CS207858B1 - Makromolekulám! rentgenkontrastní látka a způsob její přípravy - Google Patents
Makromolekulám! rentgenkontrastní látka a způsob její přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CS207858B1 CS207858B1 CS224178A CS224178A CS207858B1 CS 207858 B1 CS207858 B1 CS 207858B1 CS 224178 A CS224178 A CS 224178A CS 224178 A CS224178 A CS 224178A CS 207858 B1 CS207858 B1 CS 207858B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- amine
- ray contrast
- polymer
- substituent
- Prior art date
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 25
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 18
- -1 acrylate hydride Chemical compound 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920013730 reactive polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical group OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 claims description 4
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 claims description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 2
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical group O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 125000001142 dicarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N glycidyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1CO1 VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims 1
- VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N methacryloyl chloride Chemical class CC(=C)C(Cl)=O VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QMQFFHSJUJDRPG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound NC1=C(I)C=C(I)C(C(O)=O)=C1I QMQFFHSJUJDRPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- CRVYPNHLIAWRNV-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical group OC(=O)C1=C(I)C=C(I)C=C1I CRVYPNHLIAWRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCC1CO1 GYZLOYUZLJXAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHCZVFCISJWIX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl 2-methylprop-2-enoate;oxiran-2-ylmethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1CO1.CC(=C)C(=O)OCCOC(=O)C(C)=C BHHCZVFCISJWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(oxiran-2-ylmethoxy)ethoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCOCC1CO1 AOBIOSPNXBMOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(oxiran-2-ylmethoxy)butoxymethyl]oxirane Chemical compound C1OC1COCCCCOCC1CO1 SHKUUQIDMUMQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLABFZPEHHFGDW-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropanoyl chloride Chemical compound NCCC(Cl)=O GLABFZPEHHFGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- OIRFJRBSRORBCM-UHFFFAOYSA-N Iopanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC1=C(I)C=C(I)C(N)=C1I OIRFJRBSRORBCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical group 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- PIJXRNNCIJAUOX-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(O)=O PIJXRNNCIJAUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960002979 iopanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNNLEMIRRGUGOZ-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);thorium(4+) Chemical class [O-2].[O-2].[Th+4] DNNLEMIRRGUGOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910003452 thorium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- ZMCBYSBVJIMENC-UHFFFAOYSA-N tricaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 ZMCBYSBVJIMENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Vynález ae týká makromolekuláraí látky pohlcující rentgenovo záření.
Pro znozornění dutin v lidském organismu se používají látky, které jsou schopné tyto dutiny vyplnit, a které silně pohlcují rentgenovo záření, takže dutiny jsou při pozorování ze štítu nebo na snímcích znázorněny s dostatečným kontrastem.Proto se tyto látky nazývají také radiokontrastní nebo radioopakní.
Na používání látky jsou kladeny požadavky fyzikální, fyziologické a toxikologioké.
Z hlediska fyzikálního musí mít látka vysokou elektronovou hustotu v jednotkovém objemu, aby dostatečně intenzivně pohlcovala fotony rentgenová záření.Toho lze dosáhnout pomocí prvků o vysokém atomovém čísle.Obecně.dává radiokontrastní látka tím lepší kontrast, čím více atomů prvků o vysokém atomovém čísle obsahuje v co nejmenším molekulárním objemu.Proto při konstrukci radiokontrastních látek je snaha používat malé molekuly s prvky o vysokém atomovém čísle jako je síran barnatý, kysličníky thoria nebo jodované organické molekuly .
V posledním případě je využíváno té okolnosti, že benzenové jádro může být snadno substi tuováno až třemi atomy jodu, což umožňuje dosáhnout specifické elektronové hustoty nesnadno dosažitelné jiným způsobem.
