CS207299B1 - 6-Benzoylamino-2-sek-butyltiobenzotiazol - Google Patents

Description

Predmetom vynálezu je 6-benzoylamino-2-sekbutyltiobenzotiazol.

Východisková látka pre syntézu uvedenej zlúčeniny, 6-amino-2-sek-butyltiobenzotiazol, je účinná tak proti typickým, ako aj proti atypickým tuberkulóznym mykobaktériám [Sidóová, E., Odlerová, Ž., Volná, F. a Blóckinger, G., Chem. Zvěsti, 33, 830 (1979)].

Teraz sme zistili, že doteraz neznáma zlúčenina vzorca l—CO—NH\g-8- CH^Z

0H_a-CH_S ch₃ je antimykobakteriálne účinná proti typickým tuberkulóznym mykobaktériám Mycobacterium (M.) tuberculosis H₃₇1U, aj proti atypickým tuberkulóznym mykobaktériám M. kansasii a M. avium.

Súčasne boli zistené tri spósoby přípravy uvedenej zlúčeniny na báze derivátov 6-amino-2-merkaptobenzotiazolu resp. jeho tautomémej formy

6-amino-2-benzotiazolíntiónu.

Postup A sa uskutečňuje alkyláciou draselnej soli 6-benzoylamino-2-merkaptobenzotiazolu, vznikajúcej rozpuštěním 6-benzoylamino-2-benzotiazolíntiónu v roztoku hydroxidu draselného. Postup B sa uskutečňuje reakciou medzi anhydridom kyseliny benzoovej a 6-amino-2-sek-butyltiobenzotiazolom. Postup C spočívá v acylácii 6-amino-2-sek-butyltiobenzotiazolu benzoylchloridom v přítomnosti ekvivalentného množstva N, N-dietylanilínu.

Nasledujúce příklady bližšie osvetíujú, ale nijako neobmedzujú přípravu a vlastnosti zlúčeniny podlá vynálezu.

Příklad 1

Příprava 6-benzoylamino-2-sek-butyltiobenzotiazolu (podlá postupu A)

6-Benzoylamino-2-benzotiazolíntión (8,8 g, 0,03 mol) sa rozpustil v zmesi hydroxidu draselného (2,0 g, 0,036 mol), vody (25 ml) a etanolu (75 ml). K zmesi sa přidal čerstvo predestilovaný sek-butyljodid (6,6 g, 0,036 mol). Reakčná zmes sa zahriala do varu a po 5 minutách varu sa odfarbila aktívnym uhlím a přefiltrovala sa cez vyhrievaný lievik. Po ochladení na 5 °C vypadol

207 299 z roztoku krystalický 6-benzoylamino-2-sek-butyltiobenzotiazol s 1.1.147 až 149,5 °C v množstve

7,4 g (72,2 %).

Vzorka bola prekryštalizovaná zo zmesi etylalkohol - voda v pomere 5 : 1 za použitia aktívneho uhlia. Získal sa produkt v podobě žltkastých šupiniek s 1.1. 148,5 až 150,5 °C.

M. h.: 342,48

Pre C₁₈H₁₈N₂OS₂ vypočítané: C 63,13 H 5,30 N 8, 18 S 18, 72 zistené %: 62,99 5,36 8,03 18,67

Příklad 2

Příprava 6-benzoylamino-2-sek-butyltiobenzotiazolu (podía postupu B)

Zmes 6-amino-2-sek-butyltiobenzotiazolu (7,15 g, 0,03 mol) a anhydridu kyseliny benzoovej (22,6 g, 0,10 mol) sa roztavila na pieskovom kúpeli a udržiavala sa v roztavenom stave 10 minút. Po vychladnutí k rozdrobenej tavenine sa přidal 5 %-ný roztok hydroxidu draselného (200 ml). Po rozpuštění kyseliny benzoovej a zliatí roztoku jej draselnej soli zostal tmavý mazlavý zbytok, ktorý bol prekryštalizovaný zo zmesi etylalkohol — voda v pomere 5 : 1 za použita aktívneho uhlia. 6-Benzoylamino-2-sek-butyltiobenzotiazol, totožný s látkou podlá příkladu 1, sa získal, v množstve

7,15 g (69,8 %) v podobě žltkastých šupiniek s 1.1.

