CS203904B2

CS203904B2 - Process for preparing new derivatives of diphenylalkoxypropylamine

Info

Publication number: CS203904B2
Application number: CS736291A
Authority: CS
Inventors: Roderich Hoellinger; Wolf Wendtlandt; Gerda Schneider
Original assignee: Chemie Linz Ag
Priority date: 1972-09-11
Filing date: 1973-09-11
Publication date: 1981-03-31
Also published as: JPS4962452A; SE413892B; JPS5320033B2; CH596144A5; AU6018473A; RO68417A; ZA737200B; LU68308A1; CA986138A; RO63980A; CH590206A5; PL86974B1; GB1377350A; HU166685B; SU495825A3; DD108521A1; ES418687A1; FR2198740B1; FR2198740A1; AT319916B

Abstract

1377350 Basic ethers CHEMIE LINZ AG 6 Sept 1973 [11 Sept 1972] 42063/73 Heading C2C Compounds of the general formula (R = C 1-4 alkyl; R 1 = H, C 1-4 alkyl, allyl, PhCH 2 ; R 2 =C 2-6 alkenyl, ar(C 2-4 alkenyl) optionally C 1-4 alkoxy substituted, C 2-6 haloalkenyl, C 2-3 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, cycloalkylidenemethyl containing up to seven carbon atoms; R 3 =H, Me) and their salts are prepared by reacting a compound of the formula (X=NHR 4 , N=CHR 5 ; R 4 =C 1-4 alkyl, allyl, PhCH 2 , acyl; R 5 = aryl, optionally substituted) with R 2 CH 2 Hal (Hal=halogen) and removing any CHR 5 or acyl group present in the product, optionally followed by introduction of an R 1 substituent and/or salt formation. The starting materials are prepared by standard methods. The above compounds are analgesics, and may be administered in the form of pharmaceutical preparations containing them in association with a carrier.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nových derivátů difenylalkoxypropylaminu obecného vzorce I,The invention relates to a process for the preparation of novel diphenylalkoxypropylamine derivatives of the general formula I,

kde je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,where alkyl is 1 to 4 carbon atoms,

Ri atom vodíku, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, allyl nebo benzyl,R 1 is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, allyl or benzyl,

R2 alkenyl s 2 až 4 atomy uhlíku, chlorethenyl, bromethenyl, ethinyl, cyklohexylidenmethyl, cykloalkyl s 3 až 4 atomy uhlíku, styryl nebo p-methoxystyryl aR 2 is C 2 -C 4 alkenyl, chloroethenyl, bromoethenyl, ethynyl, cyclohexylidenemethyl, C 3 -C 4 cycloalkyl, styryl or p-methoxystyryl; and

R3 atom vodíku nebo methyl, a jejich solí.R 3 is hydrogen or methyl, and salts thereof.

Sloučeniny podle vynálezu jsou sloučeniny s dobrým analgetickým účinkem a současně s antagonistickým účinkem na morfin.The compounds of the invention are compounds with good analgesic activity and concomitant morphine antagonistic activity.

Je známo, že morfin a jiná silná narkotic2 ká analgetika vyvolávají při pravidelném používání stavy, které vedou k fyzické a psychické závislosti na droze, což silně omezuje terapeutické použití 'těchto sloučenin. Sloučeniny typu morfolinových antagonistů jsou schopny účinek morfinu tlumit, a proto odstraňují návykové stavy na morfin, vznikající u zvířat. Vzhledem _ k tomu, že sloučeniny podle vynálezu vykazují vedle antagonistického účinku na morfin ještě analgetický účinek, mohou se použít jako analgetika. Protože však 'tyto sloučeniny mají antagonistické ' vlastnosti účinku morfinu, dá se podle obecných znalostí předpokládat, že při použití těchto sloučenin nebude ' docházet k návyku na tyto drogy.Morphine and other potent narcotic analgesics are known to cause, with regular use, conditions that lead to physical and psychological dependence on the drug, which severely limit the therapeutic use of these compounds. Compounds of the morpholine antagonist type are capable of attenuating the effect of morphine and therefore eliminate morphine addictive conditions occurring in animals. Since the compounds according to the invention have an analgesic effect in addition to the morphine antagonistic effect, they can be used as analgesics. However, since these compounds have antagonistic properties of the effect of morphine, it is generally believed that the use of these compounds will not result in drug addiction.

Je známa již celá řada sloučenin vykazujících morfinové antagonistické účinky, které mají částečně současně analgetický účinek. Přitom vesměs jde o komplikované heterocyklické sloučeniny a také takové, které mají ' dusíkový atom zabudovaný jako bazické centrum v jednom kruhu. Na rozdíl od těchto sloučenin mají sloučeniny podle vynálezu ' jednoduchou strukturu a jde o čistě alifatický amin.A number of compounds possessing morphine antagonistic effects are known which have, at the same time, an analgesic effect. These are generally complicated heterocyclic compounds and also those having a nitrogen atom incorporated as a basic center in one ring. In contrast to these compounds, the compounds of the invention have a simple structure and are a pure aliphatic amine.

