CS207858B1 - Makromolekulám! rentgenkontrastní látka a způsob její přípravy - Google Patents

Description

Vynález ae týká makromolekuláraí látky pohlcující rentgenovo záření.

Pro znozornění dutin v lidském organismu se používají látky, které jsou schopné tyto dutiny vyplnit, a které silně pohlcují rentgenovo záření, takže dutiny jsou při pozorování ze štítu nebo na snímcích znázorněny s dostatečným kontrastem.Proto se tyto látky nazývají také radiokontrastní nebo radioopakní.

Na používání látky jsou kladeny požadavky fyzikální, fyziologické a toxikologioké.

Z hlediska fyzikálního musí mít látka vysokou elektronovou hustotu v jednotkovém objemu, aby dostatečně intenzivně pohlcovala fotony rentgenová záření.Toho lze dosáhnout pomocí prvků o vysokém atomovém čísle.Obecně.dává radiokontrastní látka tím lepší kontrast, čím více atomů prvků o vysokém atomovém čísle obsahuje v co nejmenším molekulárním objemu.Proto při konstrukci radiokontrastních látek je snaha používat malé molekuly s prvky o vysokém atomovém čísle jako je síran barnatý, kysličníky thoria nebo jodované organické molekuly .

V posledním případě je využíváno té okolnosti, že benzenové jádro může být snadno substi tuováno až třemi atomy jodu, což umožňuje dosáhnout specifické elektronové hustoty nesnadno dosažitelné jiným způsobem.

Z hlediska fyziologického je třeba, aby látka vyplnila požadovanou dutinu a po dobu potřebnou k vyšetření v ní setrvala pokud možno bez významného ředění. Toho je dosahováno použitím pevných, těžko rozpustných látek, jako je síran barnatý, který vyplňuje zažívací trubici, nebo látek se speciální afinitou, např.látek vylučovaných se žlučí do žlučníku , ledvinami do moče. Zvláštní situace nastává tam, kde stěny dutiny jsou pro použitou látku permeabilní, a ta rychle z dutiny difunduje. Tento problém se například vyskytuje u lymfografie, kde lymfatioké cesty mají malý rozměr ( průřez ) , takže pro dosažení kontrastu je třeba v nioh vytvořit značnou koncentraci radiokontrastní látky, ale jejich stěny jsou pro

207 6S8 krystaloidy ( vodorozpustná látky s malou molekulou ) značně propustné a látka z nioh rychle uniká a současně se nařežuje dovnitř pronikající tělní tekutinou* Tento problém se obvykle řeší použitím ve vodě nerozpustilých tekutin, jako jsou jodované rostlinné oleje ( Oleum lodatum ) nebo estery vyšších mastných kyseliny ( Lipiodol ) ·

Z hlediska toxikologickýoh požadavků musí látky vyhovovat podmínkách platným pro přísluš nou nou cestu - perorálně parenterálně - podávané preparáty, tj«nesmí být toxické, dráždivě, vyvolávat alergii ani jiné nežádoucí fyziologické příznaky.Nesmějí uvolňovat volný jod a musí být z těla za určitou dobu vyloučeny.

Zatímco v oblasti krystaloldů existuje velký výběr vhodných preparátů, je nedostatek látek s omezenou dufúzí. Iodované oleje jsou obtížně vylučovány, tvoří kapénky, které dlouho přetrvávají a mohou být zaneseny do orgánů, kde mohou vyvolat poškození ( např.plicní ambolizace apod. ) . Proto je snaha řešit tuto otázku makromolekulámími ( polymemími ) preparáty. Tak například švédský patent No 348 110 z r.1966 uvádí skupinu polymerů vzniklých tím, že zbytky 2,4,6 - trijodbenzoové kyseliny jsou prostřednictvím dusíků vázaných na pozice 3 a 5 benzenového jádra spojeny do polymerů pomocí můstků skládajících se z ethericky vázaných zbytků glycerolu. Tyto polymery se připravují reakcí bifunkčního derivátu 2,4,6 - trijodbenzoové kyseliny s diepoxidy jako bis ( 2,3 - epoxypropyl ) ether, 1,2 - ethandioldiglycidylether, 1,4 - butandioldiglycidylether nebo 1.3 - glacerolglycidylether, popříoadě s odpovídajícími balcfhydriny , 1 - chlor - 2, 3 - epoxypropanem, 1 - brom - 2,3 - epoxypropanem apod. Jinou rentgenkontrastní látku s poměrně velkou molekulou, která však není polymerem, popisuje patent H.Grj.es a H.Pfeiffer Ger.Offen. 2,141, 803 ( 1973 ) , jehož předmětem jsou látky skládající se ze dvou různě substituovaných trijodovaných zbytků anilinu spojených řetězcem o maximální délce 13 atomů v řadě. Způsob výroby spočívá v reakci příslušných jodem substituovaných derivátů anilinu s aoylchloridy - dikarboxylovýoh kyselin.

