CS203904B2

CS203904B2 - Process for preparing new derivatives of diphenylalkoxypropylamine

Info

Publication number: CS203904B2
Application number: CS736291A
Authority: CS
Inventors: Roderich Hoellinger; Wolf Wendtlandt; Gerda Schneider
Original assignee: Chemie Linz Ag
Priority date: 1972-09-11
Filing date: 1973-09-11
Publication date: 1981-03-31
Also published as: GB1377350A; CH590206A5; DD108521A1; FI56826C; ES418687A1; LU68308A1; FR2198740B1; RO68417A; JPS4962452A; AU6018473A; SU495825A3; CA986138A; FR2198740A1; ZA737200B; RO63980A; AT319916B; CH596144A5; BE804692A; HU166685B; PL92115B1

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nových derivátů difenylalkoxypropylaminu obecného vzorce I,

kde je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

Ri atom vodíku, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, allyl nebo benzyl,

R2 alkenyl s 2 až 4 atomy uhlíku, chlorethenyl, bromethenyl, ethinyl, cyklohexylidenmethyl, cykloalkyl s 3 až 4 atomy uhlíku, styryl nebo p-methoxystyryl a

R3 atom vodíku nebo methyl, a jejich solí.

Sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny s dobrým analgetickým účinkem a současně s antagonistickým účinkem na morfin.

Je známo, že morfin a jiná silná narkotic2 ká analgetika vyvolávají při pravidelném používání stavy, které vedou k fyzické a psychické závislosti na droze, což silně omezuje terapeutické použití 'těchto sloučenin. Sloučeniny typu morfolinových antagonistů jsou schopny účinek morfinu tlumit, a proto odstraňují návykové stavy na morfin, vznikající u zvířat. Vzhledem _ k tomu, že sloučeniny podle vynálezu vykazují vedle antagonistického účinku na morfin ještě analgetický účinek, mohou se použít jako analgetika. Protože však 'tyto sloučeniny mají antagonistické ' vlastnosti účinku morfinu, dá se podle obecných znalostí předpokládat, že při použití těchto sloučenin nebude ' docházet k návyku na tyto drogy.

Je známa již celá řada sloučenin vykazujících morfinové antagonistické účinky, které mají částečně současně analgetický účinek. Přitom vesměs jde o komplikované heterocyklické sloučeniny a také takové, které mají ' dusíkový atom zabudovaný jako bazické centrum v jednom kruhu. Na rozdíl od těchto sloučenin mají sloučeniny podle vynálezu ' jednoduchou strukturu a jde o čistě alifatický amin.

Dále byly již . také připraveny sloučeniny, které odpovídají struktuře obecného vzorce

I, ve kterých však na dusíkovém atomu není vázána žádná skupina s nenasyceným zbytkem ani cykloalkylskupina (rakouské pat. spisy č. 270 617, 255 400, 255 401, 264 501 a 266 085]. Tyto sloučeniny vykazují ovšem také částečně analgetický účinek, ále chybí jim vlastnosti morfinových antagonistů, které se vyskytují u sloučenin připravených podle vynálezu a které zaručují nezávislost s ohledem na vznik náchylnosti na drogu.

Postup podle vynálezu pro přípravu sloučenin vzorce I se vyznačuje tím, že se sloučeniny obecného vzorce II,

kde R a R3 mají výše uvedený význam а X je zbytek

R4 /

—N \

H kde Rd je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, alkyl, benzyl nebo zbytek —COCF3 nebo

nechají reagovat s halogenidy obecného vzorce III,

Hal—CH2—Rž (III) kde hal je atom chloru nebo bromu a R2 má výše uvedený význam, přičemž v reakčním produktu přítomné skupiny —COCF3 nebo ^=chO se odštěpí alkalicky nebo kysele a popřípadě se vzniklé sekundární aminy vzorce I, kde Ri je atom vodíku, převedou reakcí s formaldehydem a kyselinou mravenčí nebo alkylhalogenidem, kde alkyl obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, benzylhalogenldem nebo jestliže —CH2—R2 je alkyl, také s allylhalogenldem na sloučeniny vzorce I, kde Ri má význam uvedený výše kromě atomu vodíku a získané báze se převedou na soli, popřípadě se ze solí uvolní báze.

Reakce se s výhodou provádí ve vhodném

Inertním rozpouštědle a pro zkrácení reakční doby při zvýšené teplotě. Principálně se však reakce může provádět také již při teplotě místnosti. V případě nutnosti sa může také přidávat vhodná báze, jako je uhličitan sodný, který váže při reakci vznikající halogenovodík. Tímto způsobem se zabraňuje tomu, aby výchozí amin sám nesloužil jako akceptor kyseliny a tak se částečně nezúčastňoval reakce.

Jestliže se připravují sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri je atom vodíku, vychází se ze sloučenin obecného vzorce II, které obsahují v aminové části acylový zbytek odštěpitelný alkalicky. Po reakci s halogensloučeninou vzorce III se pak chránicí acylová skupina odštěpí alkalickou hydrolysou.

Jako zejména vhodné chránicí skupiny přicházejí v úvahu zbytky těch kyselin, které obsahují elektrony odtahující skupiny, jako je např. trifluormethylskupina, která se může odštěpit alkalickým způsobem velmi snadno. Jinak se mohou použít i jiné vhodné zbytky kyselin.

Zavedení chránicí skupiny se může provést reakcí odpovídajícího aminu s derivátem kyseliny, jako je např. halogenid, anhydrid nebo ester, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě a popřípadě v přítomnosti činidla vážícího halogenovodík, popřípadě v přítomnosti esterifikačního katalysátoru.

Hydrolytické odštěpení chránicí skupiny se provádí reakcí s vodným louhem, s výhodou při zvýšené teplotě.

Při reakci halogensloučeniny vzorce III se sloučeninou vzorce II obsahující acylový zbytek je nutno dávat pozor, aby acylovaný amin nebyl bazický, a v každém případě se musí jako akceptor kyseliny přidávat báze. Pro tento účel je zejména vhodné přidávání hydridu sodného, s výhodou v nadbytku, který se při zpracování násady nemusí odstraňovat. Hydrolysa chránicí skupiny se může provádět bez čištění meziproduktu tak, že se к reakční směsi přidá voda.

Při přípravě sloučenin vzorce I, kde R3 je atom vodíku, je také možné vycházet ze sloučenin vzorce II, kde aminová část molekuly se převede na azomethin reakcí s aromatickým aldehydem, například benzaldehydem nebo substituovaným benzaldehydem. Azomethin se pak nechá reagovat s halogensloučeninou vzorce III za vzniku kvartérní sloučeniny, ze které se pak aldehyd znovu odštěpí.