Z hlediska fyziologického je třeba, aby látka vyplnila požadovanou dutinu a po dobu potřebnou k vyšetření v ní setrvala pokud možno bez významného ředění. Toho je dosahováno použitím pevných, těžko rozpustných látek, jako je síran barnatý, který vyplňuje zažívací trubici, nebo látek se speciální afinitou, např.látek vylučovaných se žlučí do žlučníku , ledvinami do moče. Zvláštní situace nastává tam, kde stěny dutiny jsou pro použitou látku permeabilní, a ta rychle z dutiny difunduje. Tento problém se například vyskytuje u lymfografie, kde lymfatioké cesty mají malý rozměr ( průřez ) , takže pro dosažení kontrastu je třeba v nioh vytvořit značnou koncentraci radiokontrastní látky, ale jejich stěny jsou pro
207 6S8 krystaloidy ( vodorozpustná látky s malou molekulou ) značně propustné a látka z nioh rychle uniká a současně se nařežuje dovnitř pronikající tělní tekutinou* Tento problém se obvykle řeší použitím ve vodě nerozpustilých tekutin, jako jsou jodované rostlinné oleje ( Oleum lodatum ) nebo estery vyšších mastných kyseliny ( Lipiodol ) ·
Z hlediska toxikologickýoh požadavků musí látky vyhovovat podmínkách platným pro přísluš nou nou cestu - perorálně parenterálně - podávané preparáty, tj«nesmí být toxické, dráždivě, vyvolávat alergii ani jiné nežádoucí fyziologické příznaky.Nesmějí uvolňovat volný jod a musí být z těla za určitou dobu vyloučeny.
Zatímco v oblasti krystaloldů existuje velký výběr vhodných preparátů, je nedostatek látek s omezenou dufúzí. Iodované oleje jsou obtížně vylučovány, tvoří kapénky, které dlouho přetrvávají a mohou být zaneseny do orgánů, kde mohou vyvolat poškození ( např.plicní ambolizace apod. ) . Proto je snaha řešit tuto otázku makromolekulámími ( polymemími ) preparáty. Tak například švédský patent No 348 110 z r.1966 uvádí skupinu polymerů vzniklých tím, že zbytky 2,4,6 - trijodbenzoové kyseliny jsou prostřednictvím dusíků vázaných na pozice 3 a 5 benzenového jádra spojeny do polymerů pomocí můstků skládajících se z ethericky vázaných zbytků glycerolu. Tyto polymery se připravují reakcí bifunkčního derivátu 2,4,6 - trijodbenzoové kyseliny s diepoxidy jako bis ( 2,3 - epoxypropyl ) ether, 1,2 - ethandioldiglycidylether, 1,4 - butandioldiglycidylether nebo 1.3 - glacerolglycidylether, popříoadě s odpovídajícími balcfhydriny , 1 - chlor - 2, 3 - epoxypropanem, 1 - brom - 2,3 - epoxypropanem apod. Jinou rentgenkontrastní látku s poměrně velkou molekulou, která však není polymerem, popisuje patent H.Grj.es a H.Pfeiffer Ger.Offen. 2,141, 803 ( 1973 ) , jehož předmětem jsou látky skládající se ze dvou různě substituovaných trijodovaných zbytků anilinu spojených řetězcem o maximální délce 13 atomů v řadě. Způsob výroby spočívá v reakci příslušných jodem substituovaných derivátů anilinu s aoylchloridy - dikarboxylovýoh kyselin.
Zjistili jsme nyní, že libovolný polymer schopný reagovat s alifatickými aminy za vzniku pevné vazby ( dále reaktivní polymer ) lze přeměnit v makromolekulámí rentgenkontrastní látku, ponecháme-li ho reagovat s nízkomolekulární látkou obsahující 1 až 6 atomů jodu v molekule, která kromě toho nese jednu alifatickou aminoskupinu ( dále rentgenkontrastní. amin ) .