Dále byly již . také připraveny sloučeniny, které odpovídají struktuře obecného vzorceThey were already. also prepared compounds which correspond to the structure of the general formula

I, ve kterých však na dusíkovém atomu není vázána žádná skupina s nenasyceným zbytkem ani cykloalkylskupina (rakouské pat. spisy č. 270 617, 255 400, 255 401, 264 501 a 266 085]. Tyto sloučeniny vykazují ovšem také částečně analgetický účinek, ále chybí jim vlastnosti morfinových antagonistů, které se vyskytují u sloučenin připravených podle vynálezu a které zaručují nezávislost s ohledem na vznik náchylnosti na drogu.However, in which no unsaturated radical or a cycloalkyl group are bonded to the nitrogen atom (Austrian Pat. Nos. 270 617, 255 400, 255 401, 264 501 and 266 085). they lack the morphine antagonist properties of the compounds prepared according to the invention which guarantee independence with respect to drug susceptibility.

Postup podle vynálezu pro přípravu sloučenin vzorce I se vyznačuje tím, že se sloučeniny obecného vzorce II,The process according to the invention for the preparation of the compounds of the formula I is characterized in that the compounds of the formula II,

kde R a R3 mají výše uvedený význam а X je zbytekwherein R and R3 are as defined above and X is a residue

R4 /R4 /

—N \—N \

H kde Rd je alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, alkyl, benzyl nebo zbytek —COCF3 neboH wherein R d is C 1 -C 3 alkyl, alkyl, benzyl or the radical -COCF 3 or

nechají reagovat s halogenidy obecného vzorce III,reacted with halides of formula III,

Hal—CH2—Rž (III) kde hal je atom chloru nebo bromu a R2 má výše uvedený význam, přičemž v reakčním produktu přítomné skupiny —COCF3 nebo ^=chO se odštěpí alkalicky nebo kysele a popřípadě se vzniklé sekundární aminy vzorce I, kde Ri je atom vodíku, převedou reakcí s formaldehydem a kyselinou mravenčí nebo alkylhalogenidem, kde alkyl obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, benzylhalogenldem nebo jestliže —CH2—R2 je alkyl, také s allylhalogenldem na sloučeniny vzorce I, kde Ri má význam uvedený výše kromě atomu vodíku a získané báze se převedou na soli, popřípadě se ze solí uvolní báze.Hal - CH 2 - R 2 (III) wherein hal is chlorine or bromine and R 2 is as defined above, wherein the -COCF 3 or ^{= ch} 0 groups present in the reaction product are cleaved by alkali or acid and optionally resulting secondary amines of formula I wherein R 1 is a hydrogen atom, converted by reaction with formaldehyde and formic acid or an alkyl halide where the alkyl contains 1 to 3 carbon atoms, benzyl halide or, if —CH2 — R2 is alkyl, also with allyl halide to compounds of formula I wherein R1 is as defined above except hydrogen and the bases obtained are converted into salts, optionally the base is liberated from the salts.

Reakce se s výhodou provádí ve vhodnémThe reaction is preferably carried out in a suitable manner

Inertním rozpouštědle a pro zkrácení reakční doby při zvýšené teplotě. Principálně se však reakce může provádět také již při teplotě místnosti. V případě nutnosti sa může také přidávat vhodná báze, jako je uhličitan sodný, který váže při reakci vznikající halogenovodík. Tímto způsobem se zabraňuje tomu, aby výchozí amin sám nesloužil jako akceptor kyseliny a tak se částečně nezúčastňoval reakce.Inert solvent and to reduce reaction time at elevated temperature. In principle, however, the reaction can also be carried out at room temperature. If necessary, a suitable base, such as sodium carbonate, may also be added to bind the hydrogen halide formed in the reaction. In this way, the starting amine does not itself serve as an acid acceptor and thus does not partially participate in the reaction.

Jestliže se připravují sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri je atom vodíku, vychází se ze sloučenin obecného vzorce II, které obsahují v aminové části acylový zbytek odštěpitelný alkalicky. Po reakci s halogensloučeninou vzorce III se pak chránicí acylová skupina odštěpí alkalickou hydrolysou.When compounds of formula (I) wherein R 1 is hydrogen are prepared, starting from compounds of formula (II) which contain an alkali-cleavable acyl radical in the amine moiety. After reaction with the halogen compound of formula III, the acyl protecting group is then cleaved by alkaline hydrolysis.

Jako zejména vhodné chránicí skupiny přicházejí v úvahu zbytky těch kyselin, které obsahují elektrony odtahující skupiny, jako je např. trifluormethylskupina, která se může odštěpit alkalickým způsobem velmi snadno. Jinak se mohou použít i jiné vhodné zbytky kyselin.Particularly suitable protecting groups are those acids which contain electron withdrawing groups, such as, for example, trifluoromethyl, which can be removed in an alkaline manner very easily. Other suitable acid residues may also be used.

Zavedení chránicí skupiny se může provést reakcí odpovídajícího aminu s derivátem kyseliny, jako je např. halogenid, anhydrid nebo ester, při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě a popřípadě v přítomnosti činidla vážícího halogenovodík, popřípadě v přítomnosti esterifikačního katalysátoru.The deprotection may be carried out by reacting the corresponding amine with an acid derivative, such as a halide, anhydride or ester, at room temperature or at elevated temperature and optionally in the presence of a hydrogen halide binding agent, optionally in the presence of an esterification catalyst.