Azomethin se připravuje reakcí obou reakčních složek ve vhodném rozpouštědle, jako je například alkohol, s výhodou při zvýšené teplotě. V mnoha případech je výhodné vodu vznikající při reakci oddestilovávat, například azeotropickou destilací s rozpouštědlem nemísitelným s vodou. Reakce s halogensloučeninou vzorce III se provádí ve vhodném rozpouštědle, zejména při zvýšené teplotě, ale může se také jako roz5 pouštědlo používat nadbytek halogenslouceniny. Odštěpování aldehydu se provádí snadno pomocí zředěných vodných kyselin při teplotě místnosti. Vznikající kvartérní sůl se přitom· nemusí isolovat.

Jedna varianta postupu podle vynálezu pro přípravu sloučenin vzorce I, kde Ri je alkyl nebo benzyl, spočívá v tom, že se nejprve připraví jedním z uvedených způsobů sloučenina vzorce · I, kde Ri je atom vodíku, načež se na aminickou funkční skupinu této sloučeniny zavede alkyl nebo · benzyl. Zavedení těchto zbytků se provádí například analogickým způsobem jako zavedení zbytku —CHa—Rž. Dále je též možné přípravu provádět tak, že se sekundární amin nejprve acyluje s halogenidem, anhydridem nebo reaktivním esterem nižší alifatické karboxylové kyseliny, akrylové nebo benzoové kyseliny, · načež se acylový zbytek redukcí komplexním hydridem hliníku, např. · lithiumaluminiumhydridem nebo bis-(methoxyethoxy) sodiumaluminiumhydridem, převede na zbytek, který má význam Ri. Ácylace se provádí běžným způsobem, například v přítomnosti činidla, které váže kyseliny, v případě použití chloridu kyseliny nebo anhydridu kyseliny. V případě se může tato zavést jednoduchých způsobem v jednom . stupni působením směsi kyseliny mravenčí a formaldehydu.

Jestliže se získané sloučeniny isolují ve formě bází, mohou se působením kyselin běžným způsobem přeměnit na soli. Jako soli připadají v úvahu například hydrohalogenidy, sulfáty, tartaráty, mandeláty, fumaráty a cyklohexylsulfamáty. JesUiže se sloučeniny isolují ve formě solí, mohou se z nich běžným způsobem uvolnit volné báze.

Primární a sekundární aminy používané jako výchozí sloučeniny při postupu podle vynálezu jsou částečně nové a částečně jsou uvedeny v dřívějších patentových spisech autorů. Přehled těchto aminů je uveden v příkladu 8.

Mohou se připravovat · tak, že se z N,N-dibenzyltloučemn nebo N-alk-yl-N-benzylsloučenin odštěpuje jeden nebo dva benzylové zbytky působením palladia jakožto katalysátoru (rakouský patent, spis . 255 401). Hydrogenolysa druhého benzylového zbytku není v tomto patentovém· spisu obsažena a probíhá při vyšší teplotě (60 až 80 °C).

Ň,Ν-Dibenzyltloučeniny a N-alkyl-N-benzylsloučeniny jsou v případě, že R3 = H, připravitelné podle rakouského patentového spisu č. 255 400. V případě, že R3 je CH3, mohou se připravit podle rakouského patentového spisu č. 270 617, nejsou však ' v tomto patentu obsaženy v předmětu vynálezu.

Sekundární výchozí aminy pro případ, že R3 — H, se mohou připravit podle rakouského patentového spisu č. 264 501.

Příklad 1

5,4 g l,l-difeny--l-etooxy-3-methylamino8 propanu, 3,4 g uhličitanu sodného, 2,9 allylbromidu 'a 70 ml 95% tetrahydrofuranu se zahřívá dvě hodiny k varu. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek vytřepe do etheru a po odpaření etheru zbyde 4,8 g (70 % teorie) l,l-dίfeny-ll-ethoxy-3-mfthχlallχlamtnopropánu ve formě oleje. Hydrochlorid se vysráží z etherlckého roztoku chlorovodíkem a vykazuje po krýstalisaci z ethylácetátu · bod táhí 114 až 117 °C.

Příklad ' 2

26,9 g lll-difenýl-fmt0χyl-3-methyiamieůpropanu, '16,0 g allylbiomidu a 200 ml etheru se smísí a reakční směs se nechá 20 hodin Sítát při teplotě místnosti. Pak se oddělí vyloučený hydrobromid výchozí báze a filtrát poskytne odpařením 13,4 g olejovitého d,leШ'ony-tl-eOXУзy+ш(;thyla.llylaminoprůpanu (39 % teorie). Hydrochlorid se 'vysráží postupem podle příkladu 1 a má b. t. 115 až 119 °C.

Z výše připraveného hydrobromidu se regeneruje 55 % výchozí báze.

Příklad 3

5,8 g 3,3-difeeχl-3-methooχprůpχlaminu, 7,0 atyllbromiidu, 8,1 g kyselého uhličitanů sodného a 100 ml dimethylfůI’mámidu še nechá reagovat ' postupem , podle příkladu 1. Získá se 7,7 g (100 % teorie) oíejůvitéhů 1,1c-iieleyl-l-methůoy-3-díálllylamшopl'opaeu, který po· převedení na hχdřůchlůřid postupem podle příkladu 1 má b. t. 143 až 145 °C.

Příklad 4

a) · 12,0 g 3,3-diienχl-3-methůxyprůpylaminu, 13,5 g anhydridu kyseliny trifluoůocůové, 6,0 g pyridinu a 100· ml benzenu sě míchá jednu hodinu při 40 °C. Pak se · reakční směs ochladí na 0 °C, načež se· přidá voda.· Organická vrstva se oddělí, promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vysuší se. Získá se 16,5 g . N-(3,3-difeeyl-3-methůoχpřůpyljtrifluoracetamidu b. t. 108 až 110 stupňů Celsia , výtěžku 98 % teorie.

b) 8,0 g výše uvedeného amidu kyseliny se rozpustí v 80 ml hexamefhyltriamidu kyseliny fosforečné, přidá se 1,7 · g hydridu sodného a reakční směs se míchá tři hodiny. Pak se přikape 5,7 g allylbromidu a reakční směs se dále míchá 30 miiiut. Po · přidání vody se reakční produkt vytřepe benzenem. Benzenový roztok se 'odpaří a odparek · se zahřívá jednu hodinu k varu s 100 mililitry 75 % ethanolu a 1 g hydroxidu alkalického kovu. Ethanol se oddestiluje . a reakční produkt se vytřepe etherem. . Získá se

6,5 g lll-difeyyl-l-metůxxl-l-allylaminopropanu b. t. 40 až 50 ^eC ve výtěžku 97 % teorie.

