CS208981B1

CS208981B1 - 14,15-methylen derivatives of steroids of estrane series and method of their manufacture

Info

Publication number: CS208981B1
Application number: CS794438A
Authority: CS
Inventors: Kurt Ponsold; Richard Prousa; Michael Oettel; Joachim Strecke; Herbert Hoffmann
Original assignee: Kurt Ponsold; Richard Prousa; Michael Oettel; Joachim Strecke; Herbert Hoffmann
Priority date: 1978-06-28
Filing date: 1979-06-27
Publication date: 1981-10-30
Also published as: YU147479A; FI792032A; IT1164106B; GB2027030A; JPS559071A; SE7905658L; BE877197A; BR7903124A; ES481985A1; FR2429797B1; DD145919B1; DD145919A1; HU180482B; DE2911612A1; NO792162L; SU1087525A1; FR2429797A1; US4231946A; GB2027030B; DK260579A

Description

Vynález se týká 14alfa,15alfa- a 14beta,15beta-„ ; methylenderivátů - steroidů - ' estranové řady obecných . vzorců I a II

ve kterých značí

R' vodíkpvý atom nebo methylovou skupinu, - . ' ' - !

R hydroxylovou skupinu, acetoxyskupinu . nebo arylammokarbonyloxy- skupinu - se 6 uhlíkovými atomy v - arylové části a .....

Ž vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s . 1 až uhlíkovými atomy, přičemž

RaZ - popřípadě společně značí kyslíkový atom, které mají na základě - svých homonálnícha antihormonálních - vlastností značný terapeutický význam; - 3-meťaoxy-14alfa,15alfa-methylen-estraFW( 10)-trien- 17alfa-ol,......._з^meťaйXy--14^íёťйi-Γ;

^beta-methylen-estm- l,3,5(10)-ťrie--17biξta- [ L-9l, jakož i. 3-methoxy-17alfa-měthyí-14běťa,lSb^ta-mieti^^<^i^^<ě^^tri-1^^,3,5(10)-tríěn-176eťa-oí -.....vykazují fertilitu - silně snižující účinnost, která - je spojená obzvláště u 3-methoxy-14alfa,15alfa-methylen-estrá- 1,3,5(10)-4пс-- 17alfa-olu, 3-methoxy-|14beťa, 15beťa-mёťaýl<en-eštřa-1,3,5(10)- - J __ rtrien-17alfa-olu, ^{* 1} 3-meťaoxy-14beťa-15beťa-me-taylen-estra-l,3,5(10)-trien-17beťa-olu, jakož i - u 3-meťhoxy-17alfa-meťhyl-14beťa,15beťa-meťaylen-estra-l,3,5(10)-ťrieá-17beťa-olu s velmi dobrou disociací mezi žádoucí interceptívní a nežádoucí - uterotropní - a - antigonadotropní aktivitou.

Je - - známo, že - se - olefiny dají methylenovat reakcí podle - Simonse - a Smitha pomocí dihalogenmethanu - a dvojice· zinku a- mědi - nebo pomocí - diazomethatiu a jodidu zinečnatého. - Také steroidní olefiny · se dají - - - methylenovat pomocí dihalogenmethanu I _ ^a s^mě$ⁱ- zⁱnku a m^ědi. . ^Ovšem aďce ^{- m}et^hylenu se i může ztížit nebo potlačit nepříznivými sterickými ; poměry samotnými u homoallylalkoholů, jako jsou I i například 3-hydroxý-A5(6)-steroidy. Adice meI thylenu na Δ14 dvojnou vazbu dosud nebyla i popsána.

Cílem vynálezu je nalezení ekonomicky výhodného způsobu výroby 14alfa,15alfa- a 14beta,: 15beta-methylenových derivátů steroidů estrano- ·! I vé řady výše uvedených obecných vzorců I а II, J

i (ГУ), který by mohl být výhodný pro zachování jejich í ve kterých znáči .

! R' vodíkový atom nebo methylovou skupinu, R hydroxylovou skupinu a

Z vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až - 4 uhlíkovými atomy, i biologických vlastností.

Předmětem vynálezu tedy je technicky realiso- ’ vatelný způsob výroby 14alfa,15alfa- a 14beta,- J i 15beta-methylenderivátů steroidů estranové řady j I obecných vzorců I а II | (I),

9, s dihalogenmethanem a systémem zinek-méď, popřípadě s diazomethanem a jodidem zinečnatým, ve vhodných organických rozpouštědlech, výhodně v etherech, při teplotě v rozmezí teploty, místnosti až 50 °C ňa 14alfa,15alfa-methylen^ 17alfa-hydroxysloučeniny obecného vzorce I, nei bo 14beta,15beta-methylen-17beta-hydroxysloučeniny obecného vzorce II, přičemž ve vzorcích Iallznačí

R hydroxylovou skupinu,

R' vodíkový atom nebo methylovou skupinu a

Z vodíkový atom, ve kterých značí R' vodíkový atom nebb methylovou skupinu, R hydroxylovou skupinu, acetoxyskupinu nebo arylaminokarbonyloxyskupinu se 6 uhlíkovými atomy v arylové části a Z vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až г hydridy na 14alfa,15alfa-methylen-17alfa-oly uhlíkovými atomy, přičemž i

R a Z popřípadě společně tvoří kyslíkový atom, i j který náleží v tom, že se nechají reagovat!' Δ14,15alfa-hydroxylové sloučeniny neboli

A14,15beta-hydroxylové sloučeniny steroidů es-ч tranové řady, které jsou popřípadě v poloze 17' ( substituovány ještě alkylovou skupinou s 1 až í 3 uhlíkovými atomy obe<jiých vzorců III а IV i

a sekundárně vznikající 14,15-methylen-17-alko- í holý obecných vzorců I а II, ve kterých značí R hydróxylovou skupinu,

R' vodíkový atojn nebo methylovou skupinu a vodíkový atom, i 4 _; se oxidují pomocí kysličníku chromového a vodné | kyseliny sírové v acetonu na 14alfa,15alfa-, popři- í pádě 14beta,15beta-methylen-17ketonyobecných : Vzorců I а II, ve kterých značí ·[

Ř a Z společně kyslíkový atom a ;

i R' vodíkový atom nebo methylovou skupinu, , / tyto sloučeniny se redukují komplexními kovovými ) a 14alfa,15alfa-methylen-17beta-oly, popfípadě 14beta,15beta-methylen-17aífa-oly a 14beta,j 15beta-methylen-17beta-oly obecných vzorců

I а II, ve kterých značí i R hydroxylovou skupinu,

I R' vodíkový atom nebo methylovou skupinu a ! Z vodíkový atom, tato směs se chromaťograficky dělí a sekundárně získané 14,15-methylen-17-oly ^becných vzorců I а II, ve kterých značí i R hydroxylovou Skupinu, ! R' vodíkový atom nebo methylovou skupinu a