Hydrolytické odštěpení chránicí skupiny se provádí reakcí s vodným louhem, s výhodou při zvýšené teplotě.The hydrolytic cleavage of the protecting group is carried out by reaction with aqueous lye, preferably at elevated temperature.

Při reakci halogensloučeniny vzorce III se sloučeninou vzorce II obsahující acylový zbytek je nutno dávat pozor, aby acylovaný amin nebyl bazický, a v každém případě se musí jako akceptor kyseliny přidávat báze. Pro tento účel je zejména vhodné přidávání hydridu sodného, s výhodou v nadbytku, který se při zpracování násady nemusí odstraňovat. Hydrolysa chránicí skupiny se může provádět bez čištění meziproduktu tak, že se к reakční směsi přidá voda.In the reaction of the halogen compound of the formula III with a compound of the formula II containing an acyl residue, care must be taken that the acylated amine is not basic and in any case bases must be added as the acid acceptor. Addition of sodium hydride is particularly suitable for this purpose, preferably in excess, which does not have to be removed during processing of the feed. The hydrolysis of the protecting group can be carried out without purification of the intermediate by adding water to the reaction mixture.

Při přípravě sloučenin vzorce I, kde R3 je atom vodíku, je také možné vycházet ze sloučenin vzorce II, kde aminová část molekuly se převede na azomethin reakcí s aromatickým aldehydem, například benzaldehydem nebo substituovaným benzaldehydem. Azomethin se pak nechá reagovat s halogensloučeninou vzorce III za vzniku kvartérní sloučeniny, ze které se pak aldehyd znovu odštěpí.In the preparation of compounds of formula I wherein R3 is hydrogen, it is also possible to start from compounds of formula II wherein the amine moiety of the molecule is converted to azomethine by reaction with an aromatic aldehyde, for example benzaldehyde or substituted benzaldehyde. The azomethine is then reacted with a halogen compound of formula III to form a quaternary compound from which the aldehyde is then cleaved again.

Azomethin se připravuje reakcí obou reakčních složek ve vhodném rozpouštědle, jako je například alkohol, s výhodou při zvýšené teplotě. V mnoha případech je výhodné vodu vznikající při reakci oddestilovávat, například azeotropickou destilací s rozpouštědlem nemísitelným s vodou. Reakce s halogensloučeninou vzorce III se provádí ve vhodném rozpouštědle, zejména při zvýšené teplotě, ale může se také jako roz5 pouštědlo používat nadbytek halogenslouceniny. Odštěpování aldehydu se provádí snadno pomocí zředěných vodných kyselin při teplotě místnosti. Vznikající kvartérní sůl se přitom· nemusí isolovat.Azomethine is prepared by reacting the two reactants in a suitable solvent, such as an alcohol, preferably at elevated temperature. In many cases, it is advantageous to distill the water formed in the reaction, for example by azeotropic distillation with a water-immiscible solvent. The reaction with the halogen compound of the formula III is carried out in a suitable solvent, in particular at elevated temperature, but an excess of the halogen compound can also be used as the solvent. Cleavage of the aldehyde is readily accomplished with dilute aqueous acids at room temperature. The resulting quaternary salt does not have to be isolated.

Jedna varianta postupu podle vynálezu pro přípravu sloučenin vzorce I, kde Ri je alkyl nebo benzyl, spočívá v tom, že se nejprve připraví jedním z uvedených způsobů sloučenina vzorce · I, kde Ri je atom vodíku, načež se na aminickou funkční skupinu této sloučeniny zavede alkyl nebo · benzyl. Zavedení těchto zbytků se provádí například analogickým způsobem jako zavedení zbytku —CHa—Rž. Dále je též možné přípravu provádět tak, že se sekundární amin nejprve acyluje s halogenidem, anhydridem nebo reaktivním esterem nižší alifatické karboxylové kyseliny, akrylové nebo benzoové kyseliny, · načež se acylový zbytek redukcí komplexním hydridem hliníku, např. · lithiumaluminiumhydridem nebo bis-(methoxyethoxy) sodiumaluminiumhydridem, převede na zbytek, který má význam Ri. Ácylace se provádí běžným způsobem, například v přítomnosti činidla, které váže kyseliny, v případě použití chloridu kyseliny nebo anhydridu kyseliny. V případě se může tato zavést jednoduchých způsobem v jednom . stupni působením směsi kyseliny mravenčí a formaldehydu.One variant of the process of the present invention for preparing compounds of formula I wherein R 1 is alkyl or benzyl is to first prepare a compound of formula I, wherein R 1 is hydrogen, by one of the following methods, and then introduces the amine functionality of the compound alkyl or benzyl. The introduction of these radicals is carried out, for example, in an analogous manner to the introduction of the radical —CH3 —Rž. It is also possible to prepare the secondary amine by first acylating it with a halide, anhydride or reactive ester of a lower aliphatic carboxylic acid, acrylic or benzoic acid, and then the acyl residue is reduced with a complex aluminum hydride, eg lithium aluminum hydride or bis- (methoxyethoxy) ) is converted into a residue having the meaning of R 1. The acylation is carried out in a conventional manner, for example in the presence of an acid-binding agent in the case of using an acid chloride or an acid anhydride. In the case, it can be introduced in a simple manner in one. step by treatment with a mixture of formic acid and formaldehyde.