Připravený hχdrůchlůrid má b. t. 136 až

137 C° a překrystalovaný produkt má b. t.

153 °C.

Hydrobromid připravený z báze má b. t. 134 až 135,5 °C.

Příklad 5

16,7 g N-(3^,3-dife^n^yl^-^3-meth^oxypropyl)i^i’ifluoracetamidu připraveného podle příkladu 4 a 24,2 g allylbromidu se zahřívá v 150 ml bezvodého acetonu na 50 °C, načež se přidá

11,2 g .práškOv.anéii-o hydlroxidu sodného. Po pětiminutovém zahřívání k varu se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu. Odparek se zahřívá jednu hodinu k varu s 100 ml vody a 100 ml methanolu, načež se zpracuje postupem podle příkladu 4. Získá se 13,1 g

1.1- difenyl-l-methoxy-3-allylaminopropanu b. t. 45 až 50 ⁰C ve ' výtěžku 93 % teorie.

Příklad 6

a) 48,2 g 3,3-difenyl-3-methoxypropylaminu a 21,2 g benzaldehydu se zahřívá jednu hodinu v 150 m.l alkoholu, ' reakční směs se ochladí a krystalický podíl se odfiltruje. Získá se 63,3 g N- (3,3-difenyl-3-methoxypropyljbenzaldi-midu b. t. 137 až 141 °C ve výtěžku 96 % teorie.

b) 15 g připraveného ' azomethinu se zahřívá 36 hodin k varu se 150 ml allylbromidu, načež se nadbytečný allylbromid oddestiluje. Odparek se pak míchá s 60 ml 0,5%' kyseliny bromovodíkové a 250 ml etheru delší dobu. Po nějaké době vyloučený olej vykrystaluje a oddělí se. Získá se tak 8,8 g

1.1- difenyl-l-methoxy-3-allylammopropan hydrobromidu ve výtěžku 53 % teorie. Po krystalisaci z . vody má hydrobromid b. t.

134.5 .až 135,5 °C.

P ř í k 1 a d 7

5,0 g l,ldiif(^nyl--lmeeU^(^)^;/3^-^ailly'a^minopropanu připraveného podle příkladu 4,

5.5 ml vodného 33% roztokk formaldehydu a 7,0 ml kyseliny mravenčí se zahřívá jednu hodinu k varu. Reakční směs . se pak zalkalisuje roztokem - hydroxidu sodného a vytřepe se do etheru. Po odpaření etheru zůstane jako odparek 5,0 g olejov^ého 1,1-Uífendl-l-metУoxd-3-alldlmethdlamiéoprdpanu ve výtěžku 95 % teorie. Ну^ос^и-Ш .semůže vysrážet z ether^ého roztoku chlorovodíkem a po krystalisaci z ethylacetátu má b. t. 173 až 175 °C.

Aminy používané jako ' výchozí . sloučeniny jsou částečně nové. Jsou shrnuty následujícím způsobem:

1.1- eifeIéyl-l-met:ho·xd-3-aminzprdpan (uvedený v rakouském patentovém spisu číslo 266 085, str. 2), báze: b. t. 66 až 68 °C;

1.1- eifendl-l-etУoxy-3-amindprdpan (nový), báze: dlejdoiOý hynrochldrid b. t. 195 až

197 °C;

1.1- n^fenyl-l-prΰpoxy-3-amindprdpaé (nový) báze: b, t. 45 až 50 °C, b. v. 122 až 125 °C/ /0,02 Torr;

1.1- nifendl-l-butoxy-3-amindprdpan (nový), báze: b. t. 50 až 54 °C, ОуП^У^'П b. v. 130 až 135 °C;

1.1- difenyl-l-me,tУoxy-3-metУylamiédpropan (v . rakouském patentovém spisu č. 264 501);

1.1- dif·eéyl-l-etУoxy-3-metУdlamindprkpan (v rakouském patentovém spisu č. 264 501);

1.1- difeéyl-l-propoxy-3-methdlamindpropan (v rakouském pat. spisu

č. 264 501);

1.1- difeIldl-l-methoxy-2-metУyl-3-amindpropan (nový), báze: olejovitá hydrochlorid b. t. 150 až 155 °C;

1.1- difenyl-l-ethoxy-2-metlldl-3-aminzpropan (nový), báze: klejooitá hydrochlorid b. t. 148 . až 150 °C;

1.1- difenyl-l-prdpoxy-2-methyl-3-amindpropan (nový), báze: dlejdoitá, hydrochlorid b. t. 197 až 198 °C;

1.1- difeIlyl-l-methoxy-2-metУyl-3-metУdlaminopropan (nový), báze: klejdoitá, hdnrdchldrid amorfní;

1.1- di0eéyl·-l-ethoxy-2-metУyl-3-methylaminopan (nový), báze: olejovitá, hdnrdchlorin-hyerát b. t. ' 85 ' °C;

1.1- difendl-l-methoxy-3-bentylammopropan . (v rakouských pat. spisech číslo 264 501, 255 401 a 266 085);

1.1- difeédl-l-ethzxy-3-beétylamiéoprdpan (v rakouském pat. spise č. 264 501).

Primární aminy se. připraví Уydrogeéoly sou 2 benzylových zbytků.

Postupem podle příkladu 1 nebo 2 se re akcí dnpdo.ínajícíhd l,l-ditenyl-l-alkoxy-3-metУylaminoprkpanu a alkdlbrdminu připraví 1,1-difeédl-l-propd xd-3-alldlmetУylamindpropanУdnrochlorid b. t. 125 až 128 °C, a krdtdlbrdminu . připraví 1,1-^i^ii^i^i^:^l-l-etho xy-3-krotylmeOУylamiédprdpanУddrdchlorid b. t. 133 až 135 °C, a methdlallylbrdmidu připraví 1,1-difeéyl-l-methoxy-3- (/-π^ΟοΙ^Ι) metУylaminopropanhddroc0ldrid b. t. 169 až 173 °C, a methalldlbrominu připraví 1,1-ni^:fhéyl-Ι^^χ-^- (/^maehallyl) metУylamíézprdpanhydroc0lorid b. t. 99 až 103 °C, a χ,y-dimethallylbrdminu připraví 1,1-nifeédl-l-propoxy-3- (y,y-dimethylallyl) methylamindpropanhddrkgendfumarát b. t. 130 až 135 °C, a cinnamylbromidu připraví 1,1-difenyl-l-methdxy-3-cinnamylmetУdlaminopropanOydrocУlorin b. t. 183. až 188 °C, a ciénymalbrkmidu připraví 1,1-difenyl-l-prdpoxd-3-cinnamylme0hylamuéoprdpanУynrdchldrid b. t. 168 až 173 °C, a y-trans-chloraΠdlchldridu připraví 1,1-nifeéyl-l-ht:hkxyl3- (trans-y-chlora Пу 1) meOhdlamindpropanhynrocУldrin b. t.