Z vodíkový atom,

se popřípadě acetylují v poloze 17-, popřípadě se převedou na sloučeniny obecných vzorců I а II, ve kterých značí R uvedehou arylaminokarbonylovou i skupinu. - ---------------------208981 j Jednotlivé reakční stupně předmětného způsobu ! jsou znázorněny na reakčním schématu:

vodík, nižší alkyl

Iz

Ž = vodík, nižší alkyl

R = vodík, acyl, CONHRj Rr = ’ alkyl, aryl .

l . Z = vodík ^j . ^R = vodU:, ac^yl, ^CONHRjh . Rj = . alkyl, . aryl ' . · · . -

Z = vodík ‘ . aktivní systém zinek-měď, připravený . podle S. Shanka a H. Schechtera '(J.'órg. Chem. 24 [1959], 1825) ze zinkového . prášku a vodného síranu měďnatého; pro reakci v diethyletheru samotném a ve' většině jiných ” známých rozpouštědel, jakož i pro . ’ reakci s methylenbromidem ve všech uvedených rozpouštědlech’ ’ se.. doporučuje jako systém zinek-měď připravený podlé S. LeGoffa · (J. . Org. Chem. 29 [19б4], 2049) z octanu zinečnatého i a octanu měďnatého v ledové kyselině octové.

/1 ’ (Reakce 'se inůže provádět při teplotě místnosti, . Výhodně však při teplotách . v rozmezí 30 až 50 °C. j K oxidaci sekundárně vznikajících 17alfa- a 17beI ita-hydroxx-14,15-methylen-sloučenin se používá ( směs ’ kysličníku ’ chromového a vodné kyseliny sírové v acetonu; . redukce tímto způsobem získaných ketonů ' se provádí pomocí natriumbxrhydridu v methylalkoholu, ’ popřípadě ltthtumaluminiumhydridu, ltthшmtrimethxχyalummшmhydridu nebo lithiumtri- (terč. · butoxy) z aluminiumhydridu ! v ’tetrahydrofuranu. Za použití natriumborhydridu vznikají při tom v případě redukce 14alfa,15alfa« methylen- 17-ketonů steroidů estranové řady 14alfa,15-lfa-methylen-17alfa-xly ’ a 14alfa,15alfamethylen-^beta-oly v poměru 1 : 1,3; za použití lithiumaluminiumbydridu vznikají v poměru • 2,3 : . 1. . V případě redukce 14beta,15beta-methy| len-17-ketonů steroidů estranové řady za použití • natriumborhydridu vznikají 14beta,15beta-mejthylen-^alfa-oly a 14beta,15beta-methylen-17be; -ta-oly v poměru “1,5”’: ’’ 1; ’za použití lithiumaluminiumhydridu vznikají v poměru 1:1.

Jedna' varianta . ’ způsobu spočívá v tom, že se reakce výše . uvedených 14,15-nenasycených 17-alkoholů na odpovídající 14,15-methylensloučeniny ' neprovádí ' tak, . jak ' je . uvedeno výše, . za použití I methylenjodidu . nebo methylenbromidu a · systému zinek-měď, nýbrž provádí .se za použití diazomethanu a . jodidu zinečnatého v dimethyletheru.

| Při této variantě se ethyletherový .roztok 14,15-nenasycených ’ 17-hydroxysteroidů, které jsou popřípadě v poloze ’ 17- ještě substituovány alkylovou skupinou, přidává . ” při teplotě 0 °C k suspensi i jodidu zinečnatého ’ v ” ”etherickém roztoku diazomethanu.

R = vodík, acyl, CONHRj i ^R« = alkyl, aryl.

ΐ Způsob podle vynálezu se výhodně provádí ' (tímto způsobem:

! A14-17beta-hydroxysloučenmy steroidů estranové řady, sloužící ’ jako . výchozí látky při postupu, i patří k současnému stavu .’’ techniky. Pro reakci j přicházejí ’ v ” úvahu ” dále . methylenjodid a methy- | \ leribromid; ’ jako rozpouštědla jsou vhodné přede[ Vším rtethylether . a směsi etherů, především, směsi . í lTdiětĚyÍetheru_z a ethylenglykoldimethyletheru, . ale ' ' vhodné ’jsou ’ také uhlovodíky, ’.cyklické uhlovodíky i i a halogenované uhlovodíky, jakož i jejich směsi, i I s - ethery.“ . . ”” ' ’· л ·. _ · . j | Pro reakci s methylenjxdtděm . ve ’ směsi diethyl- ' ] etheru a ’ ethylenglykoldimethyletheru je nejvíce * ’ Sekundární 14,15-methylen-17-oly se pomocí směsi acetanhydridu a pyridinu acetylují, popřípaI dě se. ’ isokyanáty převedou přímo nebo ve vhodném • rozpouštědle, například v benzenu, na odpovídající alkylaminxkarbonyloxyderiváty, ’ popřípadě aryli aminxkafbonyloxyděriváty. Odpovídající 14,15-methylen-17-oly steroidů estranové řady svolnou ' I 3-hyrroxylxvou skupinou se nejdříve .’ převedou ί pomocí fosgenu v ’roztoku benzenu na ester kyselii ny čhlormravienčí, z ’ něhož se reakcí s aminy . vytvoří i 17-alkylaminxkarbxnyloxydertváty, ’ popřípadě ! Ί7-arylammxkarbonyloxyděriváty. Isolace a čiště( ní sloučenin ’ získaných tímto způsobem . probíhá i známými' způsoby.

Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu jsou . nové, .· dosud. .nebyly . v “ žádných . publikacích popsány. ............... ..... ............ ...........

Příznivé biologické vlastnosti uvedeňých sloučenin získaných způsobem podle vynálezu jsou blíže objasněny například na 3-methoxy-14beta,15beta-methylen-estra-l,2,5,(10)-trien-17beta-olu (pokusné označení STS 593). Interceptivní působení této sloučeniny je u samic krys, vztaženo na IHEj, řádově stejné jako u Mestranolu. Oproti ethinylestradiólu je tato sloučenina asi dvakrát účinnější (viz tabulky 1 a 2).

Pokud se týká; éstrogenního působení u myší zbavených vaječníků v Allen-Doisy testu, projevuje se STS 593 devětkrát slaběji než éthinylestradiol. Uterotropní účinnost infantilních krys činí pouze 7 % účinnosti mestranolu jako standard^ (tabulka 3), zatímco antiestrogenní účinnost clomiphenzitratu 1,4 krát předčí.