Jestliže se získané sloučeniny isolují ve formě bází, mohou se působením kyselin běžným způsobem přeměnit na soli. Jako soli připadají v úvahu například hydrohalogenidy, sulfáty, tartaráty, mandeláty, fumaráty a cyklohexylsulfamáty. JesUiže se sloučeniny isolují ve formě solí, mohou se z nich běžným způsobem uvolnit volné báze.If the compounds obtained are isolated in the form of bases, they can be converted into salts in the customary manner by treatment with acids. Suitable salts are, for example, hydrohalides, sulphates, tartarates, mandelates, fumarates and cyclohexylsulphamates. When the compounds are isolated in the form of salts, the free bases can be liberated therefrom in a conventional manner.

Primární a sekundární aminy používané jako výchozí sloučeniny při postupu podle vynálezu jsou částečně nové a částečně jsou uvedeny v dřívějších patentových spisech autorů. Přehled těchto aminů je uveden v příkladu 8.The primary and secondary amines used as starting compounds in the process of the invention are partially novel and are partially disclosed in the earlier patents. An overview of these amines is given in Example 8.

Mohou se připravovat · tak, že se z N,N-dibenzyltloučemn nebo N-alk-yl-N-benzylsloučenin odštěpuje jeden nebo dva benzylové zbytky působením palladia jakožto katalysátoru (rakouský patent, spis . 255 401). Hydrogenolysa druhého benzylového zbytku není v tomto patentovém· spisu obsažena a probíhá při vyšší teplotě (60 až 80 °C).They can be prepared by cleavage of one or two benzyl radicals from the N, N-dibenzylglucine or N-alk-yl-N-benzyl compounds by treatment with palladium catalyst (Austrian patent, 255 401). Hydrogenolysis of the second benzyl moiety is not included in this patent and occurs at a higher temperature (60-80 ° C).

Ň,Ν-Dibenzyltloučeniny a N-alkyl-N-benzylsloučeniny jsou v případě, že R3 = H, připravitelné podle rakouského patentového spisu č. 255 400. V případě, že R3 je CH3, mohou se připravit podle rakouského patentového spisu č. 270 617, nejsou však ' v tomto patentu obsaženy v předmětu vynálezu.The β, β-dibenzyl compounds and the N-alkyl-N-benzyl compounds are those which can be prepared according to Austrian patent No. 270 400 when R 3 = H is obtainable according to Austrian patent specification No. 255 400. In the case that R 3 is CH 3 617, but are not included in the present invention.

Sekundární výchozí aminy pro případ, že R3 — H, se mohou připravit podle rakouského patentového spisu č. 264 501.Secondary starting amines in the event that R3-H can be prepared according to Austrian Patent Specification No. 264,501.

Příklad 1Example 1

5,4 g l,l-difeny--l-etooxy-3-methylamino8 propanu, 3,4 g uhličitanu sodného, 2,9 allylbromidu 'a 70 ml 95% tetrahydrofuranu se zahřívá dvě hodiny k varu. Po oddestilování rozpouštědla se zbytek vytřepe do etheru a po odpaření etheru zbyde 4,8 g (70 % teorie) l,l-dίfeny-ll-ethoxy-3-mfthχlallχlamtnopropánu ve formě oleje. Hydrochlorid se vysráží z etherlckého roztoku chlorovodíkem a vykazuje po krýstalisaci z ethylácetátu · bod táhí 114 až 117 °C.5.4 g of 1,1-diphenyl-1-ethoxy-3-methylamino-propane, 3.4 g of sodium carbonate, 2.9 allyl bromide and 70 ml of 95% tetrahydrofuran are heated to boiling for two hours. After distilling off the solvent, the residue is taken up in ether and, after evaporation of the ether, 4.8 g (70% of theory) of 1,1-diphenyl-11-ethoxy-3-methylphthalenopropane are left as an oil. The hydrochloride precipitated from ethereal solution with hydrogen chloride and showed, after crystallization from ethyl acetate, a point of 114-117 ° C.

Příklad ' 2Example 2

26,9 g lll-difenýl-fmt0χyl-3-methyiamieůpropanu, '16,0 g allylbiomidu a 200 ml etheru se smísí a reakční směs se nechá 20 hodin Sítát při teplotě místnosti. Pak se oddělí vyloučený hydrobromid výchozí báze a filtrát poskytne odpařením 13,4 g olejovitého d,leШ'ony-tl-eOXУзy+ш(;thyla.llylaminoprůpanu (39 % teorie). Hydrochlorid se 'vysráží postupem podle příkladu 1 a má b. t. 115 až 119 °C.26.9 g of 11-diphenyl-methyl-3-methylaminopropane, 16.0 g of allylbiomide and 200 ml of ether are mixed and the reaction mixture is allowed to sit at room temperature for 20 hours. The precipitated hydrobromide of the starting base is then separated off and the filtrate is evaporated to give 13.4 g of oily d-le-3-oxoxysilane (39% of theory). The hydrochloride is precipitated as in Example 1 and has a melting point of 115 DEG C. to 119 ° C.