Zjistili jsme nyní, že libovolný polymer schopný reagovat s alifatickými aminy za vzniku pevné vazby ( dále reaktivní polymer ) lze přeměnit v makromolekulámí rentgenkontrastní látku, ponecháme-li ho reagovat s nízkomolekulární látkou obsahující 1 až 6 atomů jodu v molekule, která kromě toho nese jednu alifatickou aminoskupinu ( dále rentgenkontrastní. amin ) .

Předmětem vynálezu je makromolekulámí rentgenkontrastní látka, vyznačená tím, že polymemí základní řetězec sestávající ze zbytků kyseliny asparagové vázaných mezi sebou amidiokou vazbou nebo z polymerizováných zbytků kyseliny akrylové nebo methakrylové nebo přirozený polymer vybraný ze skupiny sestávajíoí z dextranu a hydroxyethyl škrobu nese na bočních řetězcích amidiokou vazbou vázaný rentgenkontrastní amin obecného vzorce I

J kde substituent A je vodík, amino - , acylamino - , aminoalkyl - .aminohydroxyalkyl - nebo acylaminoalkylskupina, a kde všechny alkyly obsahují 1 až 4 atomy uhlíku a acyly jsou zbytek nižší mono - nebo dikarboxylové, popřípadě 06 - aminokyseliny obsahující 1 až 6 uhlíků, substituent B má některou ze struktur vyjmenovanou pro substituent A, přičemž oba nemohou být současně vodík nebo skupina s terminálním alifatickým aminem, substutuent C je vodík, karboxyl nebo karboxyalkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 uhlíků a v přírodě, že žádný jiný substituent není zakončen alifatickou aminoskupinou, je zbytek C zakončen namísto karboxylu amidem obecného vzorce II

- CONH / CHg )_n NHg , ( II ) , kde η = 1 až 6.

Předmětem vynálezu je také makromoljekulární rentgenkontrastní látka, vyznačená tím , že k základnímu řetězci tvořenému polyamidioky vázanými zbytky kyseliny asparagové, nebo

207 058 polymerizovanými zbytky kyseliny akrylové nebo methpkrýlové je v bočních řetězcích vázán rentgenkontrastní amin, který je používán jako krystaloidní rentgenkontrastní látka nebo je meziproduktem při výrobě takových látek.

Makromolekulámí rentgenkontrastní látka podle vynálezu se připravuje tak, že k roztoku reaktivního polymeru se přidá rentgenkontrastní amin nebo jeho hydrochlorid s ekvi valentním množstvím činidla vázajícího chlorovodík a nechá se reagovat a nezreagovaná reaktivní skupiny se substitují fyziologicky nezávadným alifatickým aminem, nebo se hydro lyžují v alkalickém vodném roztoku.

Dále lze podle vynálezu postupovat tak, že jako reaktivního polymeru se použije polysukoinimidu rozpuštěného v dimethylformamidu ( DM? ) nebo dimethylsulfoxidu ( DMSO ) , ke kterému se za pokojové teploty a stálého míchání přidá rentgenkontrastní amin, nebo jeho hydrochlorid s ekvivalentním množstvím chlorovodík vázajícího činidla, s výhodou triethylaminu, ponechá se reagovat 1 až 72 hodin a nezreagovaná sukoinimidové kruhy se rozštěpí buá hydrolýzou v alkalickém vodném roztoku, nebo se substituují fyziologicky nezávadným alifatickým aminem.

Způsobem podle vynálezu je možno postupovat tak, že jako reaktivního polymeru se použije polymeru nebo kopolymeru reaktivních esterů kyseliny akrylové nebo methakrylové vybraných ze skupiny zahrnující estery těchto kyselin s 1 - hydroxybenztriazolem, N - hydroxy suke inimidem, 2,4,5 - trichlorfenólem, 4 - nitrofenolem, 2,4 - dinitrofenolem, případně kopolymerizovaných s fyziologicky nezávadnými inertními komonomery vybranými ze skupiny zahrnující vinylpyrrolidon, akrylamid, methakrylamid, mono - nebo dihydroxyalkyl - akrylamid nebo methakrylamid, kde alkyl obsahuje jeden až čtyři uhlíkové atomy.