Se zřetelem na antigonadotropní aktivitu na (krysách (viz tabulku 4) byla zjištěna ve srovnání : s mestranolem asi čtyřikrát slabší účinnost. Efelf* tivní dávka pro НЕ 50 leží okolo 0,65 mg/kg KM/5d, zatímco u mestranolu již okojo 0,15 mg/kg KM/5d.

Ándrogenní, anabolické a antiandrogenní účinky nebyly u STS 593 při aplikaci na samčí krysy po celkové dávce 0,75, popřípadě 3,0 ing na žvflře, orálně za 6 dní, vůbec zjištěny. Rovněž se STS 593 projevila jako neúčinná ve vztahu na progestagen-< : ní aktivitu, vykázala však při dávce 50 mg/kg i perorálně při aplikaci na králících antiprogestagen-'; ní vlastnosti. Hodnota НЕ 97,3 % je významná ¹(viz tabulku 5). ,

3-Methoxy-14beta,15beta-methylen-estra-l,3,5,(10)-trien-17beta-ol tedy vykazuje oproti mestranolu výhodnější disodad mezi interceptivními vlastnostmi a nežádoucími (estrogenními, anfigonadotropními, progestagenními) vedlejšítrii účinky. Kromě toho vykazuje tato sloučenina i antiestrogenní a antiprogestagenní účinky, kteřé i jsou významné pro terapeutické využití. Konečně j je tato sloučenina charakterisována výhodnou disodadí mezi interceptivním působením a postimplatorickým nežádoucím škodlivým působěním. V tomto ohledu je šestkrát lepší než mestranol. v

Výhodné biologické vlastnosti ostatních výše uvedených sloučenin jsou uvedeny v tabulce 6Í Přitom se vyznačuje 3-methoxy-14alfa,15aIfa^Lmethylen-estra-l,3,5(10)-trien-17beta-ol (pokusné označení STS 651, viz též tabulku 2) a 3-metftoxy- 17alfa-methyl- 14beta, 15beta-methylen-es-_;tra-l,3,5(10)-trien-17beta-ol ^pokusné označení i STS 68Ϊ) nejvyšší interceptivní aktivitou, vztaženona IHEp Následují 3-methoxy-14alfa,15alfamethylen-estra-l,3,5(10)-trien-17alfa-ol (pokus-: né označení STS 652) a 3-methoxy-14beta,15beta-methylen-estra-l,3,5(10)-trien-17alfa-ol (po- 7 kusné označení STS 592), přičemž 3-methoxy14alfa,15alfa-methylen-estra-l,3,5(10)-trien17beta-ol má nejsilnější uterotropní působení (tabulka 6: uterotropní aktivita je dána dávkou, která _;je potřebná ke' zdvojnásobení hmotnosti dě-, lohy). ____».

i 3-Methoxy-17alfa-methyl-14beta,15beta-me- | I thylen-estra-l,3,5(10)-trien-17beta-ol, 3-metho' xy-14alfa,15alfa,-methylen-estra-l,3,5(10)-trien17alfa-ol a především 3-methoxy-14beta,15betamethylen-estra-l,3,5(10)-trien-17alfa-ol vykazují podstatně nižší uterotropní účinnost. Z toho vyplý-. vá, že 3-methoxy-14beta,15beta-methylen-estra-l,3,5(10)-trien-17alfa-ol (tabulka 6) vykazuje i nejvýhodnější disodad mezi žádanými interceptiv- l nimi vlastnostmi a nežádoutími estrogenními účin- i ky na myších.

Na základě výhodného endokrinologického pro-: filu účinnosti je vhodný 3-methoxy-14beta,15beta-methylen-estra-l,3,5(10)-trien- 17-beta-ol ob- <

Tabulky 1 _l( . , .! _k.

Aktivita STS 593 pótláčújíci nidad ve srovnání s mestranolem na oplodněných krysách při aplikaci první den gravidity

	Dávka	Krysí samice	Implantace každé samice
Substance	mg/kg	oplodněné	gravidní zn	z n (x)
	. perorálně	n	celkem normální	oplodněné normální

1. Pokus 1975

Sezamový olej	5 ml	14	14	14	12,5	12,5
Mestranol	0,2	12	11	1*)	6,8·’	0,2*’
STS 593	0,1	12	10	10	8,8	8,2
STS 593	0,3	12	8	5*’	3,8”	3,4*’
STS 593	0,9	12	6*’	3*’	1,7*’	0,7*’
2. pokus 1978
Sezamový olej	5 ml	12 -	12	12	13,0	13,0
Mestranol	0,2	10	6	o·’	3,8	0*’
STS 593	: 0,08	10	; 9	9	10,6	10,5
STS 593	0,16	10	10	2»)	8,8*’	2,3*’
	0,32	10	5*>	3*> '	3,3*’	1,8*’
>>	0,64	10	' 4*>	o·’	1,6*’	0*)
Ϊ5	* 1,28	10	. 2*’	0*’	1,5*’	0*’

*’ = významný údaj p < 0,05

- ...... 208981 zvláště jako interceptivum. Dále ’ se může tato . ním . vlastnostem použít jako induktor ovulace . sloučenina vzhledem k svým dobrým antiestrogen- . a k aplikaci na nádory závislé na hormonech.

Tabulka 1 (pokračování) >

Substance	GHE] ...... %	GHE2 %	IHEj %	IHE2 % .
1. Pokus 1975
Sezamový olej
Mestranol	8,3	91,7	45,3	98,7
STS 593	16,7	16,7	30,0	34,7
55	33,3	58,3	70,0	72,7
55	50,0	75,0	86,7	94,7
2. pokus 1978
Sezamový olej
Mestranol	40	100	70,8	100
STS 593	10	'10	18,5	19,2
55	0	/. .80 . /	32,3	82,3
; 5 5	50	70	74,6	86,1
ž 5 5	60	100	87,7	100
5?	80	100	88,5	100

Tabulka 2

Srovnání interceptivního účinku. STS 593 a STS 651 s , mestranolem a ethinylestradiolem u oplodněných krys při aplikaci v první .den gravidity při testu potlačení nidace

Substance	ED	GHEj	ED v mg/kg KM perorálně pro GHE2 IHEi	ihe₂
Mestranol _	0,5	0,097	0,065
5 5	50	0,340	0,163	0,17	0,15
>5 \	95	1,107	0,387
Ethinylestradiol	50	<0,45	<0,30	0,37	<0,21
STS 593*’	0,5	0,078	0,044	0,22	0,112
; 5 5	50	0,474	0,147	0,22	0,112
• 1 ' ' ”	95	2,591	0,454
STS . 651	05	0,059	0,043
55	50	0,183	0,110	0,107	0,096
55	95	0,583	0,265

*) Údaje z pokusu 2 z tabulky 1. Podle pokusu 1 . byla měřena hodnota ED50 pro IHEi se 0,175 mg/kg KM p. o.. a pro IHE2 s 0,155 mg/kg KM p. o.

