymety 1-6-* -metylergolinu-I se zahřívá 1 hodinu na 100 °C, Pak se odpaří za vakua, odparek se nalije do vody, alkalizuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a produkt se extrahuje do chloroformu. Po vysušení extraktu síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří a odparek se překrystaluje z etanolu. Diacetoxyderivát se získá jako bezbarvé krystaly s t. t. 99 až 100 °C, [Aj = 77,9° /c 0,4, pyridin/.
Příklad 2
D-1-/2-me ty1 sulfonyloxye ty1/—3-metylsulfonyloxymety1-6-metylergolin-I
Ve směsi 100 ml acetonitrilu a 60 ml pyridinu se rozpustí 5,72 g /0,02 mol/ D-1-/2-hydroxyetyl/~8-hydroxymety1-6-metylergolinu-I a při teplotě 5 °C se zvolna přikape roztok 8 ml chloridu kyseliny metansulfonové ve 20 ml acetonitrilu. Po 1 hodině míchání se reakční směs nalije do 1 000 mililitrů vody, alkalizuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuší chloridem vápenatým a po odpaření rozpouštědla se získá dimesylderivát jako slabé nažloutlý viskozní olej.
Příklad 3
D-1-/2-chlorety1/-8-chlormety1-6-mety 1ergolin-I
Směs 100 ml Oxychloridu fosforečného a 5,72 g /0,02 mol/ D-l-/2-hydroxyetyl/-8-hydroxymety1-6-metylergolinu-I se zahřívá k varu 0,5 hodiny. Oxychlorid fosforečný se odpaří za sníženého tlaku, odparek se nalije do vody, alkalizuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a produkt se extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým, rozpouštědlo se odpaří, odparek
Claims (5)
1. Deriváty ergolinu-1 obecného vzorce ch2r se překrystaluje z etanolu a dichlorderivát se získá jako bezbarvé krystaly s t. t..165 až 168 °C, = -83,9° / c 0,4, pyridin/.
Příklad 4
D-1-/2-kyanety1/-8-kyanmety1-6-metylergolín-I
K roztoku 9,13 g /0,)2 mol/ D-1-/2-metylsulfonyloxyetyl/-8-met} 1 sulfony 1oxymety 1/-6-metylergolinu ve 20' ml dimetylformamidu se přidá roztok 13 g k anidu draselného ve 20 ml vody. Reakční směs se pak zahřívá na 100 °C 4 hodiny. Potom se ochladí, nalije do 1 500 ml vody a vyloučená sraženina se odfiltruje, překrystaluje z etanolu a dikyanderivát se získá jako bezbarvé šupinky s t. t. 206 až 208 °C,£«Cj$0 = -92,1° /c 0,4, pyridin/.
Příklad 5
D-8-/2-aminoety1/-1-/3-aminopropyl/-6-metylergolin-I
K roztoku 1,24 g /0,004 mol/ D-1-/2-kyanety1/-8-kyanmety1-6-metylergolinu-I ve 100 ml metanolu se přidá 6 g Raneyova niklu a reakční směs se hydrogenuje při teplotě 40 °C, dokud se nespotřebuje teoretické množství vodíku. Katalyzátor se odfiltruj e , .metanol se odpaří a žádaný amin se získá jako slabě nažloutlý viskozní olej. Příklad 6
D-8-/2-acetylaminoetyl/-1-/3-acetylaminopropyl/-6-metylergolin-I
K roztoku 1,27 g /0,004 mol/ D-8-/2-arainoetyl/“1-/3-aminopropyl/-6-metylergolinu-I v 25 ral chloroformu a 1 ral trietylaminu, ochlazenému na 0 °C, se zvolna přikape 0,8 ml acetyIchloridu a míchá se 3 hodiny. Reakční směs se nalije do vody, alkalizuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, produkt se extrahuje chloroformem a extrakt se vysuší síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla se odparek překrystaluje z metanolu a žádaný diacetylderivát se získá jako bezbarvé krystaly s t. t. 198 až 200 °C, — -68,4° /c 0,4, pyridin/.
YNÁLEZU kde R znamená acetoxyskupinu, metylsulfony1skupinu, chlor, kyanskupinu, aminometylskupinu nebo acetamidometylskupinu.
2. D-1-/2-acetoxyetyl/-8-acetoxymetyl-6-metylergolin-I.
3. D-1-/2-chloretyl/-8-chlormetyl-6-metylergolín-I.
4. D-1-/2-kyanety1/-8-kyanmety1-6-mety1ergolin-I.
5. D-8-/2-acetylaminoetyl/-1-/3-acetylaminopropyl/-6-metyler golin-I.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS677279A CS210036B1 (cs) | 1979-10-04 | 1979-10-04 | Deriváty ergolinu-l |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS677279A CS210036B1 (cs) | 1979-10-04 | 1979-10-04 | Deriváty ergolinu-l |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS210036B1 true CS210036B1 (cs) | 1982-01-29 |
Family
ID=5415498
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS677279A CS210036B1 (cs) | 1979-10-04 | 1979-10-04 | Deriváty ergolinu-l |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS210036B1 (cs) |
-
1979
- 1979-10-04 CS CS677279A patent/CS210036B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU644844B2 (en) | Biphenylylaliphathylamino compounds, their use as antihypertensives, pharmaceutical compositions and processes for their manufacture | |
| CA2896711C (en) | 2,3-dihydro-isoindol-1-one derivatives and methods of use thereof as btk inhibitor | |
| DE69411317T2 (de) | Indoloylguanidinderivate als Inhibitoren des Natrium-Protonen Austauschs | |
| SU1333234A3 (ru) | Способ получени производных N-фенилбензамида или их солей | |
| JP3294961B2 (ja) | 新規イミダゾール誘導体及びその製造法 | |
| TW201111374A (en) | Compounds which selectively modulate the CB2 receptor | |
| IE60332B1 (en) | N-(2'aminophenyl)-benzamide-derivatives, process for their preparation and their use in the control of neoplastic diseases | |
| CS226408B2 (en) | Method of preparing triiodinated diamides of isophtalic acid | |
| JPS6133031B2 (cs) | ||
| JPH032144A (ja) | 新規なジアミン化合物及びこれを含有する脳機能障害改善剤 | |
| EP0874849B1 (en) | 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a]pyrazine derivatives | |
| Wuest et al. | Some Derivatives of 3-Pyridol with Parasympathomimetic Properties1 | |
| JPS6351144B2 (cs) | ||
| CS210036B1 (cs) | Deriváty ergolinu-l | |
| JPH07188197A (ja) | オキサゾール誘導体 | |
| JPH045289A (ja) | アミド化合物 | |
| US3812136A (en) | Tri-substituted imidazoles | |
| NO883263L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater. | |
| JPS61268680A (ja) | 新規なイソオキサゾール誘導体 | |
| FI62664B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-piperazinyl-11-metylen-morfantridin-derivat | |
| CN113999211A (zh) | 一类特异性抗前列腺癌活性的含1,2,3-三氮唑的吲唑骨架衍生物 | |
| SU751007A1 (ru) | 2- @ N-[4-(3,3-Диметилтриазено)-бензолсульфонил]-амидо @ -4,6-диметилпиримидин, про вл ющий противовоспалительное действие | |
| GB2068963A (en) | Basic ethers of 4-hydroxy-benzophenones acting as beta-blocking agents and relevant preparation processes | |
| JPS591268B2 (ja) | チアジアゾ−ル誘導体 | |
| EP0378706B1 (en) | 5-substituted uridine derivatives and intermediates for their preparation |