Předmětem vynálezu je makromolekulámí rentgenkontrastní látka, vyznačená tím, že polymemí základní řetězec sestávající ze zbytků kyseliny asparagové vázaných mezi sebou amidiokou vazbou nebo z polymerizováných zbytků kyseliny akrylové nebo methakrylové nebo přirozený polymer vybraný ze skupiny sestávajíoí z dextranu a hydroxyethyl škrobu nese na bočních řetězcích amidiokou vazbou vázaný rentgenkontrastní amin obecného vzorce I
J kde substituent A je vodík, amino - , acylamino - , aminoalkyl - .aminohydroxyalkyl - nebo acylaminoalkylskupina, a kde všechny alkyly obsahují 1 až 4 atomy uhlíku a acyly jsou zbytek nižší mono - nebo dikarboxylové, popřípadě 06 - aminokyseliny obsahující 1 až 6 uhlíků, substituent B má některou ze struktur vyjmenovanou pro substituent A, přičemž oba nemohou být současně vodík nebo skupina s terminálním alifatickým aminem, substutuent C je vodík, karboxyl nebo karboxyalkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 uhlíků a v přírodě, že žádný jiný substituent není zakončen alifatickou aminoskupinou, je zbytek C zakončen namísto karboxylu amidem obecného vzorce II
- CONH / CHg )n NHg , ( II ) , kde η = 1 až 6.
Předmětem vynálezu je také makromoljekulární rentgenkontrastní látka, vyznačená tím , že k základnímu řetězci tvořenému polyamidioky vázanými zbytky kyseliny asparagové, nebo
207 058 polymerizovanými zbytky kyseliny akrylové nebo methpkrýlové je v bočních řetězcích vázán rentgenkontrastní amin, který je používán jako krystaloidní rentgenkontrastní látka nebo je meziproduktem při výrobě takových látek.
Makromolekulámí rentgenkontrastní látka podle vynálezu se připravuje tak, že k roztoku reaktivního polymeru se přidá rentgenkontrastní amin nebo jeho hydrochlorid s ekvi valentním množstvím činidla vázajícího chlorovodík a nechá se reagovat a nezreagovaná reaktivní skupiny se substitují fyziologicky nezávadným alifatickým aminem, nebo se hydro lyžují v alkalickém vodném roztoku.
Dále lze podle vynálezu postupovat tak, že jako reaktivního polymeru se použije polysukoinimidu rozpuštěného v dimethylformamidu ( DM? ) nebo dimethylsulfoxidu ( DMSO ) , ke kterému se za pokojové teploty a stálého míchání přidá rentgenkontrastní amin, nebo jeho hydrochlorid s ekvivalentním množstvím chlorovodík vázajícího činidla, s výhodou triethylaminu, ponechá se reagovat 1 až 72 hodin a nezreagovaná sukoinimidové kruhy se rozštěpí buá hydrolýzou v alkalickém vodném roztoku, nebo se substituují fyziologicky nezávadným alifatickým aminem.
Způsobem podle vynálezu je možno postupovat tak, že jako reaktivního polymeru se použije polymeru nebo kopolymeru reaktivních esterů kyseliny akrylové nebo methakrylové vybraných ze skupiny zahrnující estery těchto kyselin s 1 - hydroxybenztriazolem, N - hydroxy suke inimidem, 2,4,5 - trichlorfenólem, 4 - nitrofenolem, 2,4 - dinitrofenolem, případně kopolymerizovaných s fyziologicky nezávadnými inertními komonomery vybranými ze skupiny zahrnující vinylpyrrolidon, akrylamid, methakrylamid, mono - nebo dihydroxyalkyl - akrylamid nebo methakrylamid, kde alkyl obsahuje jeden až čtyři uhlíkové atomy.
Dále lze při způsobu podle vynálezu postupovat tak, že reaktivní polymer je přiro zený polymer aktivovaný pro vazbu s aminy.
Dále je možné podle vynálezu použít jako reaktivního polymeru k reakci s rentgenkontrastním aminem polymemích acylcbloridů, acylanhydridů, nebo polymerů obsahujících oxi ranové skupiny.
Polymery na bázi polypeptidiokého skeletu lze například obdržet reakcí rentgenkontrastního aminu s póly ( sukoinimidem ) ( P.Neri, G.Antoni, F.Benvenuti, P.Cooola a G.Gazzei, J.Med. Chem.16. 893 ( 1973 ) ) způsobem popsaným pro alifatické aminy ( J.
Vlasák, F.Rypáček, J.Drobník a V.Saudek, J.Polymer Sci.,v tisku ) , přičemž se výhodně substituuje jen část reaktivních sukcinimidovýoh kruhů a zbytek se hydrolyzuje, čímž polymer získá vysokou rozpustnost ve vodě, nebo se subtituuje fyziologicky nezávadnými funkčními skupinami ovlivňujícími oasu polymeru v organismu.