Tabulka 3

Uterotropní aktivita STS 593 ve srovnání s mestranolem na infantilních samicích Wistarových krys

Substance	Celková dávka jug na zvíře za 3 dny perorálně	n	Hmotnost dě X	dohy v mg Sx
Sezamový olej	0,6 ml	10	31,93	2,68
Mestranol	0,6	10	50,11*’	1,59
Mestranol	6,0	10	95,45*’	4,81
STS 593	0,1	10	27,63	1,29
55	1,0	10	52,40*’	3,66
55	10,0	10	55,90*’	3,40

*) = významný údaj p < 0,05 _ ./.·. /.'://;i/..?:;/::/.5^/ \'<Tabulka - 4-·.” .. . ·. ./-.^;’\ :;< //’-/<:/.'/:—

Antigonadotropní aktivita STS 593

Substance	Celková-dávka mg/kg- KM/5 d perorálně	ЛП:·..·	Hmotnost varlat .< v mg . X- - --± - Sx ,	HE - %	HE -50 - při 1 mg/kg Km
Počáteční - kontrola	' ·'·? ------------_{-- -} . \	10	159,2 ± - -5,4
Konečná - kontrola	' ' · ··. — · ..	10	346,1 ±27,1
STS - 593	0,25	9	312,4 ± 42,5	18,1	0,65 :
9 9	0,50	10	272,3 ± 37,7	39,6	0,65 /
9 9	1,00	10	217,6 ±24,2	68,9	0,65 ί

Tabulka - 5 Ϊ

Progestagenní a antiprogestagenní -aktivita' - STS- 593 na děloze -infantilních králíků - při . ' McPhailovu testu

Substance	Celková dávka za - 4 'dny	n	McPhailova hodnota	HE - % /
Progesteron	/--4- mg/zvíře - s. c.	6	3,0	//-.- . J
STS - 593	2-'mg/zvíře-p. c.		0 ///
STS- 593. --+	2-mg/kg -p. - o.	.. 6 .	3,8
+ - progesteron	.-,-.-4 mg/zvíře -s.'č.		. . 9 · . у
[STS 593- + }	10 mg/kg- p. 0.	- . 5	[ .--//2,2./.-^-	. 26,7 /'
+ progesteron	--../- 4 -.mg/zvíře' -s. c.
STS -593- -+	50 mg/kg - p.- o.	..--/.6. /	^08	'/97,3*^
+ - progesteron	4 -mg/zvíře- s. -c.

*)- = - významný - údaj p < 0,05

Tabulka - 6

Uterotropní a- interceptivní účinnost . -zvolených - 14,15-methylen-17-^ol^<Sstt^a^írienů- na - myši

Substance	Celková . -dávka- - ke - zdvojení hmotnosti - čerstvé- dělohy po jed v -mg/zvíře - . p. - o. pi	'Z'.,- - ' - .-IHEj-· % -';/-' .. Inorázové aplikaci 10 mg/kg-KM.ři prvním -dnu-gravidity p.?o.
STS- 593	· - ' . ' ^: 0,45 ’ '	' - ^- - Z^{- -} 80,2 - ^- '^{- -} ' -. ^- J -
STS 651	· ..· ' / '/ ·'- /0,2 /;/< ^:	//- 84,4 / //· --
STS - 652	- --./--..--3,0/^ -/ - - . ·.'	60,0
STS - 592	· . · ·/·:· 7,0 . ' . ; .	^; - :-/.-35,0 ' í-
STS 681	0,56	.81,7/-··.///.· ·· /
STS 594	100
STS- 595	100

Pokusné -označení STS 594 = l7allfa-^^eny]^i^imi^<^l^í^i^lx^i^)^l<^>^j^-1^^^lx^1^ía,l5beta-methyl^ei^‘^^<8slíí^-l’3’.5(i0)-trien-3-methylether ~

Pokusné označení STS 595 = - 17beta-fenylaminokarbonyloxy-14beta,15betiEa-methylen-estra-1,3,5(10). -trien-3-methylether у'···.

Vysvětlivky k tabulkám 1, -2 a 6:

Jako - parametry - pro účinek potlačující - fertilitu bylo - sledováno - potlačení - -gravidity, a implantace, jejichž- hodnoty jsou udávány v %. GHEj - (efekt potlačení - gravidity) . . á - IHEj (efekt - potlačení implantace) - se vztahují na potlačení celkových gravidit, - ' popřípadě implantací, hodnoty GHE2 a IHEj se vztahují na- potlačení normálních -gravidit, popři- | padě implantací.

Jako - normální se označuje gravidita, která vykazuje alespoň jednu normální - implantaci. Výpočet hodnot. ' GHEi, -GHE2, IHEj a IHEj se provádí podle vzorců:

<-j .. , ··· ' ·. ' .208981

GHE (%') = 1 - . ^Xv ' ^— · 10⁰ ^V n_v · X_k

IHE (%) = 1 - -y- · 100 · , přičemž i n· — počet oplodněných samic ve skupině,

V · — · pokusná skupina, k = · kontrolní · · skupina · (sezamový.. olej), x — ' počet · všech gravidit (GHEJ, popřípadě nor- J í málně gravidních (GHE2) samic ve skupině, f · = · střední počet (x) všech implantací (IHEj, · popřípadě normálních implantací (IHE^)’ ' každé oplodněné samice · ve skupině.

J Srovnání relativních· četností gravidit . se provádí · i Ryanovým testem, · srovnání počtu . implantací se · . provádí testem podle Dunna.

í · · Pro hodnoty GHEj a GHE2 se, pokud . je to možné, určují ED (efektivní . dávka) · · pro · · HE . ί (potlačující efekt) 05 %, 50 % ·. ·a . 95 %, · pomocí · probitanalysy. Hodnoty ED 50 . pro IHEj a . . IHEa · · ' se .· zjišťují· graficky. · V tabulkách 1, · · 2 . a . 6 jsou : uvedeny . výsledky.