Z výše připraveného hydrobromidu se regeneruje 55 % výchozí báze.55% of the starting base is recovered from the hydrobromide prepared above.

Příklad 3Example 3

5,8 g 3,3-difeeχl-3-methooχprůpχlaminu, 7,0 atyllbromiidu, 8,1 g kyselého uhličitanů sodného a 100 ml dimethylfůI’mámidu še nechá reagovat ' postupem , podle příkladu 1. Získá se 7,7 g (100 % teorie) oíejůvitéhů 1,1c-iieleyl-l-methůoy-3-díálllylamшopl'opaeu, který po· převedení na hχdřůchlůřid postupem podle příkladu 1 má b. t. 143 až 145 °C.5.8 g of 3,3-diphenyl-3-methoxyl-amine, 7.0 atyl bromide, 8.1 g of sodium bicarbonate and 100 ml of dimethylformamide were reacted as described in Example 1. 7.7 g (100 g) were obtained. % of the theory of 1,1c-ieleyl-1-methoyl-3-dimethylaminopropane, which, after conversion to the hydrogen chloride according to Example 1, has a mp of 143-145 ° C.

Příklad 4Example 4

a) · 12,0 g 3,3-diienχl-3-methůxyprůpylaminu, 13,5 g anhydridu kyseliny trifluoůocůové, 6,0 g pyridinu a 100· ml benzenu sě míchá jednu hodinu při 40 °C. Pak se · reakční směs ochladí na 0 °C, načež se· přidá voda.· Organická vrstva se oddělí, promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vysuší se. Získá se 16,5 g . N-(3,3-difeeyl-3-methůoχpřůpyljtrifluoracetamidu b. t. 108 až 110 stupňů Celsia , výtěžku 98 % teorie.(a) 12.0 g of 3,3-diene-3-methoxypropylamine, 13.5 g of trifluoroacetic anhydride, 6.0 g of pyridine and 100 ml of benzene are stirred for one hour at 40 ° C. The reaction mixture is cooled to 0 ° C and water is then added The organic layer is separated, washed with dilute hydrochloric acid, water and dried. 16.5 g are obtained. N- (3,3-diphenyl-3-methylpropyl) trifluoroacetamide, m.p. 108-110 degrees C, yield 98% of theory.

b) 8,0 g výše uvedeného amidu kyseliny se rozpustí v 80 ml hexamefhyltriamidu kyseliny fosforečné, přidá se 1,7 · g hydridu sodného a reakční směs se míchá tři hodiny. Pak se přikape 5,7 g allylbromidu a reakční směs se dále míchá 30 miiiut. Po · přidání vody se reakční produkt vytřepe benzenem. Benzenový roztok se 'odpaří a odparek · se zahřívá jednu hodinu k varu s 100 mililitry 75 % ethanolu a 1 g hydroxidu alkalického kovu. Ethanol se oddestiluje . a reakční produkt se vytřepe etherem. . Získá seb) 8.0 g of the above acid amide is dissolved in 80 ml of hexamethylphosphoric triamide, 1.7 g of sodium hydride are added and the reaction mixture is stirred for three hours. 5.7 g of allyl bromide are then added dropwise and the reaction mixture is further stirred for 30 minutes. After addition of water, the reaction product is shaken with benzene. The benzene solution was evaporated and the residue was heated to boiling for one hour with 100 ml of 75% ethanol and 1 g of alkali metal hydroxide. Ethanol was distilled off. and the reaction product is shaken with ether. . It is obtained

6,5 g lll-difeyyl-l-metůxxl-l-allylaminopropanu b. t. 40 až 50 ^eC ve výtěžku 97 % teorie.6.5 g difeyyl III-L-L-metůxxl allylaminopropanu mp 40-50 ^e C. in a yield of 97%.

Připravený hχdrůchlůrid má b. t. 136 ažThe prepared hydrogen chloride has a melting point of 136 to 136

137 C° a překrystalovaný produkt má b. t.137 DEG C. and the recrystallized product has a m.p.

153 °C.153 [deg.] C.

Hydrobromid připravený z báze má b. t. 134 až 135,5 °C.The hydrobromide prepared from the base had mp 134-135.5 ° C.

Příklad 5Example 5

16,7 g N-(3^,3-dife^n^yl^-^3-meth^oxypropyl)i^i’ifluoracetamidu připraveného podle příkladu 4 a 24,2 g allylbromidu se zahřívá v 150 ml bezvodého acetonu na 50 °C, načež se přidá16.7 g of N- (3, 3-diphenyl-4-methyl-3-methoxypropyl) -1'-difluoroacetamide prepared according to Example 4 and 24.2 g of allyl bromide are heated to 150 ml of anhydrous acetone to 50 ml. ° C, then added

11,2 g .práškOv.anéii-o hydlroxidu sodného. Po pětiminutovém zahřívání k varu se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu. Odparek se zahřívá jednu hodinu k varu s 100 ml vody a 100 ml methanolu, načež se zpracuje postupem podle příkladu 4. Získá se 13,1 g11.2 g of sodium hydroxide powder. After heating to boiling for 5 minutes, the solvent was distilled off in vacuo. The residue is boiled for one hour with 100 ml of water and 100 ml of methanol and then worked up as in Example 4. 13.1 g are obtained.