Polymery na bázi «leflniokéhe skeletu les například ehdršet raakaí.rentgankantrastníhc aminu s polymery a kopolymery reaktivních derivátů kyseliny akrylevé a methafcfylevé , popřípadě jiných polymerizovatelaýoh reaktivních sleuěenia, jako jsou ehlaridy kyselin, anhydridy kyselin, isokyanáty, β výhodou však a polymery a kopolymery reaktivních eaterů popsaných V lOTSratQře ( H. - G.Batz, G.Třanzmann a Rvftingsdorf, Makromol. Chem. 172, 27 ( 1973 ) .
V obou případech se s výhodou rentgenkontrastním aminem obsadí jen část reaktivních skupin na polymeru a zbytek se buá hydrolyzuje, přičemž vznikají hydrofilní skupiny, nejčastěji karboxyly, která zajištují produktu dostatečnou vodorozpustnost, nebo se tento zbytek zreaguje s alifatickým aminem vybraným tak, aby byl přípustný z hlediska toxikologlokého a poskytoval produktu vlastnosti požadované pro zamyšlenou aplikaci. Takovýmto fyziologicky vhodným aminem je například 2 - aminoethanol, který do polymeru zavádí fyziologicky inertní hydrofilní hydroxyethylskupinu, 2 - hydroxypropylamin, nebo některá v přirozených aminokyselin, například lysin, nebo jiná - aminokyselina, například - alanin, který zavádí do molekuly karboxyethyl skupinu, popřípadě arginin, který vázán za -aminoskupinu zavádí do molekuly kladně nabitou guanidinovou skupinu. Nabitá skupiny se v koneč ném produktu převedou na soli, tak jak je běžné u stávajících preparátů, například karboxyly se neutralizují megluminem ( 1 - desoxy - 1 - methylamino - D - sorbit ) nebo jinými lát kami povolenými lékopisem pro příslušný způsob aplikaoe.
207 8S8
Rentgenokontrastním aminem ee obvykle ze eteriokých důvodů nepodaří obsadit všechny monomerní jednotky· To však není na závadu, naopak, zbylá jednotky je možno obsadit dodatečně tak, aby byla regulována například rozpustnost nebo distribuce v těle. V tabulce 1 jsou shrnuty údaje, která ukazují, jakýohhmotnostníoh obsahů jodu lze teoreticky dosáhnout při různém obsazení monomemích jednotek a při přeměně zbýoajíoích jednotek hydrolýzou na karboxyly nebo substituci fyziologicky nezávadným aminem· Výsledný preparát, který je například uváděn v příkladech má obsah vždy poněkud menší, nebot obsahuje taká neutra1izačni látku, nejčastěji meglumin ( mol, hmotnost 195 ) .To však platí pro všechny preparáty včetně používaných krystaloldů na bázi kyseliny·
Výhodou způsobu přípravy rentgenkontrastní makromolekulární látky podle vynálezu je to, že lze vlastnost absorbovat fotony rentgenová záření vnést do libovolného polymeru , který je možno připravit ve formě reagujíoí s alifatickými aminy za vzniku pevné vazby · Jelikož takovýchto polymerů jak rozpustných tak nerozpustných byla připravena celá řada, poskytuje způsob přípravy široké možnosti volby vhodného polymeru a jeho dalších funkč níoh skupin· Tím se liší od polymeru, který je předmětem výše citovaného švédského patentu. Tento polymer je třeba vždy znovu připravovat a neskýtá mnoho možností k variacím.
Další výhodou způsobu přípravy podle vynálezu je to, že rentgenkontrastní amin lze připravit ze stávajících průmyslově výběrových kontrastních látek nebo z některých meziproduktů vyskytujících se při jejioh výrobě ( viz např· schéma syntézy uváděné v práci E.Pelder, D.Pitré a L.Pumagalli, Helv.Chim. Aota 48, 259 ( 1965 ) ) běžnými, nenáročnými postupy.