PKHlall ;

i 3-Methoxy-14beta,15beta-merthylen-estra- ' ^3,5j110)-frien-17beta-ol

a) · · · 1 · g · ^;3-methoxHetra-l,3,5(10), 14-tetraen17beta-olu, · rozpuštěný · ve· ' 20 ml · ethylenglykoldimethyletheru · a 20 . ml diethyletheru, se smísí . . se 2 · g systému . zinek-měď (připraveného podle S. Shanka , · a · D. 'Sdhechtera, J. Org. Chem. 24 [1959], 1825) á k této směsi se přikapávájí 2 ml methylenjodidu. ί Reakční . směs · se potom míchá · pod ochrannou i · atmosférou · dusíku nebo argonu, nejprve' ' při teplo- i tě· místnosti · .a · později při teplotě 40 °C, po dobu 4 · až ··6 hodin, přičemž · v průběhu ·reakce . se přidá, ještě společně 1,5 ml methylenjodidu . a 2 g systému zinek-měď. · Reakční směs se potom zfiltruje, · · žředí ·· se etherem . nebo · směsí · etheru . a benzenu, opakovaně se promyje nasyceným · vodným rozto' ' · kem chloridu amonného a vodou á organická fáze še vysuší bezvodým síranem sodným. · Organická · fáze. · se potom odpaří ' a olejovitý zbytek . · se· smísí s· petroletherem a nechá vykrystalisovat.

jVýtěžek: 800 mg (75,2 %), ik.t·: 137 až · 138 °,:. ·· ‘ _ L ± _ _ [j<= · 1¹⁹>5° (c = 1; CHC1₃).· ' UjOJ

J ·b) 1,5 g ·aktiVního systému· zrnek-měď (připraveno· podle · E, . ' LpGoffa, J. . Org. Chem. 29 [1964], 2049) se smísí ve 40 ml' absolutního etheru s· 1 ' - ml meťhylenbromidu a pod ochrannou· atmosférou dusíku nebo · argonu . se · směs zahřeje na · teplotu 40 °C. Potom · · se . · · přidá . 1 g . · 3-methoxy-estraj . · 1,3,5(10),14-tetraert-17beta-olu, . · · · . . · rozpuštěný ί v · 5 ml· absolutního· diethyletheru, jakož· i dalších, ! 1,2, · ml methylenbromiďů, a ’ reakční směs se. míchá.

při teplotě/ 40 °C po · dobu 1,5 hodiny. . Potom se reakční směs zředí etherem · a benzenem, · zfiltruje j se a · filtrát se opakovaně promyje . nasyceným. ' ' vodným · roztokem chloridu amonného · á vodou, i Organická fáze se· potom · vysuší bezvodým síranem | sodným a odpaří. Krystalický · zbytek se ·potom ,_f i překrystalisuje z · petroletheru a z . ' methylaUcot j holu.

Výtěžek: 745 mg . (70 %).

c) 2,4 g jodidu · zinečnatého . se suspenduje | v 10 ml· absolutního etheru, suspense se ochladí na ' teplotu 0 °C a přikape se 30 ml 0,5 M roztoků i diazomethanu · v etheru. Reakční směs se na rotační i odparce · zahustí · na · polovinu objemu · a · potom se ; smísí se · 300 mg . ' 3-methax^-^<^ís^i^ž^-l,3,5(10),14- j tetraěn-17beta-olu ve 10 ml etheru. · Reakční směs i se míchá po dobu 30 minut, přičemž se její . teplota vyrovná s teplotou místnosti, a potom se ještě po dobu 4 hodin zahřívá· na teplotu 40 °C. · Potom se reakční směs přefiltruje, ·zředí se etherem a opakovaně se promývá nasyceným vodným roztokem · chloridu amonného . . a -vodou. Olejovitý ' 'zbytek, i který zůstane po odpaření těkavého rozpouštědla, : se . smísí s petroletherem a nechá vykrystalizovat. j

Výtěžek: 1,4 g (60 %).

Příklad '2 .

3-Methoxy-14alfa,15alfa-methylen-estral,3,5(10)-trien-17alfa-ol g · · · 3-metho]ιχ/-estra-l,3,5(t0)-t4-tetraen- í 17alfa-olu, rozpuštěný · ve 25 ml · ethylenglykoldi- . ! í methyletheru' a 25 ml. dimethyletheni, se smísí se g systému . zinek-měď .(odpovídajícího · příkladu l 1) a . · 3 ml methylenjodidu. .. Táto ..směs se pod · i ochrannou atmosférou dusíku nebo argonu míchá ; nejdříve .· při teplotě místnosti a ·později při teplotě 40 °C celkem po · · dobu 2 . až ' · · 3 hodin, potom se přefiltruje a zředí se etherem' · nebo směsí· etheru a · benzenu. Reakční . . směs se . · potom · · opakovaně promyje nasyceným- · vodným ·· roztokem · chloridu ·. · amonného · a· vodou, · vysuší . · se · bezvodým · síranem ί sodným a odpaří. Zbytek se krystalizuje z petrol| · etheru.

Výtěžek: ’780' mg · (73,3 %),

1.t.: 143 · až 145 °C, ·' ' ‘ ‘ (<x)²š .=· + 407,8° (c . = . 1; . CHC1₃).

Příklad 3 ..... ....... г

3-Methoxy- 14beta, 1,5beta-methylen-estrh1,3,5( 10)-trien- 17alfa-ol

400· mg · . 3-methoxy-t4beta,15beta-methylen-ettra-l,3,5(10)-trien-t7onu, .· rozpuštěných ·.· ve 30 · ml methylalkoholu, se smísí při · teplotě . 0 °C se ,'300'mg · natriumborhydridu ·. a reakční .. · směs se nechá stát přes noc · při teplotě ·místnotti.- Potom se směs · zahustí na . polovinu objemu ve . vakuu· a .přidá se ledová . voda okyselená kyselinou · octovou. Vzniklá sraženina · se vysuší ’ a za pomoci preparativní chromatografie · na vrstvě silikagelu (pohyblivá fáze: benzen/aceton 3 · : 2) ...se získá ·. 90 mg 3-methoxy- 14beta, 15beta-methylen-ettra.-1,3·,5( 10)- , trien-17beta-olu а 210 mg 3-methoxy-Mbefe,15beta-methylen-estra-1,3,5(10)-tríen-17alfaolu.

T. t.: 117 až 119 °C, (a)²Ž= + 104,0° (c = 1; CHC1₃). < Y

Příklad 4

-Methoxy-14alřa, 15 alf a-methylen-est r a-1,3,5( 10)-trien-17beta-ol

á) 400 mg 3-methoxy-14alfa,15alfa-methylen- i estra-l,3,5(10)-trien-l7-onu, rozpuštěného ve 150 ml methylalkoholu, se při teplotě 0 °C smísí se | 400 mg natriumborhydridu a reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Směs se . potom vlije do ledové vody okyselené kyselinou octovou, při tom vytvořená sraženina se odsaje ! a vysuší a pomocí preparativní chromatografie na vrstvě silikagelu (pohyblivá fáze: benzen/aceton/ ₍methylalkohol 45 : 5 : 1) se získá 180 mg 3-methoxy-14alf a, 15 alfa-methylen-estra-1,3,5(10)třien-17alfa-olu a 220 mg 3-methoxy-14alfa,15al- ; fa-methylen-iestra-1,3,5( 10)-trien- 17beta-olu.

