CS206074B1 - Způsob výroby hydrochloridu trimekainu - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby hydnor chloridu trimekainu anestetika amidového typu, používaného’ k infiltrační a svodné anestezii, zejména v tzv. malé chirurgii. Trimekain se připravuje v podstatě podle literárních údajů N. Lofgrena se sp. (vensk. Kim. Vid. 58, 206, 1946; Arkiv. Minerál. Geol. 22 A, č. 18, 1, 1946 J kondenzací diethylaminu s chlcracetylmesidinem v Inertním rozpouštědle, uvolněním příslušné báze a jejím převedením za obvyklých podmínek na hydrochlorid;

Podle současně dostupných podkladů technologických postupů se hydrochlorid trimekainu připravuje v provozním měřítku srážením etherického roztoku báze za intenzivního' míchání vypočteným množstvím etherického roztoku chlorovodíku. Tento postup je výhodný tím, že se v etherickém roztoku převede báze kvantitativně na hydrochlorid. Při použití alkoholů, například methanolu nebo ethanolu, nebylo nikdy možno dosáhnout vysokých výtěžků hydrochloridu a ostatní inertní rozpouštědla nebyla vhodná vzhledem ke struktuře hydrochloridu a tím i k technickým obtížím při separaci. Aceton nebyl zatím pro tuto technologii uvažován, poněvadž tvoří reakcí s hezvodým Chlorovodíkem mesityloxid, který pak reaguje s další molekulou acetonu za vzniku foronu a jiných produktů o vyšší molekulové hmotnosti, které komplikují izolaci čistého' produktu.

Při potřebě podstatného zvýšení výroby hydrochloridu trimekainu bylo nutno otázku vhodné a bezpečné technologie řešit. Příprava absolutního' etheru a manipulace s jeho' velkými objemy, jeho regenerace a skladování při relativně vysoké výrobě způsobuje značné obtíže a- při zvýšeném nároku na provozní bezpečnost je uvedená technologie velmi nevhodná. Z těchto důvodů byly nově prověřovány možnosti náhrady etheru jinými rozpouštědly. Bylo prokázáno, že při dodržení určitých podmínek lze vyrábět hydrochlorid trimekainu i v prostředí acetonu za zachování vysoké výtěžnosti a kvality substance. , Na základě získaných poznatků byl vypracován způsob výroby hydrochloridu trimekainu neutralizací báze etherickým roztokem chlorovodíku, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se neutralizace provádí v prostředí bezvodého acetonu, při teplotě 0 až 10 °C, do hodnoty pH reakční směsi 2,5 až 3,5, načež se Izolovaný surový hydrochlorid čistí krystalizací ze směsi acetonu s ethanolem, s výhodou v objemovém poměru 10,0 : 1,0 až 1,5.

Při srážení báze trimekainu etherickým ’ roztokem chlorovodíku za intenzivního míchání- při nízké teplotě, s výhodou při 0 až 5 °C, dochází ke kysele katalyzované reakci . acetonu v tak nepatrné míře, že to nemá vliv ani na vlastní reakci ani na kvalitu produktu. V souvislosti s tímto zjištěním bylo možno též pozměnit i technologii krystalizace surového produktu, a to tak, že se používá směsi acetonu s ethanolem ve výše uvedeném složení. Tímto opatřením se také v tomto¹ Stupni podařilo, vyloučit z výroby ether, který se používal při krystalizaci z alkoholů ke kvantitativnímu vyloučení hydrochlolridu, v alkoholech poměrně dost rozpustného.

Způsob podle vynálezu představuje významným přínos k¹ bezpečnosti práce za současné ekonomizace výroby důležitého přípravku. Dosahovaná kvalita vyrobeného hydrochloridu trimekainu odpovídá lékopisným požadavkům, výtěžky jsou velmi dobré.

Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z příkladu provedení.

Claims (1)

1. pRedmét

   - Způsob výroby hydrochloridu trimekainu neutralizací báze ethetickým roztokem chlorovodíku, vyznačující se tím, že se neutralizace pťovádí v prostředí bezvodého acetonu, při teplotě 0 až 10 °C, do hodnoty pH reakčPříklad provedení ,

   Do suchého dupllkátoru obsahu 200 litrů se umístí 8Ó litrů bezVodého acetonu, 37,60 kg báze trimekainu a vzniklý roztok se za míchání ochladí na teplotu .0 až 10 °C. Při této teplotě se nyní připustí během 30 minut rtíztok chlorovodíku v bezvodém etheru tak, áby konečná hodnota pH byla 3. Spotřeba roztoku chlorovodíku při koncentraci 20 až 25 % se pohybuje okolo 30 litrů. Po přidáni chlorovodíku se při teplotě 0 áž 10 °C míchá ještě 4 až 5 hodin a vyloučená krystalická látka se odfiltruje, promyje acetonem a vysuší při teplotě do 50 °C. Získaný suchý produkt: (výtěžek 42,0 kg, tj. 97,4 % teorie, vztaženo, na bázi) se ve stejném zařízení jako výše rozpustí za mírného varu ve směsi 100 litrů acetonu a 15 litrů ethanolu, nechá se vychladnout na 45 °C,. zfiltruje s 0,5 kg aktivního' uhlí a chladí do druhého dne při teplotě 5 až 10 °C. Čistý krystalický hydrochlorid se zfiltruje, promyje acetonem a suší při. 50 °C. Výtěžek 38,50 kg, tj. 91,6 % teorie, vztaženo na surový hydrochlorid.

   VYNALEZU .

   ní směsi 2,5 až 3,5, načež se izolovaný surový' hydrochlorid čistí krystalizací ze směsi acetonu s ethalonem, s výhodou v objemovém, poměru 10,0 : 1,0 až 1,5.

   Jihočeské tiskárny, n. p..