Dále lze při způsobu podle vynálezu postupovat tak, že reaktivní polymer je přiro zený polymer aktivovaný pro vazbu s aminy.

Dále je možné podle vynálezu použít jako reaktivního polymeru k reakci s rentgenkontrastním aminem polymemích acylcbloridů, acylanhydridů, nebo polymerů obsahujících oxi ranové skupiny.

Polymery na bázi polypeptidiokého skeletu lze například obdržet reakcí rentgenkontrastního aminu s póly ( sukoinimidem ) ( P.Neri, G.Antoni, F.Benvenuti, P.Cooola a G.Gazzei, J.Med. Chem.16. 893 ( 1973 ) ) způsobem popsaným pro alifatické aminy ( J.

Vlasák, F.Rypáček, J.Drobník a V.Saudek, J.Polymer Sci.,v tisku ) , přičemž se výhodně substituuje jen část reaktivních sukcinimidovýoh kruhů a zbytek se hydrolyzuje, čímž polymer získá vysokou rozpustnost ve vodě, nebo se subtituuje fyziologicky nezávadnými funkčními skupinami ovlivňujícími oasu polymeru v organismu.

Polymery na bázi «leflniokéhe skeletu les například ehdršet raakaí.rentgankantrastníhc aminu s polymery a kopolymery reaktivních derivátů kyseliny akrylevé a methafcfylevé , popřípadě jiných polymerizovatelaýoh reaktivních sleuěenia, jako jsou ehlaridy kyselin, anhydridy kyselin, isokyanáty, β výhodou však a polymery a kopolymery reaktivních eaterů popsaných V lOTSratQře ( H. - G.Batz, G.Třanzmann a Rvftingsdorf, Makromol. Chem. 172, 27 ( 1973 ) .

V obou případech se s výhodou rentgenkontrastním aminem obsadí jen část reaktivních skupin na polymeru a zbytek se buá hydrolyzuje, přičemž vznikají hydrofilní skupiny, nejčastěji karboxyly, která zajištují produktu dostatečnou vodorozpustnost, nebo se tento zbytek zreaguje s alifatickým aminem vybraným tak, aby byl přípustný z hlediska toxikologlokého a poskytoval produktu vlastnosti požadované pro zamyšlenou aplikaci. Takovýmto fyziologicky vhodným aminem je například 2 - aminoethanol, který do polymeru zavádí fyziologicky inertní hydrofilní hydroxyethylskupinu, 2 - hydroxypropylamin, nebo některá v přirozených aminokyselin, například lysin, nebo jiná - aminokyselina, například - alanin, který zavádí do molekuly karboxyethyl skupinu, popřípadě arginin, který vázán za -aminoskupinu zavádí do molekuly kladně nabitou guanidinovou skupinu. Nabitá skupiny se v koneč ném produktu převedou na soli, tak jak je běžné u stávajících preparátů, například karboxyly se neutralizují megluminem ( 1 - desoxy - 1 - methylamino - D - sorbit ) nebo jinými lát kami povolenými lékopisem pro příslušný způsob aplikaoe.

207 8S8

Rentgenokontrastním aminem ee obvykle ze eteriokých důvodů nepodaří obsadit všechny monomerní jednotky· To však není na závadu, naopak, zbylá jednotky je možno obsadit dodatečně tak, aby byla regulována například rozpustnost nebo distribuce v těle. V tabulce 1 jsou shrnuty údaje, která ukazují, jakýohhmotnostníoh obsahů jodu lze teoreticky dosáhnout při různém obsazení monomemích jednotek a při přeměně zbýoajíoích jednotek hydrolýzou na karboxyly nebo substituci fyziologicky nezávadným aminem· Výsledný preparát, který je například uváděn v příkladech má obsah vždy poněkud menší, nebot obsahuje taká neutra1izačni látku, nejčastěji meglumin ( mol, hmotnost 195 ) .To však platí pro všechny preparáty včetně používaných krystaloldů na bázi kyseliny·

Výhodou způsobu přípravy rentgenkontrastní makromolekulární látky podle vynálezu je to, že lze vlastnost absorbovat fotony rentgenová záření vnést do libovolného polymeru , který je možno připravit ve formě reagujíoí s alifatickými aminy za vzniku pevné vazby · Jelikož takovýchto polymerů jak rozpustných tak nerozpustných byla připravena celá řada, poskytuje způsob přípravy široké možnosti volby vhodného polymeru a jeho dalších funkč níoh skupin· Tím se liší od polymeru, který je předmětem výše citovaného švédského patentu. Tento polymer je třeba vždy znovu připravovat a neskýtá mnoho možností k variacím.