Příklad 1
Ethylester kyselin 3 - aminobenzoové byl přečištěn destilapí za vakua a k 151 g produktu přidáno 7,6 g chloridu amonného a 460 ml 1,2 - diaminosthanu, refluxováno pod dusíkovou atmostérou při 135 °C po dobu 7 hodin s vyloučením přístupu vlhkosti· Nezreago váný diamln byl odstraněn opětovnou destilací s vodou· Produkt byl přečištěn karboraflnem v přítomnosti ethanolu.K ethanoliokému roztoku byl přidán roztok chlorovodíku v ethyletheru, vyloučené sraženina představuje dlhydrochlorid - aminoethylamidu kyseliny 3 - aminobenzoové· Produkt byl jodován jodchlorem podle P.L.Weitl, M.Sovak, T.M.wllliame a J.H.
Lang ( J.Med.Chem. 19, 1359 ( 1976 ) . Výsledný produkt byl hydrochlorid - aminoethylamidu kyseliny 2, 4, 6 - trijod - 3 - aminobenzoové·
Příklad 2
3,5 g polysukoinimidu o střední molekulární hmotnosti 15 000, připraveného podle P.Neri, G.ántoni, P.Benvenuti, P.Cocola a G.Gazzei, J.Med.Chem· 16, 893 ( 1973 ) , bylo rozpuštěno v 25 ml dimethylformamidu ( DM? ) a za pokojové teploty přidáno 15,7 g hydroohloridu
- aminoethylamidu kyseliny 2,4,6 - trijod - 3 -aminobenzaové rozpuštěného v 75 ml DMP a 6,6 g triethylaminu v 25 ml DM? · Za stálého míchání ponecháno reagovat při 45 °C 72 hodin. Potom přidáno 850 ml roztoku IfagCO^ , obsahujícího 130 g bezvodého uhličitanu sodného, a ponecháno 48 hodin za občasného promíchání za laboratorní teploty. Poté vlito do dlalyzačního zařízení a dialyzováno proti tekoucí destilované vodě.Odstranění aízkomolekulárníoh látek je možné se stejným výsledkem provádět například gelovou filtrací.Část . preparátu byla zlyofilizována a analyzována a podle výsledku analýzy byl zbytek upraven na žádanou konoentraoi, neutralizován megluminem ( 1 - desoxy - 1 - methylamino - D - sorbit) a sterilizován filtrací.Část byla opět lyofilizována, část zatavena do ampulí. Lýbfilizo «· váná substa**e obsahovala 42 % jodu.
Příklad 3
-aminoethylamid kyseliny 2,4,6 - trijod - 3 - aminobenzoové ( produkt příkladu 1 ) byl navázán na polysukoinimid jako v příkladu 2, a po reakci bylo do DM? roztoku přidáno 6, 4 g sukoinanhydridu a ponecháno reagovat při pokojové teplotě 24 hodin. Dalěí postup, hydrolýza uhličitanem sodným, atd., byl shodný s příkladem 2. Lyofilizovaná substance obsa5
207 8S8 hovala 37,5 % jodu.
Příklad 4
Postupem shodným a příkladem 2 byla provedena vazba - amtooethylamidu kyseliny 2,4,6 - tri jod - 3 - aminobenzoové na polysukcinimid a po reakci do DME1 roztoku přidáno 7 g 2 - aminoethanolu a ponecháno při pokojové teplotě reagovat 24 hodin.Po reakci bylo přistoupeno přímo k dialýze, lyofilizaci, neutralizaci a dalšímu zpracování jako v příkladu 2 . Lyofilizovaná substance obsahovala 38,3 % jodu.