118 až 125 °C,

03 a /?-bromallylbromidu připraví 1,1-difenyl-l-methoxy-3- ((—romaUy 1) methylamimopropanhydrochlorid b. t. 183 až 186 °C, a propargylchloridu připraví 1,1-difenyl-l-methoxy-3-propargylmethylaminopropanhydrochlorid b. t. 182 až 185 °C, a cyklopropylmethylchloridu připraví 1,1-difenyl-l-methoxy-3- (cyklopropylmethyl) methylaminopropanhydrochlorid b. t. 168 až 169 °C, a cyklopropylmethylchloridu připraví 1,1-difeny --l-ethox/-3- (cyklcpropy1methy1) methylaminopropanhydrochlorid b. t.

154,5 až 156 °C, a cyklopropylmethylchloridu připraví 1,1-difenyl-l-propoxy-3- (cyklopropylmethyl) methylaminopropanhydrochlorid, jako amorfní prášek, a cýklobutylmethylchloridu připraví 1,1-difemyl-l-ethoxy-3- (cyklobutylme-hy1) methylaminopropanhydrochlorid b. t. 129 až 130 °C.

Postupem podle příkladů 1 a 2 se z odpovídajícího l,b-difenyll-aalkxxy-2-methy--3-methy-aminopropanu a altylbramidu připraví 1,1-difenyl-l-methoxy-2-methy--3-ally^methylaminciprcpanhydrochlorid b. t. 102 až 110 °C, a al-y^br^omidu připraví 1,1-difenyl-l-ethoxy-2-methyl-3-ailyl-methylaminopropanhydrochlorid b. t. 152 až 155 °C, a y,)'-dimethy1ally-bromidu připraví 1,1-difemyl-l-methoxy-2-methyl-3-(/,/-dimethy1ally1) methylaminopropanhydrochlorid b. t. 165 až 168 °C, a kroty-bromidu připraví 1,1-difenyl-l-methoxy-2-methyl-3-krotylmethylaminopropanhydrochlorid b. t. 135 až 138 °C, a bromallylbromidu připraví 1,1-difenyl-l-methoxy-2-methy1-3-(/:^bгomally1]methy-aminopropanhydrochlorid, hydrát b. t. 103 až 110 “C, a . /8methal-ylbromidu připraví 1,1-difenyl-l-methoxy-2-methy--3- (Д-methallyl) methylammopropanhydrochtorid b. t. 171 až 177 °C, a připraví 1,1-dif enyl-l-mtthoxy-2-methyl-3- (y-trans-chloral-yl) methy-aminopropanhydrochiorid, hydrát b. t. 100 až 105 °C a J-chloraHy-chloridu připraví 1,1-dl· f enyl-l-mtthoxy-2-mtthy 1-3- (/J-chlor “1/1) methylaminopropanhydrochlorid, hydrát b. t. 85 až 100 ^QC, a propargylchloridu připraví ,1,1-difenyl-l-methoxy-2-methyl-3-propargylmethylaminopropamh/drochlorid, b. t. 165 až 169 °C a cyklopropylmethylchloridu připraví 1,1-dif enyl-l-tthoxy-2-mtthyl-3- [ cyklopropу^еИ^ ) methylaminopropanh/drochlorid b, t. 187 až 188 °C, a cyklobut/lmeth/lchloridu připraví 1,1-dif tnyl-l-methoxy-2-mtth/l-3- (cyklobuty -methyl) methy laminopr opamhy ůrobromid b. t. 87 až 95 °C, a cyklopropylmethylchloridu připraví 1,1-difenyl-l-methox/-2-methyl-3- (c/klopгopylmethy1) methylamimopropamhydrochlorid b. t. 178 až 179 °C, a cyklobutylmethylchloridu připraví 1,1-díf enyl-l-methoxy-2-methyl-3-(c/k-obutylmethyl ) methylamimopropanhydrochlorid b. t. 151 až 155 °C, a /^-byklohexχ1-denethy1chloridu připraví l,b-di1enyl-e-methoxy-2-m/lhyl-3-(/^ -cyklohexy -idemethyl) methylamimopropanhydrochlorid b. t. 160 až 164 °C.

Postupem podle příkladů 1 a 2 se z odpovídajícího. l,b-ditenyl-b-alkoxy--l-allylaminopropanu a benzylchioridu připraví 1,1-difeny--l-methoxy-3-benzylallylaminopropamhydrochlorid b. t. 148 až 151 °C, a benzylchioridu připraví 1,1-difenyl-l-ethoxy-3-benzylally-amimopropamhydro· chlorid b. t. 165 až 167 °C, a al-/lbromidu připraví 1,l-difenyl-l-ethcx/-3-diallylamimopropamh/drochlorid b. t. 155 až 156 °C, a allylbromidu připraví -.l-diienyM-propoxy-3-diallylamimopropanhydrochlorid b. t. 133 až 137 °C.

Postupem podle příkladů 1 a 2 se z odpovídajícího· aminopropamu a cyklopropylmethylchloridu připraví 1,1-difemyl-l-methoxy-3-benzyl- (cyklopropylmethyl jaminopropanhydrochlorid b. t. 149 až 152 °C, a cyklopropylmethylchloridu připraví 1,1-dif enyl-l-ethcixy-S-bemzyl- (cyklopropylmethyl )amimopгcρanhydrochlorid b. t. 165 až 167 °C.

Postupem podle příkladů 1 a 2 se z 1,1-difemyl-l-methoxy-3-allylamimopropamu a ally-bromidu připraví ^-“ОепуМ-теЛоху^-methyl-3-diallylamimopropamhydrochlorid b. t. 160 až 161 °C.