T. t.: 118ažl20°C, / * (α)²έ= + 132,0° (c= 1;CHC1₃).

Й) 100 mg 3-methoxy-14alfa,15alfa-mpthylen-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu se rozpustí ve 12 ml ¹ absolutního tetrahydrofuranu, roztok se smísí se lOC^mg lithiumaluminiumhydridu při teplotě 0 °C . a reakční směs se nechá stát po dobu 1,5 hodiny při, teplotě místnosti. Po přídavku ethylesteru kyseliny ; octové a etheru se směs promyje nasycéným ; vodným roztokem chloridu amonného a vodou, i organická fáze se oddělí, vysuší se bezvodým ^jsíranem sodným a ve vakuu sé odpaří. Ze zbytku se* po dělení preparativní chromatografií na silikagelu (pohyblivá fáze: benzen/acetón/methylalkohol . 45 : 5 : 1) získá 60 mg 3-methoxy-14alfa,15alfa-methylen^estra-1,3,5 (10)-trien-17alfa-olu • a 26 mg ?-inethoxy-14alfa, 15alfa-methylen-estra;

1,3,5 (10)1-trien-17bet a-olu.

Příklad 5 ₍ J

3-Methoxy-17alfa-methýífl4beta,15beta-me- ; thylen-estra-l,3,5(10)-irienil7beta-ol J

500 mg 3-methoxy-17alfa-methyl-estra-1,3,5(10),14-tetraen-17beta-olu se rozpustí ve 12 ml ethylenglykoldimethyletheru a 12 ml di-.. ethyletheru а к roztoku se přidá 1,5 g systéjnu zinek-měď (podle příkladu 1) a 1,5 mlmethylenjodidu po kapkách. Pod ochrannou atmosférou dusíku nebo argonu se nejdříve při teplotě místnosti a později při teplotě 40 °C reakční směs míchá po dobíu celkem 2 hodin. Potom se směs přefiltruje, ; zřeáí se etherem a benzenem, opakovaně se ΐ promyje nasyceným roztokem chloridu amonného | a vodou a organická fáze se odpaří. Zbytek se* překrystalizuje z methylalkoholu.

.1

Výtěžek: 300 mg (60 %),

1.1.: 158 až 160 °C, (a)25 _{= +} 120,8° (c = 1; CHC1₃).

Příklad 6

-Methoxy-14beta, 15beta-methylen-estra-

-1,3,5 (10) - trien-17-on g 3-methoxy-14beta,15beta-methylen-estra-l,3,5(10)-trien-17beta-olu se rozpustí v 70 ml acetonu a roztok se smísí se 2 ml roztoku skládajícího se ze 4 g kysličníku chromového, 2 ml končen- ’ trované kyseliny sírové a 10 ml vody. Toto smísení * se provádí při teplotě místnosti. Po dvaceti minu-^;tách se reakční směs vlije do vody, sraženina se odsaje, promyje se do neutrální reakce a po vysušení se překrystalisuje z methylalkoholu.

> Výtěžek: 950 mg (95 %),

1.1.: 160 až 162 °C, , (a)² = + 256,7° (c = 1; CHC1₃).

Příklad7

3-Methoxy-14alfa,15-alfa-methylen-estra-l,3,5(10)-trien-17-on lg 3-methoxy-14alfa,15alfa-methylen-estra-j l,3,5(10-trien-17alfa-olu se rozpustí v 70 ml acetonu a při teplotě místnosti se tento roztok smísí se 2 ml roztoku skládajícího se ze 4 g kysličníku chromového, 2 ml koncentrované kyseliny sírové a 10 ml vody. Po dvaceti minutách se reakční směs vlije do vody, vzniklá sraženina se odsaje, promyje , se do neutrální reakce a překrystalisuje se z methyl- I ^alkoholu.

Výtěžek: 930 mg (93 %),

1.1: 114 až 116 °C, I ; (α)²θ = +99,2° (č = 1; CHC1₃).

Příklade alf a-Feny lamínokarbonyloxy-14bet a, 15 beta-methýlen-estra-l,3,5(10)-trien-3-methylether ;

g 3-methoxy-14beta,15beta-methylen-estra-l,3,5(10)-trien-17alfa-olu se při teplotě místností smísí se 2 ml benzenu a 1 ml fenylisokyanátu a po ; dvouhodinovém stání při teplotě místnosti se reakční směs zahřeje na teplotu 80 °C. Potom se_:rozpouštědlo ve vakuu odpaří a zbylá olejovitá kapalina ⁴se rozetřením s hexanem přivede ke _r krystalisaci. Vykrystalisovaný produkt se promyje И hexanem a překrystalisuje se z methylalkoholu. !

Výtěžek: 1,1 g (88%),

1.1;.: 129 až 130 °C, (aj²g = + 76,8° (c = 1; CHC1₃).

Příklaid9

17beta-Fenylaminokarbonyloxy-14beta,15bej| i ta-methylen-estra-l,3,5(10)-trien-3-methylethěr <

g 3-methoxy-14beta,15beta-methylen-estrá- l i -l,3,5(10)-trien-17beta-olu se smísí se 2 ml fenyl- !

isokyanátu a reakční směs se zahřívá po dobu jedné I

I hodiny na teplotu ,80 °C. Potom se ke směsi přidá í hexan, odsaje se vytvořený krystalický zbytek, promyje se hexanem a překrystalisuje se - z methylalkoholu.

Výtěžek: 1 g (80 %), ....

t. ť: 185 až 187 °C, .i i' (a)²g = +91,H° (c = 1; CHC1₃)..

- I- '

WdadO ......

17alfa^Fenylaminokarbonyloxy-14beta,15beta’^v-methylen~estra-1,3,5(10)“trien-3beta-ol

500 mg 14beta,15beta-methylen-estra-l,3,5(ip)-trien-3beta, 17alfa-diolu se rozpustí v 5 ml absolutního tetrahydrofuranu, tento roztok se smísí s 10 ml -asi <20' % roztoku fosgenu v benzenu. 0re^akční spiěs sé nec^há stát ^přes noc _t ^při te^pl^otě místnosti.

Přebytečný fosgen se probubláváním - vzduchem - , odstraní a roztok se ve - - vakuu odpaří. Zbytek (600 mg) se smísí s roztokem 1,2 ml anilinu v 50 ml acetopu a reakční směs - se nechá stát po dobu 2,5 ' . h při' teplotě místnosti. - Nakonéc se - směs vlije do vody - okyselené kyselinou - chlorovodíkovou, přičemž vypadne surový produkt, který se překrystaii-/ l suje:..· z isopropylalkoholu s obsahem - vody.

! ·- ·’ ' _- - ’ ^; 'Ί’ j Výtěži . 530 ^mg (80 %),.