Příklad 5
37,5 g kyseliny iopanové ( tj. kyseliny - ( 3 - amino - 2,4,6 - trijodbenzyl ) máselné ) bylo rozpuštěno v 500 ml pyridinu a po částech byl za laboratorní teploty a stálého míchání přidáván hydrochlorid N - ftaloyl - 2 - aminopropionylchloridu až do celkového množrtvi
11,5 g }· dále bylo postupováno podle J.Hebký, M.Karásek, J.Kejhá a B.Eirst, Collection Czechoslov.Chem.Commun. 29, 2814 ( 1964 ) . Produkt vyizolován jako hydrochlorid kyseliny “£3(2 - aminopropionylamino ) - 2,4,6 - trijodbenzylj] máselné
CH^CHgCH . COOH
HH.CO.CHgCHgNHg . HCl a použit k navázání na polysukcinimid metodou popsanou v příkladu 2 . Lyofilizovaný preparát mel obsah jodu 28 # ·
Příklad 6 g hydroohloridu kyseliny 3 - aminomethyl - 5 - amino 2,4,6 - trijodbenzoové ( meziprodukt XI z práce E.Pelder, D.Pitrá a L.Pumagali, Helv.Chim.Acta 48, 259 ( 1965 ) bylo navázáno na polysukcinimid postupem popsaným v příkladu 1 . Výsledný produkt po lyofilizaci obsahoval 35, 2 % jodu.
Příklad 7
33,8 g kyseliny 2,4,6 - trijod - 3 - aminobenzoové, která byla přečištěna podle osl.patentu č. 132704 , byla substituována na 3 - amino - skupině metodou popsanou v příkladu 5. Produkt byl vyizolován jako hydrochlorid kyseliny 3 ( 2-aminopropionylamino ) 2,4,6 - trijodbenzoové
COOH
J
0¾ CH2 NHg . HCl a byl použit k vazbě na polysukcinimid jako v příkladu 1 v množství 16,5 g . Ostatní postup byl analogický.
Příklad 8 g polysukcinimidomethak^ylátu o střední molekulární hmotnosti 18.000, připraveného podle H. - G.Batz, G.Pranzmann a H.Ringsdorf, Makromol.Chem. 172, 27 ( 1973 ) , bylo rozpuštěno v 50 ml DMP a za teploty 5 až 10 °C přidáno 8,6 g hydroohloridu - aminoethyl amidu kyseliny 2,4,6 -trijod - 3 - aminobenzoové ve 150 ml DM3? a dále 1,5 g triethylaminu . Za 2 hodiny byl přidán sukcinanhydrid ( 3 g ) a teplota zvýšena na 45 °C . Pone chéno reagovat 24 hodin a dále zpracováno jako v příkladu 2. Lyofilizovaný produkt obsahoval 42, 5 % jodu.
0 7 8 S 8
Příklad 9
5,8 g rozpustného škrobu ( Lachema ) bylo suspendováno v 10 ml vody a 10 ml pyridinu a rozpuštěno zahřátím. Potom přidáno 200 ml pyridinu a destilováno až objem klesl na polo vinu. Roztok byl ovhlazen na - 10 °C pomocí 0,1 molu fosgenu rozpuštěného v toluenu. Ponecháno ohřát na pokojovou teplotu a mícháno přes noc· Potom zchlazeno ledem a přidáno 30 g methylesteru kyseliny 3(2- aminopropionylamino ) - 2, 4, 6 - trijodbenzoové ( viz příklad 7 ) , po 2 hodinách ponecháno ohřát na pokojovou teplotu, mícháno přes noc a 5 hodin při 50 °C . Produkt byl sražen ethanolem, promyt nejprve ethanolem 96 % , potom 40 % až do zmizení reakce na chloridy, a 24 hodin zahříván v roztoku kyselého uhličitanu sodného na 45 °C · Produkt obsahoval 22 % jodu v sušině·
Příklad 10 g mekroporezního sférického kopolymeru glycidylmethakrylátethylendimethakrylát ( P.Sveo a spol., Angew. Makromol.Chem. 63, 23 ( 1977 ) byl suspendován v 5 ml směsi dimethylform» amid - voda 95 i 5 · Přidáno 3 g produktu získaného postupem uvedeným v příkladu 1 a ekvivalent ( 0,48 g ) triethylaminu * Zahříváno na 60 °0 72 hodin · Produkt promýván DM? , poté vodou. Obsahoval 18 % jodu v sušině·
Příklad 11