Postupem podle příkladů 1 a 2 se z 1,1-difem/l-l-Ineíhoxy-3-ethylammopropamu a cyk-obutylmethy-bromidu připraví 1,1-difen/l·¹l-щcthoxyb3- (cyKlobutylmUthyl) ethylaminopr opamhy drochlorid b. t. 176 až 177 °C a

1.1- diftnyl-l-methoxy-2-methyl-3-(cyklobut/lmethyl ) ethylaminopropamhydrochiorid b. t. 128 až 133 °C.

Postupem podle příkladu 3 se z odpovídajícího l,--ditenyll--al0oxy-3-allylammopropanu a ally-bromidu připraví

1.1- difemy--l-ethoxy-3-diallylaminopropam- hydrcchlorid b. t. 150 až 156 °C a

1.1- difenyl-l-propoxy-S-dialHylaminopropanhydrochlorid b. t. 133 až 137' °C.

Z l,b-ditenyl-l-Ieeíhoxy-2-mtthyl-3-allylaminopropamu ·“ allylbromidu se připraví l,l-difenyl-l-methoxy-2-methyl-3-dlallylamineprepanhydrochlorid b. -. ' 160 až 161 °C.

Postupem podle příkladu 4 nebo 5 si po zavedení -rillueracl-hlu jako chránící skupiny na У,У-dillnhllУlalkexal2lml-halprepalamin připraví reakcí s allhlbromidem 1,1-dilenyli ll-ml-hoxhl2lml-hhllУlallalaminopropanl hadrochíorid b. t. 125 až 128 °C, připraví reakcí s allalbromidem 1,1-dilenaly llllthoxh-2-21lthhl-У-allyla21inoprepanl mandelá- b. t. 152 až 155 °C, připraví reakcí s allalbromidem 1,1-dílenhl· il.ipropoxai2ime-haliyyallalaminopropan mandelá- b. t. 147 až 149 °C, připraví reakcí s kro-albromidem 1,1odiley nalll-methoxy-2-mlthal-У-kretalaminOl propanhadrechlorid hadrář b. t 78 až 85 °C, připraví reakcí s kretalbremidlm 1,1odilei nalll-ethoxy-2-Ine-hal-У-kro-alaIΏinepropanmandelá- b. t 108 až 110 °C, připraví reakcí s ' a^dí me-hy lallalbroi mldem lJ-difenyliO-metboxy^-mettiali 1У1 (y,/-dimelha Пу 1) aminopropanhadr ochlorid b. t 128 až 1У0 °C, připraví reakcí s y,y-dimethylallylbromidem

1,1-dilenal-l-ethoxy-2-ml^ιthal-У'l(.1·,aldiml-hallal) amineprepanhydrochlerU ' b. t ' 1У7 až 139 °C, připraví reakcí s a,a-dimethylallylbremilem 1.1i dilenalll-propoxy-2-methal·Уl(a,alliml-hallaljaminopropanmanlelát b. 1129 až 131 °C, připraví reakcí s j3yyhll>hexyΠdenethalchlOl ridem . lД-dlfenyllУ-methoxy-2-mlthyl-Уi (β-caklohlxylidlnethal) aminepropanhydrochlorid b. t 176 až 179 °C, připraví reakcí s /Scyklohexylidene-hal· chloridem У,У-dlfenyl-У-ethoxy-2-methyliyi (/^1100101X11011'16^1) aminoproi panmandelá- b. t 138 až 142 °C připraví reakcí s cinnamalbromidem 1,1-lillnalll-methoxy-2-methallУlCinnamall aminopropanmandelát, b. - 166 až 169 °C, připraví reakcí s caklobutalmlthalchloril dem l,l-dilenyllУ-methoxy-2-methal-Уl i (cyklebutylmethyl) aminopropanhadroi chlorid b. t 198 až 200 °C, připraví reakcí s ^γο—311ι1^ο2ϊ112 1,1i lllenalll-mlthoxal2ymlthallУl ((J-bromi allal) aminepropanhadrochlerid b. t 148 až 150 °C.

Pos-upem podle příkladu 4 nebo 5 se po zavedení -rilluoraci-alu jako chránicí skupina na У,У-dilenalyУyalkoxalpropalamin připraví reakcí s allalbromidem 1,1-lillnalll-ethoxa-3-allalaI2inopropanhalrOl bromid, hydráť b. t 81 až 87 °C, připraví reakcí s allalbromidem УД-^туН ll-prepexalУlallalammepreρailhalrochlerid b. t 164 až 167 °C, připraví reakcí s kre-ylbromilem· 1,1llileIialll-I2ethoχa-У-kretala21ineprepanhall rochlorid b, - 178 až 180 °C, připraví reakcí s kre-ylbremidem 1,1idilei nalil-ethexy-3-kro-:alaminopropanhadi rochlorid b. t 182 až 185 °C, připraví reakcí s methallylbremidem 1,1ilii linalilime-hoxai-i (eimethallyl j aminopropanmandelá- b. t 160 °C, připraví reakcí s a,a-dimethallalbromilem 1,1i lilenylil^-^m^i^-^í^o^t^i^-^yi· (aii-imi-hali allyl) aminopropanhadrochloril, b. t 138 až 140 °C, krys-alizací z voda b. t 85 až 88 °C, připraví reakcí s y^-dimethylallalbromidem 1,1ldilenalll-ethoxylУl (a,y-l-iim2ll·ly1a-ly1) i aminopropanhydrochlorid b. - 183 až