Další výhodou způsobu přípravy podle vynálezu je to, že rentgenkontrastní amin lze připravit ze stávajících průmyslově výběrových kontrastních látek nebo z některých meziproduktů vyskytujících se při jejioh výrobě ( viz např· schéma syntézy uváděné v práci E.Pelder, D.Pitré a L.Pumagalli, Helv.Chim. Aota 48, 259 ( 1965 ) ) běžnými, nenáročnými postupy.

Příklad 1

Ethylester kyselin 3 - aminobenzoové byl přečištěn destilapí za vakua a k 151 g produktu přidáno 7,6 g chloridu amonného a 460 ml 1,2 - diaminosthanu, refluxováno pod dusíkovou atmostérou při 135 °C po dobu 7 hodin s vyloučením přístupu vlhkosti· Nezreago váný diamln byl odstraněn opětovnou destilací s vodou· Produkt byl přečištěn karboraflnem v přítomnosti ethanolu.K ethanoliokému roztoku byl přidán roztok chlorovodíku v ethyletheru, vyloučené sraženina představuje dlhydrochlorid - aminoethylamidu kyseliny 3 - aminobenzoové· Produkt byl jodován jodchlorem podle P.L.Weitl, M.Sovak, T.M.wllliame a J.H.

Lang ( J.Med.Chem. 19, 1359 ( 1976 ) . Výsledný produkt byl hydrochlorid - aminoethylamidu kyseliny 2, 4, 6 - trijod - 3 - aminobenzoové·

Příklad 2

3,5 g polysukoinimidu o střední molekulární hmotnosti 15 000, připraveného podle P.Neri, G.ántoni, P.Benvenuti, P.Cocola a G.Gazzei, J.Med.Chem· 16, 893 ( 1973 ) , bylo rozpuštěno v 25 ml dimethylformamidu ( DM? ) a za pokojové teploty přidáno 15,7 g hydroohloridu

- aminoethylamidu kyseliny 2,4,6 - trijod - 3 -aminobenzaové rozpuštěného v 75 ml DMP a 6,6 g triethylaminu v 25 ml DM? · Za stálého míchání ponecháno reagovat při 45 °C 72 hodin. Potom přidáno 850 ml roztoku IfagCO^ , obsahujícího 130 g bezvodého uhličitanu sodného, a ponecháno 48 hodin za občasného promíchání za laboratorní teploty. Poté vlito do dlalyzačního zařízení a dialyzováno proti tekoucí destilované vodě.Odstranění aízkomolekulárníoh látek je možné se stejným výsledkem provádět například gelovou filtrací.Část . preparátu byla zlyofilizována a analyzována a podle výsledku analýzy byl zbytek upraven na žádanou konoentraoi, neutralizován megluminem ( 1 - desoxy - 1 - methylamino - D - sorbit) a sterilizován filtrací.Část byla opět lyofilizována, část zatavena do ampulí. Lýbfilizo «· váná substa**e obsahovala 42 % jodu.

Příklad 3

-aminoethylamid kyseliny 2,4,6 - trijod - 3 - aminobenzoové ( produkt příkladu 1 ) byl navázán na polysukoinimid jako v příkladu 2, a po reakci bylo do DM? roztoku přidáno 6, 4 g sukoinanhydridu a ponecháno reagovat při pokojové teplotě 24 hodin. Dalěí postup, hydrolýza uhličitanem sodným, atd., byl shodný s příkladem 2. Lyofilizovaná substance obsa5

207 8S8 hovala 37,5 % jodu.

Příklad 4

Postupem shodným a příkladem 2 byla provedena vazba - amtooethylamidu kyseliny 2,4,6 - tri jod - 3 - aminobenzoové na polysukcinimid a po reakci do DME¹ roztoku přidáno 7 g 2 - aminoethanolu a ponecháno při pokojové teplotě reagovat 24 hodin.Po reakci bylo přistoupeno přímo k dialýze, lyofilizaci, neutralizaci a dalšímu zpracování jako v příkladu 2 . Lyofilizovaná substance obsahovala 38,3 % jodu.