Preparát získaný podle příkladu 2, upravený meglumi»em na pH 6,9 a neředěný na obsah jodu 16 % byl nestříknut do lymfatioké cévy na levé zadní noze pse ( hmotnosti 16 kg ) v množs tví 1 ml a na pravé noze v množství 3 nú. · V obou případech bylo možno ze štítu i na snímcích pozorovat kontrastně znázorněné plnění lymfatických cest, průchod látky popliteální mízní uzlinou a dále až k paraaortální mízní uzlině. Kontrast dosáhl maxima asi po 30 minutách po nástřiku* Za 3 hodiny nebyla již látka v mízních drahách pozorovatelná, pouze v místech mízních uzlin přetrvával slabý stín, který do druhého dne vymizel·
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYKZlBZU1. Makromolekulární rentgenkontrastní látka, jejíž polymerní základní řetězec sestává ze zbytků kyseliny asparagová vázaných mezi sebou amldlckou vazbou nebo z polymerizovaných zbytků kyseliny akrylové nebo methakrylové nebo přirozeného polymeru vybraného ze Skupiny sestávající z dextranu a hydroxyethyl škrobu» nese na bočních řetězcích amldlckou vazbou vázaný rentgenkontrastní amin obecného vzorce IJAJ aoylamino - , aminoalkyl - ,aminohydroxyalkyl - někde substituent A je vodík, amino - , bo acylaminoalkylskupina, a kde všechny alkyly obsahují 1 až 4 atomy uhlíku a aoyly jsou zbytek nižší mono - nebo dikarboxylové, popřípadě - aminokyseliny obsahující 1 až 6 uhlíků, substituent B má některou ze struktur vyjmenovanou pro substituent A , přičemž oba nemohou být současně vodík nebo skupina s terminálním alifatickým aminem, substituent C je vodík, karboxyl nebo karboxyalkyl, kde alkyl obsahuje 1 až 6 uhlíků a v případě , že žádný jiný substituent není zakončen alifatickou aminoskupinou, je zbytek 0 zakončen namísto karboxylu amidem obecného vzorce II ' - COEH ( CHg )n NHg , ( II ) , kde n 1 až 6 .
- 2. Způsob výroby makromolekulám! rentgenkontrastní látky podle bodu 1, vyznačený tím, že k roztoku reaktivního polymeru zvoleného ze skupiny sestávající z polymeru nebo kopolymerů reaktivních esterů kyseliny akrylové nebo methakrylové vybraných ze skupiny' zahrnující estery těchto kyselin s 1 - hydroxybenztriazolem, N - hydroxysukcinimidem, 2,4,5 - trichlorfenolem, 4 - nitrofenolem, 2,4 - dinitrofenolem, popřípadě kopolymerizovaných a fyziologicky nezávadnými inertními komonomery vybranými ze skupiny zahmujíoí vinylpyrrolidon, akrylamid, methakrylamid, mono - nebo dlhydroxyalkylakrylamid nebo methakrylamid, kde alkyl obsahuje jeden až čtyři uhlíkové atomy, polymemích akryloyl - nebo methakryloylchloridů, akrylan hydridu nebo methakrylanhydridu, polymerů na bázi glycidylmethakrylétu, přirozeného póly meru vybraného ze skupiny sestávající z dextranu a hydroxyethyl škrobu aktivovaného pro vazbu s aminy, se přidá v množství 1 až 2 moly na mol reaktivních skupiny polymeru rentgen kontrastní amin nebo jeho hydrochlorid s ekvivalentním množstvím ohlorovodík vázajícího či nidla a nechá se za důkladného míchání při teplotě Ó až 60 °0 reagovat a nezreagovaná reaktivní skupiny se substituují fyziologicky nezávadným alifatickým aminem, nebo se hydrolyzují v alkalickém vodném roztoku, načež se produkt zbaví nízkomolekulárních látek membránovou ultrafiltraoí nebo dialyzou·
- 3· Způsob výroby makromolekulární rentgenkontrastní látky podle bodu 1, vyznačený tím, že jako reaktivního polymeru se použije polysukoinimldu rozpuštěného v dimethylformamidu nebo dlmethylsulfoxidu, ke kterému se za pokojové teploty a stálého míchání přidá rentgenkontrastní amin, nebo jeho hydrochlorid s ekvivalentním množstvím chlorovodík vázajícího činidla , s výhodou triethylaminu, ponechá se reagovat 1 až 72 hodin a nezreagovaná sukcinimidová kruhy se rozštěpí buá hydrolýzou v alkalickém vodném roztoku, nebo se substituují fyziologicky nezávadným alifatickým aminem, načež se dále zpracuje jako v bodu 2 ,