148,5 až 150,5 °C, ktorých zmesná teplota topenia s látkou podlá příkladu 1 nedávala depresiu.

Příklad 3

Příprava 6-benzoylamino-2-sek-butyltiobenzotiazolu (podlá postupu C)

Zmes 6-amino-2-sek-butyltiobenzotiazolu (4,75 g, 0,02 mol), benzoylchloridu (2,80 g, 0,02 mol), N,N-dietylanilínu (3,00 g, 0,02 mol) a benzénu (25 ml) sa refluxovala 30 minút. Po oddestilovaní benzénu za zníženého tlaku sa přidala k destilačnému zbytku zmes etylalkoholu a vody v pomere 5 : 1 (150 ml), roztok sa za varu odfarbil aktívnym uhlím a po přefiltrovaní sa k nej přidala ladová voda (500 g). Vypadnutý produkt sa premyl najprv 0,5 %-nou kyselinou chlorovodíkovou (500 ml) a potom vodou (500 ml), napokon sa prekryštalizoval zo zmesi etylalkoholu a vody v pomere 5 : 1 za použitia aktívneho uhlia. 6-Benzoylamino-2-sek-butyltiobenzotiazol, totožný s látkou pódia príkladov 1 a 2, sa získal v množstve 4,7 g v podobě šupiniek krémovej farby o t. t.

148,5 až 150,5 °C, ktorých zmesná teplota topenia s látkou pódia príkladov 1 a 2 nedává depresiu.

Příklad 4

Antimykobakteriálna účinnost zlúčeniny pódia vynálezu v porovnaní s účinnosťou známých antituberkulotík

Látka	MIK oproti Mycobacterium
tuber- culosis H37Rv	kan- sasii	avium
Zlúčenina pódia vynálezu	5	5	25
Izoniazid	1	10	10
Etionamid	1	10	25

MIK = minimálna inhibičná koncentrácia v /zg/ml . Antimykobakteriálna účinnost voči tuberkulóznym mykobaktériám bola sledovaná v tekutej Šulovej póde zrieďovacím testom. Ako rozpúšťadlo bol použitý dimetylsulfoxid. Výsledná koncentrácia látok v póde bola 1, 5, 10, 25, 50, 100 a 200 μg/ml.

Významný je fakt, že zlúčenina pódia vynálezu svojou účinnosťou proti atypickým tuberkulóznym mykobaktériám M. kansasii už v koncentrácii 5 μg/ml dvojnásobné převyšuje najznámejšie zavedené preparáty Izoniazid a Etionamid, zároveň však prejavuje vysokú- účinnost v koncentrácii 5 μg/ml voči typickým tuberkulóznym mykobaktériám M. tuberculosis H^Ry a v koncentrácii 25 μg/ml voči atypickým tuberkulóznym mykobaktériám M. avium. *

Zlúčeninu podlá vynálezu možno používat ako účinnú zložku antimykobakteriálnych prípravkov, alebo ako medziprodukt pre ďalšie syntézy.

Claims (4)

1. PREDMET VYNÁLEZU

   1. 6-Benzoylamino-2-sek-butyltiobenzotiazol vzorca
2. 2. Spósob přípravy zlúčeniny podlá bodu 1 vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovat draselná sol 6-benzoylamino-2-merkaptobenzotiazolu so sekbutyljodidom v prostředí zmesi etylalkohol — voda v pomere 3 : 1 za varu.
3. 3. Spósob prípavy zlúčeniny podlá bodu 1 vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovat’ 6-amino-2sek-butyltiobenzotiazol s anhydridom kyseliny benzoovej v tavenine.
4. 4. Spósob přípravy zlúčeniny podía bodu 1 vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať 6-amino-2 sek-butyltiobenzotiazol s benzoylchloridom v prí tomnosti ekvivalentného množstva N,N-dietylani línu v benzéne za varu.