CS206993B1 - Způsob oddělování polohového izomeru kyseliny oxolinové - Google Patents
Způsob oddělování polohového izomeru kyseliny oxolinové Download PDFInfo
- Publication number
- CS206993B1 CS206993B1 CS725879A CS725879A CS206993B1 CS 206993 B1 CS206993 B1 CS 206993B1 CS 725879 A CS725879 A CS 725879A CS 725879 A CS725879 A CS 725879A CS 206993 B1 CS206993 B1 CS 206993B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- ethyl
- oxolinic
- oxolinic acid
- isomer
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká způsobu oddělování polohového izomeru kyseliny oxolinové vzorce I tj.l- ethyl - 5,
oxolinové vzorce
/1/.
karboxylové kyseliny, od kyseliny
/ II / ,
tj. 1 - ethyl - 6, 7 - methylendioxy - 4 - chinolon - 3 - karboxylové kyseliny.
Kyselina oxolinová je chemoterapeutikum s vysokou účinností především proti gramnegativním
mikrobům; Významně se tato látka uplatňuje při léčbě infekcí močových cest. Je účinnou
součástí přípravků známých pod různými obohodnxmi názvy.
Description
(54) Způsob oddělování polohového izomeru kyseliny oxolinové
Vynález se týká způsobu oddělování polohového izomeru kyseliny oxolinové vzorce I tj.l- ethyl - 5, oxolinové vzorce
/1/.
karboxylové kyseliny, od kyseliny / II / , tj. 1 - ethyl - 6, 7 - methylendioxy - 4 - chinolon - 3 - karboxylové kyseliny.
Kyselina oxolinová je chemoterapeutikum s vysokou účinností především proti gramnegativním mikrobům; Významně se tato látka uplatňuje při léčbě infekcí močových cest. Je účinnou součástí přípravků známých pod různými obohodnxmi názvy.
2DB 983
Poprvé připravil kyselinu oxolinuvou Kaminsky se sp.několikastupňovou syntézou / J.Med.
Chem. 11, 160, 1968, USA pat.spis. č. 3,172.811, francouzský pat.spis δ.998 309 /.
Stěžejním stupněm syntézy je oyklizační reakce diethylesteru kyseliny / (3,4 - methyl endioxoanilino ) methylen / malonové na ethylester kyseliny oxolinové. Z literatury jsou známé v podstatě dva způsoby provádění oyklizační reakce. Podle citovaného USA pat.spisu se cyklizační reakoe provádí termicky při teplotě kolem 250 °C, například v prostředí difenylethéru.
Tato reakoe, jak je patrno, vyžaduje poměrně drastické podmínky a jejich přísné dodržování. I když v laboratorních podmínkách je tato reakoe zvládnutelná, je provozní realizace velmi obtížná a klade vysoké nároky na aparaturní vybavení.
Oyklizační reakce podle japonského pat.spisu č.18 141, realizovaná za přítomnosti kyselých katalyzátorů, například fosforoxychloridu, kyseliny fosforečné, bórtrifluoridetherátu nebo směsi acetanbydridu a kyseliny sírové, znamená podstatné zjednodušení tohoto stupně syntézy. Cyklizace probíhá za poměrně mírných reakčních podmínek s vysokými výtěžky a umožňuje z technologického hlediska i snadnou provozní realizaci^
Kvalita takto připravené kyseliny oxolinové je však podle závazného analytického hodno cení nevyhovující pro použití v humánní medicíně, protože jde o směs dvou látek, kyseliny oxplinové a nežádoucí vedlejší složky.Odstranění této vedlejší složky z kyseliny oxolinové obvyklými čisticími nebo separačními metodami je velmi obtížné a neekonomické.
Podrobným studiem jednotlivých metod kyselé cyklizace podle citovaného japonského patentu bylo zjištěno, že produktem cyklizace je vždy uvedená směs kyseliny oxolinové a nežádoucí vedlejší složky. Isolace této látky s jejím fyzikáliiě-chemickým rozborem bylo zjištěno, že nežádoucí složka je polohový izoraer kyseliny oxolinové vzorce I.Vzniká v průběhu oyklizační reakoe a jeho obsah v kyselině oxolinové činí 3 až 5 % hmot.v závisloti na použité metodě.