1.1- difenyl-l-methoxy-3-allylaminopropanu b. t. 45 až 50 ⁰C ve ' výtěžku 93 % teorie.1,1-diphenyl-1-methoxy-3-allylaminopropane, mp 45-50 ^° C in a yield of 93% of theory.

Příklad 6Example 6

a) 48,2 g 3,3-difenyl-3-methoxypropylaminu a 21,2 g benzaldehydu se zahřívá jednu hodinu v 150 m.l alkoholu, ' reakční směs se ochladí a krystalický podíl se odfiltruje. Získá se 63,3 g N- (3,3-difenyl-3-methoxypropyljbenzaldi-midu b. t. 137 až 141 °C ve výtěžku 96 % teorie.a) 48.2 g of 3,3-diphenyl-3-methoxypropylamine and 21.2 g of benzaldehyde are heated in 150 ml of alcohol for one hour, the reaction mixture is cooled and the crystalline fraction is filtered off. There was obtained 63.3 g of N- (3,3-diphenyl-3-methoxypropyl) -benzaldimide, m.p. 137 DEG-141 DEG C. in a yield of 96% of theory.

b) 15 g připraveného ' azomethinu se zahřívá 36 hodin k varu se 150 ml allylbromidu, načež se nadbytečný allylbromid oddestiluje. Odparek se pak míchá s 60 ml 0,5%' kyseliny bromovodíkové a 250 ml etheru delší dobu. Po nějaké době vyloučený olej vykrystaluje a oddělí se. Získá se tak 8,8 g(b) 15 g of the prepared azomethine are heated to boiling with 150 ml of allyl bromide for 36 hours, after which the excess allyl bromide is distilled off. The residue is then stirred with 60 ml of 0.5% hydrobromic acid and 250 ml of ether for an extended period of time. After some time the precipitated oil crystallized and separated. Thus 8.8 g are obtained

1.1- difenyl-l-methoxy-3-allylammopropan hydrobromidu ve výtěžku 53 % teorie. Po krystalisaci z . vody má hydrobromid b. t.1.1-Diphenyl-1-methoxy-3-allylammopropane hydrobromide in 53% yield. After crystallization from. water has a hydrobromide b.

134.5 .až 135,5 °C.134.5 to 135.5 ° C.

P ř í k 1 a d 7Example 1 a d 7

5,0 g l,ldiif(^nyl--lmeeU^(^)^;/3^-^ailly'a^minopropanu připraveného podle příkladu 4,5.0 g of 1,1diif (4-nyl-1-methyl-4-methyl) -piperidine prepared according to Example 4,

5.5 ml vodného 33% roztokk formaldehydu a 7,0 ml kyseliny mravenčí se zahřívá jednu hodinu k varu. Reakční směs . se pak zalkalisuje roztokem - hydroxidu sodného a vytřepe se do etheru. Po odpaření etheru zůstane jako odparek 5,0 g olejov^ého 1,1-Uífendl-l-metУoxd-3-alldlmethdlamiéoprdpanu ve výtěžku 95 % teorie. Ну^ос^и-Ш .semůže vysrážet z ether^ého roztoku chlorovodíkem a po krystalisaci z ethylacetátu má b. t. 173 až 175 °C.5.5 ml of an aqueous 33% formaldehyde solution and 7.0 ml of formic acid are heated to boiling for one hour. Reaction mixture. The mixture was then made alkaline with sodium hydroxide solution and shaken into ether. After evaporation of the ether, 5.0 g of oily 1,1-trifluoro-1-methoxy-3-alldimethylmethylamine remained in a yield of 95% of theory. The precipitate may be precipitated from the ethereal solution with hydrochloric acid and m.p. 173 DEG-175 DEG C. after crystallization from ethyl acetate.

Aminy používané jako ' výchozí . sloučeniny jsou částečně nové. Jsou shrnuty následujícím způsobem:Amines used as 'default'. the compounds are partially new. They are summarized as follows:

1.1- eifeIéyl-l-met:ho·xd-3-aminzprdpan (uvedený v rakouském patentovém spisu číslo 266 085, str. 2), báze: b. t. 66 až 68 °C;1,1-dimethyl-1-methoxyl-3-amineproppan (cited in Austrian Patent Specification 266 085, page 2), base: mp 66-68 ° C;

1.1- eifendl-l-etУoxy-3-amindprdpan (nový), báze: dlejdoiOý hynrochldrid b. t. 195 až1,1-Eifendl-1-ethoxy-3-amine-propane (new), base: long-dicrochloride m.p.