Příklad 5

37,5 g kyseliny iopanové ( tj. kyseliny - ( 3 - amino - 2,4,6 - trijodbenzyl ) máselné ) bylo rozpuštěno v 500 ml pyridinu a po částech byl za laboratorní teploty a stálého míchání přidáván hydrochlorid N - ftaloyl - 2 - aminopropionylchloridu až do celkového množrtvi

11,5 g }· dále bylo postupováno podle J.Hebký, M.Karásek, J.Kejhá a B.Eirst, Collection Czechoslov.Chem.Commun. 29, 2814 ( 1964 ) . Produkt vyizolován jako hydrochlorid kyseliny “£3(2 - aminopropionylamino ) - 2,4,6 - trijodbenzylj] máselné

CH^CHgCH . COOH

HH.CO.CHgCHgNHg . HCl a použit k navázání na polysukcinimid metodou popsanou v příkladu 2 . Lyofilizovaný preparát mel obsah jodu 28 # ·

Příklad 6 g hydroohloridu kyseliny 3 - aminomethyl - 5 - amino 2,4,6 - trijodbenzoové ( meziprodukt XI z práce E.Pelder, D.Pitrá a L.Pumagali, Helv.Chim.Acta 48, 259 ( 1965 ) bylo navázáno na polysukcinimid postupem popsaným v příkladu 1 . Výsledný produkt po lyofilizaci obsahoval 35, 2 % jodu.

Příklad 7

33,8 g kyseliny 2,4,6 - trijod - 3 - aminobenzoové, která byla přečištěna podle osl.patentu č. 132704 , byla substituována na 3 - amino - skupině metodou popsanou v příkladu 5. Produkt byl vyizolován jako hydrochlorid kyseliny 3 ( 2-aminopropionylamino ) 2,4,6 - trijodbenzoové

COOH

J

0¾ CH₂ NHg . HCl a byl použit k vazbě na polysukcinimid jako v příkladu 1 v množství 16,5 g . Ostatní postup byl analogický.

Příklad 8 g polysukcinimidomethak^ylátu o střední molekulární hmotnosti 18.000, připraveného podle H. - G.Batz, G.Pranzmann a H.Ringsdorf, Makromol.Chem. 172, 27 ( 1973 ) , bylo rozpuštěno v 50 ml DMP a za teploty 5 až 10 °C přidáno 8,6 g hydroohloridu - aminoethyl amidu kyseliny 2,4,6 -trijod - 3 - aminobenzoové ve 150 ml DM3? a dále 1,5 g triethylaminu . Za 2 hodiny byl přidán sukcinanhydrid ( 3 g ) a teplota zvýšena na 45 °C . Pone chéno reagovat 24 hodin a dále zpracováno jako v příkladu 2. Lyofilizovaný produkt obsahoval 42, 5 % jodu.

0 7 8 S 8

Příklad 9

5,8 g rozpustného škrobu ( Lachema ) bylo suspendováno v 10 ml vody a 10 ml pyridinu a rozpuštěno zahřátím. Potom přidáno 200 ml pyridinu a destilováno až objem klesl na polo vinu. Roztok byl ovhlazen na - 10 °C pomocí 0,1 molu fosgenu rozpuštěného v toluenu. Ponecháno ohřát na pokojovou teplotu a mícháno přes noc· Potom zchlazeno ledem a přidáno 30 g methylesteru kyseliny 3(2- aminopropionylamino ) - 2, 4, 6 - trijodbenzoové ( viz příklad 7 ) , po 2 hodinách ponecháno ohřát na pokojovou teplotu, mícháno přes noc a 5 hodin při 50 °C . Produkt byl sražen ethanolem, promyt nejprve ethanolem 96 % , potom 40 % až do zmizení reakce na chloridy, a 24 hodin zahříván v roztoku kyselého uhličitanu sodného na 45 °C · Produkt obsahoval 22 % jodu v sušině·

Příklad 10 g mekroporezního sférického kopolymeru glycidylmethakrylátethylendimethakrylát ( P.Sveo a spol., Angew. Makromol.Chem. 63, 23 ( 1977 ) byl suspendován v 5 ml směsi dimethylform» amid - voda 95 i 5 · Přidáno 3 g produktu získaného postupem uvedeným v příkladu 1 a ekvivalent ( 0,48 g ) triethylaminu * Zahříváno na 60 °0 72 hodin · Produkt promýván DM? , poté vodou. Obsahoval 18 % jodu v sušině·