184,5 °C, připraví reakcí s aja-dlmethalallalbromii dem 1,1-dlf enaУ-У-propoxyyУl (a,y-limethyl·allyl) aminopropanhadrochloril, b. t 156 až 159 °C, připraví reakcí s cinnamylchlerillm linylil-methoxy-3-cinnamyla'minopropani hydrechlorid, b. t 195 až 198 °C, připraví reakcí s cinnamylchlorilem 1,1i ylillnalyl-ethexy-У-cmnamylamineprOl panhylrechlorid b. t 214 až 218 .°C, připraví reakcí s pime-hoxycinnamylchlerii dem 1,1idil lnylll-mlthexylУl (p-methΌxylcinnamyl)laminoprepanhylrochlorid b. t 166 až 169 °C, připraví reakcí s /^УhtoI’aΠylchlorilem. 1,1i ylillnylllllthoxalУl( β-chlorallyl )aminoi prepanmandelát b. t 134 až 137 °C, připraví reakcí s /?-bromanalbromidem 1,+ ylilenalyl-methoxalУl (] aminopropanhydroohlorid b. t 168 až 172 C, připraví reakcí s Jyyklohexylidenlthylchleridem 1,1-dil lnallllInlthexa-У- (βycyklohlxalilenethyl j aminopropanhydrochlorid b. t 193 až 195 °C, připraví reakcí s /3yyklohexy1ldenethylchlOl r idem lnal-lll-hexalУl (/--cykloheхуН41П1Шу1 j aminoprepanhadrochlorid b. t 203 až 206 °C, připraví reakcí s prepargylbremilem 1,1i ldillnylll-mllthexy-У-prepargylaminel propanhylrochlerid b. t 161 až 163 °C, připraví reakcí s prepargylbremidem 1,+ -lilenyl-l-ethoxy-3-propargylaminopro·l panhydrechlorid b. t 168 až 172 °C, připraví reakcí s cakl·epropalmethalchloridem УД-difenyl-Уmletlκ>xylУ-'(caklepropylmethyl) aminepropanhydrochlerid b. t 179 až 180 °C, připraví reakcí s caklepropalmethalchleril dem 1,1i1í1 enal-У-ethoxalУl (cykloρropalmííhyl) aminoprepanhydrochlorid b. t 179 až 181 °C, připraví reakcí s cakleρropalmethalchloridem 1,1-dil enalll-prapoxalУl (ch^op^ pylme-hyl j aminopropanhadrechloril, b. t 170 až 174 °C, připraví reakcí s caklerutalmlthalchleridem 1,141 enalll-mlthoxalУl(caklobutalmi-:hyl) amineprepanhalrochlorid b. t

194 až 196 °C, připraví reakcí s transla-chlorallalchloridem 1,1-dillnalll-InlthoxalУl (trans-h203904

-chlorallyljaminopropanhydrochlorid b. t. 174 až 176 °C, připraví reakcí s allylbromidem 1,1-difenyl-l-butoxy-3-allylaminopropanmandelát b. t. 100 až 103 °C, připraví reakcí s krotylbromldem 1,1-difenyl-l-butoxy-3-krotyIaminopropanmandelát b. t. 88 až 91 °C, připraví reakcí s /,y-dimethylallylbromidem l,l-difenyl-l-butoxy-3-(y,y-dimethallyl)aminopropanmandelát b. t. 121 až 123 °C, připraví reakcí s /ž-chlorhexylidenethylchloridem l,l-difenyl-l-butoxy-3-(β-сукlohexylidenethyljaminopropanmandelát b. t. 126 až 129 °C, připraví reakcí s cyklopropylmethylchloridem l,l-difenyl-l-butoxy-3-(cyklopropylmethyljaminopropanmandelát b. t. 114 až 117 °C.

Postupem podle příkladu 6 se z odpovídajícího 3,3-difenyl-3-alkoxypropylaminu připraví přes odpovídající benzaldimin reakcí s allylbromidem

1.1- difenyl-l-ethoxy-3-allylaminopropanhydrobromid, hydrát b. t. 81 až 87 °C,

1.1- difenyl-l-propoxy-3-allylaminopropanhydrochlorid b. t. 164 až 167 °C,

1.1- difenyl-l-butoxy-3-allylaminopropanmandelát b. t. 100 až 103 °C, a z odpovídajícího 3,3-difenyl-3-alkoxy-2-methylpropylaminu se přes odpovídající benzaldimin připraví reakcí s alkylbromidem l,l-difenyl-l-methoxy-2-methyl-3-allylaminopropanhydrochlorid b. t. 125 až 128 °C,

1.1- difenyl-l-ethoxy-2-methyl-3-allylaminopropanmandelát b. t. 152 až 155 °C a

1.1- difenyl-l-propoxy-2-methyl-3-allylaminopropanmandelát b. t. 147 až 149 °C.

Biologické testy

Sloučeniny podle vynálezu byly srovnány s l,l-difenyl-l-methoxy-3-benzylaminopropanhydrochloridem popsaným v rakouském patentu č. 264 501, s l,l-difenyl-l-methoxy-3-diethylaminopropanhydrochloridem popsaným v rakouském patentu č. 255 400 a němenckém patentu č. 1 213 856 a s 1,1-difenyl-l-ethoxy-2-methyl-3-dimethyIaminopropanem popsaným v rakouském patentu č. 270 617 a se známým analgetikem Pentazocin hydrochloridem s antagonistickými vlastnostmi proti morfiu.

Testy byly provedeny se sloučeninami podle vynálezu:

označení ST 4328

označení ST 4313

označení ST 4323

označení ST 4335 &

1β

označení ST 4312 a pro srovnání se sloučeninami popsanými v rakouském patentu č. 264 501,

označení ST 4250 v rakouském patentu č. 255 400 a ал^сн%,

СУ v rakouském patentu č. 270 617.

označení ST 4127

označení ST 4149

Veškeré sloučeniny byly testovány jako hydrochlorídy ve vodném roztoku.

1. Morfiinový antagonismus u . myší použitím „testu horké desky“

Pro vyvolání - bolesti bylo použito dno kovové nádoby zahřívané na 55 °C, do které se umísťují zvířata jedno- za druhým. Interval mezi vložením myši do nádoby a lízáním tlapek, resp. skákáním zvířat jako reakcí na bolest, se . nazývá reakční doba bolesti (PRT). Z myší se vyberou ta zvířata, která reagují mezi 3. až 6. sekundou, aniž je podána jakákoli droga, a vytvoří se skupiny po 10 zvířatech. Testované sloučeniny se - aplikují sondou do žaludku těmto skupinám v dávkách 25, 50 -a 100 mg/kg per os a pak se po 30 minutách aplikuje podkožně injekcí 15 mg/kg morfinu.

PRT -se stanoví před aplikací testované sloučeniny a 15, - 30, 60 a 90 minut po- aplikaci morfinu. Vypočítává se průměrná reakční doba bolesti.

Jako -kontrola se jedné skupině myší aplikuje pouze 15 mg/kg morfinu a skupina se testuje stejným způsobem. Testování kontroly a 3 testovaných skupin odpovídajících 3 dávkám sloučenin se provádí vždy současně, aby se vyloučily změny způsobené prostředím a různou dobou.

Průměrná hodnota PRT se vyjadřuje v sekundách a jako procenta PRT před aplikací testované sloučeniny, která je označena 100 %. - Hodnota jsou uvedeny v tabulce 1.