Pokusy o čistění kyseliny oxolinové krystalizací, například z etanolu, metanolu, dimetylformamidu, z organických kyselin, například ootové nebo mravenčí, z anorganických kyselin, například z koncentrované nebo zředěné kyseliny chlorovodíkové, byly neúspěšné. Rovněž neúspěšné byly pokusy o extrakci izomeru.Přesrážení kyseliny oxolinové přes sodnou nebo draselnou sůlj resp.postup spojený s izolací těchto solí byl málo účinný. I když se podařilo některými postupy snížit obsah izomeru, byly velmi ztrátové a neekonomické.
překvapením bylo zjištěno, že oddělení polohového izomeru kyseliny oxolinové vzorce I od kyseliny oxolinové vzorce II lze snadno a velmi účinně realizovat způsobem podle tohoto vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se výchozí směs ethylesteru kyseliny oxolinové a ethylesteru jejího isomeru krystaluje ze zředěné minerální kyseliny, s výhodou z 20 % kyseliny chlorovodíkové nebo z alifatické kyseliny s 1 až 3 atomy uhlíku, s výhodou z kyseliny ootové, načež se získaný čistý ethylester kyseliny oxolinové alkalicky zmýdelní, například působením 5 až 7% roztoku hyroxidu sodného a kyselina oxolinové se izoluje okyselením, například plynným kysličníkem uhličitým.
Krystalizace surového produktu cyklizace ve formě směsi ethylesteru polohového izomeru kyseliny oxolinové a ethylesteru kyseliny oxolinové za uvedených podmínek se ukázala jako optimální cesta k získání čisté kyseliny, snadno realizovatelná s minimálními nároky na zařízení a obsluhu /i v technickém měřítku. Metodou volby je především krystalizaoe z 20% kyseliny chlorovodíkové, /poskytující zcela čistý, dobře krystalující hydrochlorid ethylesteru kyseliny oxolinové; hydrochlo/ rid polohového izomeru zůstává téměř kvantitativně v matečném louhu.
/ Pro další postup, tj.. pro uvolnění kyseliny oxolinové, což je rutinní záležitost, je použitelný ještě vlhký krystalický hydrochlorid tak, jak se získá zpracováním krystalizátu.Způsob podle vynálezu poskytuje čistou kyselinu oxolinovou, prostou polohového izomeru, ve výtěžcíoh kolem 85 % teorie.
♦ Bližší podrobnosti vyplývají z příkladů provedení.
Příklad 1 g směsi ethylesteru kyseliny oxolinové a jejího izomeru se vnese za míohání do 150 ml 20% kyseliny ohlorovodíkové a vzniklá disperze se vyhřeje na teplotu 80 až 85 °0 · Po dosažení této teplo-J ty se směs ethylesterů. rozpustí. V případě, že roztok není čirý nebo že obsahuje nerozpustné části, vyčiří se filtrací. Čirý filtrát ee postupně vychladí na 10 až 15 °C a tato teplota se udržuje 1 hodinu za občasného zamíchání. Produkt se při ochlazování začíná vylučovat již při 65 °C * Vykrys· talovaný produkt se odsaje, promyje dokonale / asi 30 ml / 20% kyselinou chlorovodíkovou, ochlazenou na 15 οθ. Dále se zpracovává ještě vlhký produkt.Získaný hydrochlorid ethylesteru kyseliny oxo3 linové je bílá krystalická látka s t.t. 74 až 75 °C / ethanol-ether / . 08 993
Ještě vlhký produkt se rozpustí ve 170 ml vody a roztok se zneutralizuje 2Qjo roztokem hydroxidu sodného.Při tom se vysráží ethylester kyseliny oxolinové. Dalším přídavkem roztoku hydroxidu sodného se upraví jeho celková koncentrace na 5 až 7 % hmot. Směs se vyhřeje za míchání na 90 až 95 °C , kdy se suspenze rozpustí. V zahřívání se pokračuje ještě 1 ho dinu, přidá se 0,3 g aktivního uhlí, míchá se asi 5 minut a zfiltruje se. Z filtrátu se při 25 až 30 °C plynným kysličníkem uhličitým vysráží kyselina oxolinová, která se odsaje, dokonale promyje vodou / asi 150 ml / a vysuší při 70 °C .Výtěžek 23,2 g, tj. 86,0 % teorie, vztaženo na výchozí ethylester. Produkt je na základě chromátografie na tenté vrstvě zcela čistý, prostý polohového izomeru vzorce I.