(t. #(209,5 až 211,5 °C, - - ; i («)о]= ⁺ 78^,8° (c = 0^,1^; CHGl·,). ^-,

Přřwaau - - · ..... ........

3-Methoxy-17beta-acetoxy-14beta,15beta- f. -methylen-estra-l,3,5(10)Hrien . i - - ι... b

6? g 3-methoxy-14beta,15beta-methylen-estra-- ^; ; -13,5(10)trien-17beta-olu se zpracovává po dobu 3 - hodin přř teplotě v rozmezí⁵ 40 až 50 °C s 15 ml ačetanhydridu a 15 ml pyridinu. Potom se reakční ’ směs vlije do ledové vody, vzniklá krystalická sraženina se odsaje a překrystalisuje se z vodného ’ methylalkoholu. . .

· ·,. '.,/4Výtěžek: 5,9 g (98 %),i j tzt.: 143 až 146 °C,

I (p)2* = + 103^,6° (c =. 1^;.CHC3₃),- *

Přííkad 12 '

3-Methoxy- 17alfa-acetoxy- 14beta, 15beta-me- U thylen-estra-l,3,5(10)-trien, ‘ I g 3-methoxy-14beta,15beta-methylen-estra- r i -l,3,5(10--'riien-17alfd-olu se rozpustí ve 3 ml ¹ačetanhydridu a 3 ml pyridinu a - reakční směs s^- | nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Po vylití | této reakční směsi do ledové vody vznikne krystalická sraženina, která se odsaje - a překrystalisuje sé | z - vodného methylalkoholu. . J * - ' · I

Výtěžek: 980 mg (89 %),· /1.1.: 136 až - 138 °C,/ (a)2o = 106,3° (c = -1; CHCy.J

Přííkaai3 J

3-Methoxy-17-acetoxy-14,15-methylen-estra- - - Ί

-H,3,5(10)-trien ....... _. . - - ____________ Jj i 500 mg - - - 3-methoxy-14alfa,15alfa-měthýlen-es; tra-1,3,5(10)-trien-17altá-olu se rozpustí - v 1,5 ml ! ačetanhydridu a l^ml pyridinu a - reakční směs se í ponechá po dobu - 5 hodin při teplotě v rozmezí 40 až 50 °C a potom přes noc při teplotě místnosti. Po ΐ vlití reakční směsi do - ledové vody vznikne krystai lická sraženina, která se odsaje a překrystalisuje se ΐ z vodného methylalkoholu.

Výtěžek: 477- mg (85 %),?

't. t.: 105 až 107 °C.4 ! · ' ' . ' · *: Příldaďl4’

3-Methoxy- 17beta-acetoxy- 14alfa,15alfa-mě- - - - ^{; 1} thylen-estra-l,3,5(10)-trien

I. . 500 mg 3-methoxý-14αlf-,15alfa-methylen-es| tra-l,3,5(10)-trien-17beta-olu se rozpustí v 1,5 ml ačetanhydridu a 1,5 ml pyridinu a reakční směs se nechá- stát po dobu - 3 hodin při teplotě v rozmezí 40 až 50 °C. Po vlití této reakční směsi do ledové vody vznikne krystalická - _ sraženina, která se odsaje Г a překrystalisuje se z vodného methylalkoholu.

Výtěžek: 484 mg (88 %), t.t.: 156 až 159 °C.

¹ .· . i · :

Příklad 15 i^; \ · 14beta,15beta-Methylen-estra-l,3,5(10)-trien-3beta,17beta-diol; < i ;

1,5 g - 3-methoxy-14beta»15beta-methylen-es<tra-l,3,5(10)-trien-17betá-olu se smísí ve 12;5 ml . triamidu kyseliny ' - hexamethylfosforečné s 17rg tercbutylátu draselného a 1,2 ml ethylměřkaptánu a -reakční směs se během - - 6 až 7 hodin - zahřeje na teplotu 155 °C. Potom se - vlije reakční - směs - do* 400 ml vody, může se popřípadě silně okyselit ' I kyselinou octovou a - vzniklá - sraženina se odsaje. | Tato - se přečistí sloupcovou - -chromatografií - (pohyblivá - fáze: benzen/aceton 10 : 1) - a - potom - se i- p překrystalisuje ze směsi chloroform/hexan/methyl; -alkohol -10 : 10- : i. <

j / * í*

Výtěžek: 980 mg '(70%),«

41.: 203 až 205 °C, ' (a)2p = + 135,6° (c - = 0,5; CHCL,).

Příklad 16.

‘- - - 14beta,15beta-Methylen-estta--,3,5(10)-trien-3beta,17alfa-diol

1,5 g - - 3-methoxy-14bete, 15beta-methylen-es• tаа-I,3,5(10)-trien-17аIf--oIu se ve 12,5 ml tri-amidu - - kyseliny hexamethylenfosforečné smísí s- - 1,7 g tercbutylátu draselného a 1,2 ml ethylmerkaptanu a reakční směs - se - během 6 až 7 hodin . Vzahřeje - na teplotu 155 - °C. Potom se tato- reakční ' směs vlije do 400 ml vody (silně , okyselené kyselí nou octovou), vzniklá sraženina se odfiltruje a pře/.čistí se . sloupcovou - chromatografií na silikagelu . _:(pohyblivá fáze: - benzen/aceton 10 - :1). Potom se Překrystalisuje ze směsi petroletheru a chloroforípu 1:1.

' i _ _________

Výtěžek: 840 mg (60 %),|

1.1,: 201 až 204 °C,' (ct)²g = + 107,5° (c = 0,5; CHC1₃).

.1

Příklad 17J l^alfa,15alfa-Methylen-estra-l,3,5(10)-trien- ;· j 3béta,17alfa-diol tíg 3 -methoxy- 14alf a, 15alf a-methylen-estraíl,3»,5(10)-trien-3beta,17alfa-diolu se smísí ve 20 ml ťriamidu kyseliny hexamethylfosforečné se '2'^7 g tercbutylátu draselného a .1,8 ml ethylmerkáptanu a reakční směs se během Několika hodin j záhřeje na teplotu asi 150 °C. Potom se tato ¹ reakční směs vlije do 500 ml vody silné okyselené kyselinou octovou, vzniklá sraženina se odsaje * a Visti se nejprve preparativní chromatografií na ' tenké vrstvě na silikagelu (pohyblivá fáze: benzen/, aceton IQ :1) a potom překrystálisoyáním ze směsi chloroformu a hexanu 1:1. i '

Výtěžek:. 1,4 g (70 %),

t.t.: 182>ažl84°C, (á)²o = + 121,10° (c = i ; ethylalkohol).