197 °C;197 [deg.] C .;

1.1- n^fenyl-l-prΰpoxy-3-amindprdpaé (nový) báze: b, t. 45 až 50 °C, b. v. 122 až 125 °C/ /0,02 Torr;1.1-n-phenyl-1-propoxy-3-amine-propylene (new) bases: b, mp 45-50 ° C, b. Mp 122-125 ° C / / 0.02 Torr;

1.1- nifendl-l-butoxy-3-amindprdpan (nový), báze: b. t. 50 až 54 °C, ОуП^У^'П b. v. 130 až 135 °C;1.1-Nifendl-1-butoxy-3-amindepropan (new), base: mp 50-54 ° C, mp 130-135 ° C;

1.1- difenyl-l-me,tУoxy-3-metУylamiédpropan (v . rakouském patentovém spisu č. 264 501);1,1-diphenyl-1-methoxy-3-methylamidopropane (Austrian Patent Specification No. 264,501);

1.1- dif·eéyl-l-etУoxy-3-metУdlamindprkpan (v rakouském patentovém spisu č. 264 501);1,1-diphenyl-1-ethoxy-3-methoxylaminopropane (Austrian Patent Specification No. 264,501);

1.1- difeéyl-l-propoxy-3-methdlamindpropan (v rakouském pat. spisu1,1-diphenyl-1-propoxy-3-methylaminepropane (in Austrian Pat.

č. 264 501);No. 264,501);

1.1- difeIldl-l-methoxy-2-metУyl-3-amindpropan (nový), báze: olejovitá hydrochlorid b. t. 150 až 155 °C;1,1-diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-amindopropane (new), base: oily hydrochloride m.p. 150-155 ° C;

1.1- difenyl-l-ethoxy-2-metlldl-3-aminzpropan (nový), báze: klejooitá hydrochlorid b. t. 148 . až 150 °C;1,1-diphenyl-1-ethoxy-2-methyl-1-3-amine-propane (new), base: cesium hydrochloride m.p. 148. up to 150 ° C;

1.1- difenyl-l-prdpoxy-2-methyl-3-amindpropan (nový), báze: dlejdoitá, hydrochlorid b. t. 197 až 198 °C;1,1-diphenyl-1-propoxy-2-methyl-3-amindopropane (new), base: starchy, hydrochloride m.p. 197-198 ° C;

1.1- difeIlyl-l-methoxy-2-metУyl-3-metУdlaminopropan (nový), báze: klejdoitá, hdnrdchldrid amorfní;1,1-diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-methylaminopropane (new), base: cesium, amorphous ammonium dichloride;

1.1- di0eéyl·-l-ethoxy-2-metУyl-3-methylaminopan (nový), báze: olejovitá, hdnrdchlorin-hyerát b. t. ' 85 ' °C;1,1-diethyl-1-ethoxy-2-methyl-3-methylaminopane (new), base: oily, hydrochloride-hyerate m.p.

1.1- difendl-l-methoxy-3-bentylammopropan . (v rakouských pat. spisech číslo 264 501, 255 401 a 266 085);1,1-diphenyl-1-methoxy-3-bentylammopropane. (in Austrian Pat. Nos. 264 501, 255 401 and 266 085);

1.1- difeédl-l-ethzxy-3-beétylamiéoprdpan (v rakouském pat. spise č. 264 501).1,1-diphenyl-1-ethoxy-3-beetylamiopropane (Austrian Pat. No. 264,501).

Primární aminy se. připraví Уydrogeéoly sou 2 benzylových zbytků.The primary amines are. yields 2-benzyl residues.