Příklad 2 g směsi ethylesteru kyseliny oxolinové a jejího izomeru se za varu rozpustí v 90 ml ledové kyseliny octové. V případě, že roztok je zakalen nebo obsahuje nerozpuštěné části, zfiltruje se. Filtrát se ochladí na 20 °C a po 2 hodinách chlazení se za občasného zamíchání vyloučený produkt odsaje a promyje 20 ml kyseliny octové. Ještě vlhký produkt se použije pro další zpracování, které je obdobně jako v příkladu 1. Výtěžek 20,8 g, tj. 77,0 % teorie, vzta· ženo na výchozí ethylester. Produkt je prostý polohového izomeru.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU / II / vyznačující se tím, že se výchozí směs ethylesteru kyseliny oxolinové a ethylesteru jejího izomeru krystaluje ze zředěné minerální kyseliny, s výhodou z 20^ kyseliny chlorovodíkové nebo z alifatické kyseliny s 1 až 3 atomy uhlíku, s výhodou z kyseliny octové, načež se získá ný čistý ethylester kyseliny oxolinové alkalicky zmýdělní, například působením 5 až 7% roztoku hydroxidu sodného a kyselina oxolinová se izoluje okyselením, například plynným kysličníkem uhličitým.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS725879A CS206993B1 (cs) | 1979-10-25 | 1979-10-25 | Způsob oddělování polohového izomeru kyseliny oxolinové |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS725879A CS206993B1 (cs) | 1979-10-25 | 1979-10-25 | Způsob oddělování polohového izomeru kyseliny oxolinové |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS206993B1 true CS206993B1 (cs) | 1981-07-31 |
Family
ID=5421396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS725879A CS206993B1 (cs) | 1979-10-25 | 1979-10-25 | Způsob oddělování polohového izomeru kyseliny oxolinové |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS206993B1 (cs) |
-
1979
- 1979-10-25 CS CS725879A patent/CS206993B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI67222B (fi) | Foerfarande foer rening av klavulansyra och saosom mellanprodukt anvaendbara aminsalt av klavulansyra samt foerfarande foer framstaellning av dessa | |
| RU2040524C1 (ru) | Производные хиназолин- или бензодиазепинкарбоновой кислоты и их соли | |
| SU727142A3 (ru) | Способ получени замещенных 1-сульфонилбензимидазолов | |
| KR101832396B1 (ko) | 에르고티오네인 및 이것의 유사체의 합성법 | |
| McKay et al. | Amino Acids. II. Synthesis of Cyclic Guanidino Acids1 | |
| CS206993B1 (cs) | Způsob oddělování polohového izomeru kyseliny oxolinové | |
| EP0611369B1 (en) | Process for preparing (s) (+)-4,4'-(1-methyl-1,2-ethanediyl)-bis(2,6-piperazinedione) | |
| Synge | Experiments on amino-acids: A method for the isolation of hydroxy-amino-acids from protein hydrolysates | |
| US8835477B2 (en) | Method for the synthesis of 2-thiohistidine and the like | |
| EP0470086B1 (en) | Process for the purification of hemin, a novel hemin derivative and a process for its preparation | |
| Barger | CXXVII.—Isolation and synthesis of p-hydroxyphenylethylamine, an active principle of ergot soluble in water | |
| CZ284837B6 (cs) | 3/2 hydrát a anhydrát 7-/(7-(S)-amino-5-azaspiro/2.4/-heptan-5-yl/-8-chlor-6-fluor-1-/(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl/-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny, způsoby selektivní výroby 3/2 hydrátu, jeho krystaly a antibakteriální činidla na jeho bázi | |
| JP2011519840A (ja) | １，７’−ジメチル−２’−プロピル−２，５’−ビ−１ｈ−ベンゾイミダゾールの製造 | |
| US8129536B2 (en) | Method for the purification of lansoprazole | |
| KR20000029709A (ko) | 3-하이드록시메틸세팔로스포린의용매추출법 | |
| US2921959A (en) | Process of resolving dl-serine | |
| CZ285798B6 (cs) | Způsob přípravy streptograminů | |
| EP0853087A1 (en) | A process for the purification of erythromycin | |
| EP0072090B1 (en) | Process for purifying cephalosporin compounds | |
| JP3264750B2 (ja) | キサントン誘導体、およびその製造法ならびに使用法 | |
| JP2003502324A (ja) | フマギリンの調製プロセス | |
| CS228851B1 (cs) | Způsob přípravy levotočivých forem námelových alkaloidů ergotoxinového typu | |
| JPS58172381A (ja) | テトラゾ−ル酢酸チオエステルの製造方法 | |
| SE447732B (sv) | Nytt forfarande for rening av 7-/d(-)-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido)-alfa-(4-hydroxifenyl)acetamido/-3-/5-(1-metyl-tetrazolyl)tiometyl/-delta?723-cefem-4-karboxylsyra | |
| EP0189101A2 (en) | Compounds having mucolytic and bronchodilating activity, a process for their preparation and pharmaceutical composition containing them as active principle |