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS224178A CS207858B1 (cs) | 1978-04-06 | 1978-04-06 | Makromolekulám! rentgenkontrastní látka a způsob její přípravy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS224178A CS207858B1 (cs) | 1978-04-06 | 1978-04-06 | Makromolekulám! rentgenkontrastní látka a způsob její přípravy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207858B1 true CS207858B1 (cs) | 1981-08-31 |
Family
ID=5358961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS224178A CS207858B1 (cs) | 1978-04-06 | 1978-04-06 | Makromolekulám! rentgenkontrastní látka a způsob její přípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS207858B1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2247314A4 (en) * | 2008-02-01 | 2013-11-27 | Univ Boston | CATIONIC CONTRASTING AGENTS AND METHOD FOR THEIR USE |
-
1978
- 1978-04-06 CS CS224178A patent/CS207858B1/cs unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2247314A4 (en) * | 2008-02-01 | 2013-11-27 | Univ Boston | CATIONIC CONTRASTING AGENTS AND METHOD FOR THEIR USE |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2404685T3 (es) | Derivados heterobifuncionales de poli(etilenglicol) y métodos para su preparación | |
| KR100202796B1 (ko) | 착화합물이 결합된캐스케이드중합체,이의착물및콘쥬게이트,이의제조방법,및이들을함유하는약제학적제제 | |
| Yang et al. | Penicillin V-conjugated PEG-PAMAM star polymers | |
| JP4824404B2 (ja) | 脂肪族生物分解性リンカーに基づく放出可能なポリマー複合体 | |
| AU637435B2 (en) | X-ray contrast material for gastrointestinal tract | |
| JP3270592B2 (ja) | ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤 | |
| JPH08507549A (ja) | 水溶性の非免疫原性ポリアミド架橋剤 | |
| DE69432705T2 (de) | Zusammensetzung zur sichtbarmachung von blutstauungen und ihre anwendungsmethoden | |
| JP2000517356A (ja) | 併発胆汁酸吸着作用を有する高分子量胆汁酸吸収阻害剤 | |
| EA022137B1 (ru) | КОНЪЮГАТЫ ε-ПОЛИЛИЗИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | |
| JP2003518526A (ja) | ポリ（エチレングリコール）の加水分解的に分解可能なカルバメート誘導体 | |
| Hausig et al. | Correlation between protonation of tailor-made polypiperazines and endosomal escape for cytosolic protein delivery | |
| EP2788334B1 (en) | Labeled alginate conjugates for molecular imaging applications | |
| Duncan et al. | A polymer-Triton X-100 conjugate capable of PH-dependent red blood cell lysis: a model system illustrating the possibility of drug delivery within acidic intracellular compartments | |
| Liu et al. | Synthesis, biodistribution, and imaging of PEGylated-acetylated polyamidoamine dendrimers | |
| JP3682475B2 (ja) | 水溶性抗癌剤 | |
| JP2000502109A (ja) | 作用物質、ポリペプチドおよびポリエーテルを含有してなるコンジュゲート | |
| US5906977A (en) | Conjugate for treating inflammatory diseases | |
| ES2395894T3 (es) | Hemoglobinas de mamífero compatibles con plasma sanguíneo, reticuladas y conjugadas con poli(óxidos de alquileno) como portadores de oxígeno médicos artificiales, su preparación y su uso | |
| US3574718A (en) | Method for producing x-ray contrast agents | |
| CS207858B1 (cs) | Makromolekulám! rentgenkontrastní látka a způsob její přípravy | |
| RU2094059C1 (ru) | Способ транспорта нейротропных препаратов в мозг | |
| JPS6253934A (ja) | 新規のプロドラツグ及びその製法 | |
| JP2008174755A (ja) | ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール誘導体およびその調製方法 | |
| US7682630B2 (en) | Antitumor agent and process for producing the same |