Příklad 18

14alf a, 15'alfa-Methylen-estra-1,3,5(10)-trien; -3beta-17beta-diol ₄

400 mg 3-methoxy-14alfa,15alfa-methylen-eštra-l,0,5(lO)-trien-17beta,3beta-diolu se smísí se [ 4mJj ťriamidu kyseliny hexamethylfosforečné,] 540i ftil tercbutylátu draselnéhp a 0,4 ml ethylmer| kapitánu a reakční směs se během více hodin i zahřeje na teplotu asi 150 °Č. Potom se tato reakční směs vlije do vody silně okyselené kyselinou octovou, vyloučená sraženina se odsaje a čistí se pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě za použití silikagelu (pohyblivá fáze: benzen/aceton 10 : 1) a poom překrystalisováním ze směsi chloroformu a hexanu 1:1.

♦

Výtěžek: 250 mg (62 %),

1.1.: 204 až 208 °C,!

(^a) d = ’+ 143,2° (c = 1; ethylalkohol).|

Příklad 19

17beta-Fenylamin0karbonyloxy- 14beta, 15beta-methylen-estra-l,3j5(10)-trien-3beta-olj l,5gl4beta,15beta-methylen-estra-l,3,5(10)-trien-3beta,17beta-diolu se rozpustiv 15 ml absolutního tetrahydtofuranu a tento roztok se smísí ! s 30 pil asi 20 % roztoku fosgenu v benzenu. Reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě j místnosti. Přebytečný fosgen se potom ze směsi odstraní probubljáváním vzduchem a zbylý roztok · se zahustí ve vakuu. Zbytek se smísí s roztokem j 3 mLanilinu ve 150 ml acetonu a reakční směs se | nechá stát po dobu 2,5 hpdin při teplotě místnosti; j L Nakonec se vlije do vody okyselené kysefinou ί • chlorovodíkovou, přičerpž reakční produkt výpad- j ne z roztoku a překrystalisuje se z isopropylalkoj holu. *

Claims

PŘEDMET VYNALEZU

1. 14,15-Methylenderiváty. steroidů estřanové ! řady obecných vzorců I а II . ' '

Z vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až ___3 uhlíkovými atomy, přičemž . R a Z popřípadě společně značí kyslíkový atom.
2.
3-Methóxy-14beta,15beta-methylěn-estra-l,3,5(lÓ)-trien-Í7beta-ol.

37 3-Kfetho^ 14áffá,13aTfá-inětliylén-^štra-~; -1,3,5(10)-trien-17aífa-ol.
4. 3-Methoxy-14beťa,15beta-methylen-estra- i ,3,
5 (10)-trien-17alf a-ol.

57 3 -Methoxy- 14alfa, 15alfa-methylen-estra-l,3,5(10)-trienl7beta-ol.
6. 3-Methoxy-TTaRá^měthyl- 14beta, 15beta-methylen-estra-1,3,5 (10)-trien- Ϊ 7beta-ol.
7. 3-Methoxy-14bětaJ5běta-methylen-estřa7 -l,3,5(10)-trien-17-on.
8. J-Methoxy- 14alf a, 15l^a-meflíýlěn-ěštrá^ 4,3₂5(10)*trien-17-on.
9. 17alfa-Fenylaminokarbonyloxy-14Uětá, 15beta-methylen-es tra-1,3,5(10)-trien-3-methylether.
10, 17beta-Fenylaminokarbonyloxy-14beta, 15beta-methylen-estra-l,3,5(10)-trien-5-méthyleťher.
11. 17alfarFenylaminokarbonyloxy-14beta, 15beta-methyleň-estra-l,3,5(10)-trien-3beta-ol. ' ve kterých značí

R' vodíkový atom nebo methylovou skupinu,

R hydroxylovou skupinu, acetoxyskupinu nebo arylaminokarbonylovou skupinu se 6 uhlíkovými atomy v arylové části a
12. Způsob výroby 14,15-meíhylenových derivátů steroidů estranové řady obecných vzorců I а II (i);

ýe kterých značí’

R' vodíkový atom nebo methylovou skupinu. R hydroxylovou skupinu, acetoxyskupinu nebo ; z arylaminokarbonylovou skupinu s 6 uhlíkovými ϊ atomy v arylové části a

Ž značí vodíkový atom nebo alkylovou skupinu j s 1 až 3 uhlíkovými atomy, přičemž

R a Ž popřípadě společně značí kyslíkový atom, vyznačený tím, že se nechají reagovat A14,15alfahydroxylové sloučeniny nebo A14,15beta-hydroxylové sloučeniny steroidů estranové řady, které jsou popřípadě v poloze 17- substituovány ještě > alkylovou skupinou s 1 až 3 uhlíkovými atomy obecných vzorců III а IV (ΠΙ), >

L 208981

Z vodíkový atom nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, s dihalogenmethanem a systémem zinek-měď, popřípadě s diazomethanem a jodidem zinečnatým, v organických rozpouštědlech, výhodně v etherech, při teplotě v rozmezí teploty místnosti až 50 °C na 14alfa,15alfa-methylen-17alfa-hydroxysloučeniny obecného vzorce I, nebo 14beta, 15beta-methylen-17beta-hydroxysloučeniny obecného vzorce II, přičemž ve vzorcích I а II značí R hydroxylovou skupinu,

R' vodíkový atom nebo methylovou skupinu a Z vodíkový atom, a sekundárně vznikající 14,15-methylen-17-alkoholy obecných vzorců I а II, ve kterých značí R hydroxylovou skupinu,

R' vodíkový atom nebo methylovou skupinu a Z vodíkový atom, se oxidují pomocí kysličníku chromového a vodné kyseliny sírové v acetonu na 14alfa,15alfa-, popřípadě 14beta, 15beta-methylen-17-ketony obecných vzorců I а II, ve kterých značí RaZ společně kyslíkový atom a

R' vodíkový atom nebo methylovou skupinu, tyto sloučeniny se redukují komplexními kovovými hydridy na 14alfa,15alfa-methylen-17alfa-oly a 14alfa^l5alfa~methylen-17beta-oly, popřípadě 14béta,15beta-methylen-17alfa-oly a 14beta, 15beta-methylen-17beta-oly obecných vzorců I а II, ve kterých značí

R hydroxylovou skupinu,

R' vodíkový atom nebo methylovou skupinu a Z vodíkový atom, tato směs se chromatograficky dělí a sekundárně získané 14,15-methylen-17-oly obecných vzorců I a II, ve kterých značí

R hydroxylovou skupinu,

R' vodíkový atom nebo methylovou skupinu a Z vodíkový atom, se popřípadě acetylují v poloze 17-, popřípadě se převedou na sloučeniny obecných vzorců I а II, ve ΐ kterých značí R uvedenou arylaminokarbonylovou skupinu.

ve kterých značí

R' vodíkový atom nebo methylovou skupinu, R hydroxylovou skupinu a