Morfin jako analgetický prostředek způsobuje značné prodloužení PRT. Sloučeniny, které působí proti tomuto účinku morfinu (antagonisty morfinu), snižují toto prodloužení. Snížení PRT oproti kontrolní skupině ve stejném pokusu je mírou antagonistického účinku testovaných sloučenin na morfin. Opačně sloučeniny, které nemají antagonistický účinek proti mrnfinu, nesnižují ani neprodlužují (synergický -účinek) PRT ve srovnání s kontrolou.

2. Test svíjení u myší vyvolaný fenylchinonem

Tak zvaný „syndrom svíjení“ myší (vtahování slabin a natahování zadních noh) se vyvolává intraperitoneální injekcí 0,3 ml/ /zvíře 0,02 % roztoku fenylchinonu ve směsi alkoholu a vody (1:25 obj/obj). Tomuto syndromu se může preventivně bránit sloučeninami s analgetickými vlastnostmi. Testované sloučeniny se aplikují orálně nebo podkožně injekcí 60, resp. 30 minut před intraperitoneální injekcí fenylchinonu. Každá testovaná sloučenina se aplikuje v 3 až 4 dávkách každému z 10 zvířat.

Zvířata, u kterých se neobjeví typická reakce bolesti do 20 minut po injekci fenyl18 chinonu, se počítají jako preventivně ochráněné proti bolesti testovanou sloučeninou. Použitím metody W. R. Thomson a C. S. Weil [Biometrics 8 51 — 54, 249 — 263 (1952)] se stanoví hodnota EDso. Hodnoty EDso znamenají dávku v mg/kg chránící 50 % testovaných zvířat proti bolesti.

Testy se provádějí použitím dvou různých způsobů aplikace sloučenin, protože je dobře známo, že terapeuticky používaný Pentazocin hydrochlorid vykazuje špatnou resorpci při perorální aplikaci.

Výsledky jsou patrné z tabulek 1 a 2 pro morfinový antagonismus a test svíjení vyvolaného fenylchínonem. V tabulce 1 jsou hodnoty PRT v sekundách a pro každou dávku jsou uvedena procenta kontroly.

G>

O o

PJ Pí > а ' o I CD

O cd -o 4Í Ď д & cd co a0 00 ao rd b Φ co CD OCO^ rd CM CM CM o, oo, 00 O, 00 b CO л to to CO b rd rd CM CM o oo, o oa rH o л 00 00 cm to 00 CM CM CM

CM, to 00 rd, CM O Л cd CD to rd O 0M CM 0M CM cd, aa, cd, to o b CD to Q 00 Ob CM 00 CM CM

Л, C0, CD, O, cd cm aa cd 00 O) O cc rd rd CM tH

II a й S o co

CD

PU cú o cd

Pl·’ ъ ca rd, CD, 00, C0 b л b a5 to m r cm CM CM CO Л

0, CD φ CD oo co o cm CO 00 'Φ CD CM rd CM 00 rd, CO, CO CD, cO b b o cm b to o 'Φ 00 CO Л

СО, C0 10 b o co to 00 co cm CM CO 04 cm Φ

00, b oo, oo, co cd od o O) CM CM Л CM CO to Φ

O) O O O, cm o Л o Л 1Л Q ιό

CO 0M CM 0M

CO 00, LQ, 04, b b co cd CO rd rd CM 'Φ co co to

O, Л, b, O, φ φ rd cm CO Φ CD to CM CM 00 00 τ-d, b, 00 CM, co CM cm b co b b b CM 00 00

00,1П 00 CD, io co л o to cc Л rd to CM 0M to o, to, to, co, cm cd rd co to CM CD tH 'Φ CD CO b

CO, CM, O, O, cd Φ 'φ oo b φ b co 00 00 CM CO s g β -S § s in

O o

PU >

H

CL o Cd d Ή ca g — Рид

00~ L0 CO, rd, o id b cm CO 0M rd O co co cm to

OJb 0 CD, co co φ cm 00 CM CO O CM CM 00 00 rd CM, Л, 00 cd co φ φ C0 Л CM CD CM CM 00 Φ to b rd, b co o cd CO CO co cd UO CO CM Φ cd , r-L o rd cm oo rd 0D 00 Φ to Φ to , CM CO φ, C0 CD, CD, cd л л co 00 00 CO CO CO CM CM φ

Tj Ф >Úi

OOOO d o, d o, d* o* o* o* d O d d Η Η H rl

O O O CD o o o o O CD O CD rd Η H rd

O co o

O (□ co o· o o o o o

PJ Д а o CD •rH Q Ci

4Η

PU W

Sií

OD

CN ts σ o cm b

b CM, CD, b co* 0 cd 0* rd H — co, o, o rd 00 cn rd

LQ

CD O, CD, ~ o? cd o co

CO.

CO CD Л, co cd o cd cj д S o co •rd Q cd 4tí

Λ

Cti

CD, O, tO, CO, cm co co o rd rd rd CM □D, CD, 00 C0 CO, CO, rd 00 rd b rd cd cd co cd co rd , rd rd rd rd rd rd

O0 CZQ U0 φ, rd, 0M~ to, C0 00 0, CMUD to cm cm co л rd b rd co co ócm rd rd rd CM rd 0Q CM OM rd rd rdrd о oo

O ct »r-<

PU cd

Λ $ Й Д > Д N

Φ .

> ⁸H <O “^J t-l PU

CÚ

PJ fi а Ю

CJ cď

CX cd g *

Рид cl

OJ

C ^{a Ή}

Λ

TJ Q >P| °1 °1 Ь cm co cd in ČM rd rd CM rd, CD 00 rd, cd o rd Л rd rd rd 0M

CD rH <N CO •ů to ID Л

00, b.⁷⁴ 00 b 00 to, b a m in co cd Φ σ rdrdrdrd rd rd rd rd

CD, RbO, CO, Μ, to CM, in M< ď in Ji Л ^ď M<

C0 0, b r0 b^ b 00, rd 00, CD, b, Л^ ю Л со со НО* оо ш oo b co cd

CM rd t—I CM CM 00 rd CO rd rd l—I rd

CM, Io, 00, 00, CO„ rd, 0 CD~ rH, CM, CM 00, φ b л to co co cm r-T 00 CM* co r-T

CM rd rd OM CM CM tH CO rd rd rd CM to, cm_ co in Л IO 10 in

OD CD, CM, 05, Ml Ml to mm

CD, to O R mm to in to ca Λ > 'ca TJ а

to	0 0 c	to O O 1	to Q 0 \|	to 0	0 1	to 0 0 1	to Q O
OM	to ο 1	cm to 0 1	cm to 0 1	CM to	CD 1	CM to O 1	CM to 0
	rd	rd	1—1		rd	rd	tH