Příklad 11

Preparát získaný podle příkladu 2, upravený meglumi»em na pH 6,9 a neředěný na obsah jodu 16 % byl nestříknut do lymfatioké cévy na levé zadní noze pse ( hmotnosti 16 kg ) v množs tví 1 ml a na pravé noze v množství 3 nú. · V obou případech bylo možno ze štítu i na snímcích pozorovat kontrastně znázorněné plnění lymfatických cest, průchod látky popliteální mízní uzlinou a dále až k paraaortální mízní uzlině. Kontrast dosáhl maxima asi po 30 minutách po nástřiku* Za 3 hodiny nebyla již látka v mízních drahách pozorovatelná, pouze v místech mízních uzlin přetrvával slabý stín, který do druhého dne vymizel·

Claims (3)

1. PŘEDMĚT VYKZlBZU

   1. Makromolekulární rentgenkontrastní látka, jejíž polymerní základní řetězec sestává ze zbytků kyseliny asparagová vázaných mezi sebou amldlckou vazbou nebo z polymerizovaných zbytků kyseliny akrylové nebo methakrylové nebo přirozeného polymeru vybraného ze Skupiny sestávající z dextranu a hydroxyethyl škrobu» nese na bočních řetězcích amldlckou vazbou vázaný rentgenkontrastní amin obecného vzorce I

   J

   A

   J aoylamino - , aminoalkyl - ,aminohydroxyalkyl - někde substituent A je vodík, amino - , bo acylaminoalkylskupina, a kde všechny alkyly obsahují 1 až 4 atomy uhlíku a aoyly jsou zbytek nižší mono - nebo dikarboxylové, popřípadě - aminokyseliny obsahující 1 až 6 uhlíků, substituent B má některou ze struktur vyjmenovanou pro substituent A , přičemž oba nemohou být současně vodík nebo skupina s terminálním alifatickým aminem, substituent C je vodík, karboxyl nebo karboxyalkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 uhlíků a v případě , že žádný jiný substituent není zakončen alifatickou aminoskupinou, je zbytek 0 zakončen namísto karboxylu amidem obecného vzorce II ' - COEH ( CHg )_n NHg , ( II ) , kde n 1 až 6 .
2. 2. Způsob výroby makromolekulám! rentgenkontrastní látky podle bodu 1, vyznačený tím, že k roztoku reaktivního polymeru zvoleného ze skupiny sestávající z polymeru nebo kopolymerů reaktivních esterů kyseliny akrylové nebo methakrylové vybraných ze skupiny' zahrnující estery těchto kyselin s 1 - hydroxybenztriazolem, N - hydroxysukcinimidem, 2,4,5 - trichlorfenolem, 4 - nitrofenolem, 2,4 - dinitrofenolem, popřípadě kopolymerizovaných a fyziologicky nezávadnými inertními komonomery vybranými ze skupiny zahmujíoí vinylpyrrolidon, akrylamid, methakrylamid, mono - nebo dlhydroxyalkylakrylamid nebo methakrylamid, kde alkyl obsahuje jeden až čtyři uhlíkové atomy, polymemích akryloyl - nebo methakryloylchloridů, akrylan hydridu nebo methakrylanhydridu, polymerů na bázi glycidylmethakrylétu, přirozeného póly meru vybraného ze skupiny sestávající z dextranu a hydroxyethyl škrobu aktivovaného pro vazbu s aminy, se přidá v množství 1 až 2 moly na mol reaktivních skupiny polymeru rentgen kontrastní amin nebo jeho hydrochlorid s ekvivalentním množstvím ohlorovodík vázajícího či nidla a nechá se za důkladného míchání při teplotě Ó až 60 °0 reagovat a nezreagovaná reaktivní skupiny se substituují fyziologicky nezávadným alifatickým aminem, nebo se hydrolyzují v alkalickém vodném roztoku, načež se produkt zbaví nízkomolekulárních látek membránovou ultrafiltraoí nebo dialyzou·
3. 3· Způsob výroby makromolekulární rentgenkontrastní látky podle bodu 1, vyznačený tím, že jako reaktivního polymeru se použije polysukoinimldu rozpuštěného v dimethylformamidu nebo dlmethylsulfoxidu, ke kterému se za pokojové teploty a stálého míchání přidá rentgenkontrastní amin, nebo jeho hydrochlorid s ekvivalentním množstvím chlorovodík vázajícího činidla , s výhodou triethylaminu, ponechá se reagovat 1 až 72 hodin a nezreagovaná sukcinimidová kruhy se rozštěpí buá hydrolýzou v alkalickém vodném roztoku, nebo se substituují fyziologicky nezávadným alifatickým aminem, načež se dále zpracuje jako v bodu 2 ,