CJ

CD Ю ΙΌ О tx ч* ιτΓ tx Н t\ t> Н СО СО СО СЧ

ΙΌ CD ΙΌ τΗ~ xF C\T Líd СсГ OJ CD tx O 00 00 00 OJ

CD 00 CD CO CZ> оГ cd cd CO CO cm rH OJ OJ ID OJ oj tx oo co bd CO r-Γ co 00 CO 00 LD CM 41 Ю CO

CO CD 4 4 r-Γ in od сч OJ o <50 tx Ю tx co tX rH 00 rH cd 41 tx oj CO O) co o ID CD tx CO

CD 4 4 4 co o co co G) LD OJ rH 00 ’Φ 00

CO CM tx CD cd Líd co tx

CO CD 00 CD 00 OO 00 oo

ID O CO

ID CD (X rH CÓ 41

CO OJ rH OJ 00 CÓ

CD CO 4^ bd oo tx г-н CO rH tx CO OJ ΙΌ 4* OJ

ΙΌ CO 4^ Μ со о о со OJ CD tx CD CÓ ΙΌ 41 OJ

CO CO tX^lD in co co co CD tX ID tX

ID 41 41

Ч.Ч 44 444° o cd o o o o cd cd O CD О о О O O o гНгЧгНгН гЧ гЧ H rH я

д

О CD

Рч ctí

W Р	о
д
	2
S	Рч ;Ч
CD	Рч
СО	cd

о ТЗ аз ф г* > 'Ctí оо . о

'ф д cd > о

4444 гЧ со оо т-Г гЧ rH OJ гЧ

ΙΌ СО CD СО оо со cd со Ή СМ СМ гН

4 4 4 41 со cd со OJ СО 41 СО

Ю. ’ЧусО со

СО ΙΌ оо 00 сч со со см

4444 4< 4? о ΙΌ CM rH OJ т-Ч тЧ <О ΙΌ^ΙΌ cd со со о гН гЧ тЧ гЧ

СО 41 LD со ч< о 4* 4< см СО СМ СМ тЧ ΙΌ 00 оо со tx in rH гЧ OJ СМ гЧ

444^ со гЧ Líd ιό гН СО см гН

44оз 4 оз см о 4 444^ 4< ю Ч¹ Ч¹ Ч< Ч¹ Ч^ Ч^ id ιό ld

Ю ОО I ЮО О I сч Ю О I см ιό о I

	гЧ	ω	д	гН	ω	и
'ÍX Д	IX сч	Р р	Ď0'£ 4.	03 41	Р д	ад	'tx Д
о Р	т-Ч	Дч Р	р S	т-Н 41	«д Р	ад f—<	о Д
Р ctí	Ен	о с	® ctí	Ен	о f~d	8	Р cd
C/D	со	Р	ID со	со	Е	ю	сл

	: Tabulka 2 Test svíjení po aplikaci fenylchinonu
označení sloučeniny	EDso p. o. (mg/kg) EDso · · s. c. (mg/kg)

2,30 (1.,51 aa 3,550

ST 4328

ST 4313

ST 4323

ST 4312

ST 4335

Pentazocinhydrochlorid

ST 4250

ST 4127

ST 4149

19,42 (13,20 až 25,60)

45,85 (33,20 až 63,32)

68,96 (46,48 až 102,35)

89,00 (49,39 až 202,30)

222,20 (Иб^ až· 330,77)

17,68 (14,53 až 21,51)

80,02 (66,2,1 až 96,69)

18,90 (11,70 až 30,54)

12,18 (6,89 až 21,55)

6,74 (4,67 až 9,70)

0,58 (0,37 až 0,89)

42,43 (32,59 až 55,25)

20,41 (14,16 až 29,43)

Claims

PREDMET VYNALEZU

1. Způsob' přípravy nových derivátů difenylalkoxypropylaminu obecného vzorce I, kde je

R alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

Ri atom vodíku, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, allyl nebo benzyl,

R2 alkenyl s 2 až 4 atomy uhlíku, chlorethenyl, bromethenyl, ethinyl, cyklohexylidenmethyl, cykloalkyl s 3 až 4 atomy uhlíku, styryl nebo p-methoxystyryl a

R3 atom vodíku nebo methyl, a jejich solí, vyznačený tím, že se . sloučeniny obecného vzorce II,

R_i /CM-CAfcX •'W:

(ID nechají reagovat s halogenidy obecného vzorce III,

Hal—CH2—Ra (III) kde R2 má význam uvedený u vzorce I, Hal je atom chloru nebo bromu, přičemž v reakčním produktu přítomné skupiny —COCF3 nebo se odštěpí alkalicky nebo· kysele a popřípadě se vzniklé sekundární aminy vzorce I, kde Ri je atom vodíku, převedou reakcí s formaldehydem a kyselinou mravenčí nebo s alkylhalogenidem, kde .alkyl obsahuje 1 až 3· atomy uhlíku, s benzylhalogenidem nebo jestliže —CH2—R2 je allyl, také · s allylhalogenidem na sloučeniny vzorce I, kde Ri má význam uvedený výše kromě atomu vodíku a získané báze se převedou na soli, popřípadě se· ze solí uvolní ' báze.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se . reakce sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III provádí v přítomnosti či-, nidla vážícího kyseliny, jako je uhličitan alkalického· kovu nebo nadbytečná .bazická reakční sloučenina vzorce II, při teplotě od 40 °C do .bodu varu použitelného rozpouštědla.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačený tím, že se jako výchozí sloučenina vzorce II použije taková, kde X je

COCF3

Z —Ni .

H a R a R3 mají význam uvedený v bodě 1, a po následující reakci se sloučeninou · vzorce

III, kde R2 má význam uvedený výše, se trikde R a R3 mají význam uvedený u vzorce I a X je zbytek

R4

Z —N \

H kde Rá je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, allyl, benzyl nebo zbytek —COCF3 nebo fluoracetylskupina odštěpí varem s alkáliemí,
4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se vychází ze sloučeniny vzorce II, kde X je — N=CH—СеН5, a R a R3 mají význam uvedený v bodě 1, a po následující reakci se sloučeninou vzorce III, kde R2 má výše uvedený význam, se odštěpí benzaldehyd reakcí s vodnou kyselinou při teplotě místnosti.

Soverografio, n. p., xávod 7. Most