Postupem podle příkladu 1 nebo 2 se re akcí dnpdo.ínajícíhd l,l-ditenyl-l-alkoxy-3-metУylaminoprkpanu a alkdlbrdminu připraví 1,1-difeédl-l-propd xd-3-alldlmetУylamindpropanУdnrochlorid b. t. 125 až 128 °C, a krdtdlbrdminu . připraví 1,1-^i^ii^i^i^:^l-l-etho xy-3-krotylmeOУylamiédprdpanУddrdchlorid b. t. 133 až 135 °C, a methdlallylbrdmidu připraví 1,1-difeéyl-l-methoxy-3- (/-π^ΟοΙ^Ι) metУylaminopropanhddroc0ldrid b. t. 169 až 173 °C, a methalldlbrominu připraví 1,1-ni^:fhéyl-Ι^^χ-^- (/^maehallyl) metУylamíézprdpanhydroc0lorid b. t. 99 až 103 °C, a χ,y-dimethallylbrdminu připraví 1,1-nifeédl-l-propoxy-3- (y,y-dimethylallyl) methylamindpropanhddrkgendfumarát b. t. 130 až 135 °C, a cinnamylbromidu připraví 1,1-difenyl-l-methdxy-3-cinnamylmetУdlaminopropanOydrocУlorin b. t. 183. až 188 °C, a ciénymalbrkmidu připraví 1,1-difenyl-l-prdpoxd-3-cinnamylme0hylamuéoprdpanУynrdchldrid b. t. 168 až 173 °C, a y-trans-chloraΠdlchldridu připraví 1,1-nifeéyl-l-ht:hkxyl3- (trans-y-chlora Пу 1) meOhdlamindpropanhynrocУldrin b. t.According to the procedure of Example 1 or 2, 1,1-diphenyl-1-propene-3-alldimethylmethylaminopropane hydrochloride of m.p. 125 DEG-128 DEG C. was prepared by the reaction of 1,1-dithenyl-1-alkoxy-3-methylaminopropane and alkyldimine. krdtdlbrdminu. m.p. 133-135 ° C, and 1,1-diphenyl-1-methoxy-3- (t-piperidine-1-methoxy-3- (tert-butyl) -methylamide-propanedione chloride was prepared at m.p. 133-135 ° C. ^ ^ Ι ΟοΙ) metУylaminopropanhddroc0ldrid mp 169-173 ° C, methalldlbrominu prepare ^{1,1-ni-fhéyl} Ι χ ^^ - ^ - (/ ^ maehallyl) metУylamíézprdpanhydroc0lorid mp 99 to 103 ° C and χ, y dimethallylbrdminu to prepare 1,1-diphenyl-1-propoxy-3- (γ, γ-dimethylallyl) methylamine indopropane dihydrofumarate mp 130-135 ° C, and cinnamyl bromide to prepare 1,1-diphenyl-1-methoxy-3-cinnamylmethylaminopropane hydrocycline mp 183. to 188 ° C C, and the cyanobromide prepared 1,1-diphenyl-1-propoxy-3-cinnamylmethylamidopropanedride at mp 168-173 ° C, and γ-trans-chloroP-chloride prepared 1,1-diphenyl-1-hexyl-3- (trans-γ-chloro) Пу 1) meOhdlamindpropanhynrocУldrin bt

118 až 125 °C,118 to 125 ° C,

03 a /?-bromallylbromidu připraví 1,1-difenyl-l-methoxy-3- ((—romaUy 1) methylamimopropanhydrochlorid b. t. 183 až 186 °C, a propargylchloridu připraví 1,1-difenyl-l-methoxy-3-propargylmethylaminopropanhydrochlorid b. t. 182 až 185 °C, a cyklopropylmethylchloridu připraví 1,1-difenyl-l-methoxy-3- (cyklopropylmethyl) methylaminopropanhydrochlorid b. t. 168 až 169 °C, a cyklopropylmethylchloridu připraví 1,1-difeny --l-ethox/-3- (cyklcpropy1methy1) methylaminopropanhydrochlorid b. t.O 3 -R-bromallyl bromide prepares 1,1-diphenyl-1-methoxy-3 - ((- methyl) methylamimopropane hydrochloride mp 183-186 ° C, and propargyl chloride prepares 1,1-diphenyl-1-methoxy-3-propargylmethylaminopropane hydrochloride bt 182-185 ° C, and cyclopropylmethyl chloride to prepare 1,1-diphenyl-1-methoxy-3- (cyclopropylmethyl) methylaminopropane hydrochloride mp 168-169 ° C, and cyclopropylmethyl chloride to prepare 1,1-diphenyl-1-ethoxyl-3- ( cyclopropylmethyl) methylaminopropane hydrochloride bt

154,5 až 156 °C, a cyklopropylmethylchloridu připraví 1,1-difenyl-l-propoxy-3- (cyklopropylmethyl) methylaminopropanhydrochlorid, jako amorfní prášek, a cýklobutylmethylchloridu připraví 1,1-difemyl-l-ethoxy-3- (cyklobutylme-hy1) methylaminopropanhydrochlorid b. t. 129 až 130 °C.154.5-156 ° C, and cyclopropylmethyl chloride to prepare 1,1-diphenyl-1-propoxy-3- (cyclopropylmethyl) methylaminopropane hydrochloride as an amorphous powder, and c-cyclobutylmethyl chloride to prepare 1,1-diphenyl-1-ethoxy-3- (cyclobutylmethylamine). hy1) methylaminopropane hydrochloride mp 129-130 ° C.

Postupem podle příkladů 1 a 2 se z odpovídajícího l,b-difenyll-aalkxxy-2-methy--3-methy-aminopropanu a altylbramidu připraví 1,1-difenyl-l-methoxy-2-methy--3-ally^methylaminciprcpanhydrochlorid b. t. 102 až 110 °C, a al-y^br^omidu připraví 1,1-difenyl-l-ethoxy-2-methyl-3-ailyl-methylaminopropanhydrochlorid b. t. 152 až 155 °C, a y,)'-dimethy1ally-bromidu připraví 1,1-difemyl-l-methoxy-2-methyl-3-(/,/-dimethy1ally1) methylaminopropanhydrochlorid b. t. 165 až 168 °C, a kroty-bromidu připraví 1,1-difenyl-l-methoxy-2-methyl-3-krotylmethylaminopropanhydrochlorid b. t. 135 až 138 °C, a bromallylbromidu připraví 1,1-difenyl-l-methoxy-2-methy1-3-(/:^bгomally1]methy-aminopropanhydrochlorid, hydrát b. t. 103 až 110 “C, a . /8methal-ylbromidu připraví 1,1-difenyl-l-methoxy-2-methy--3- (Д-methallyl) methylammopropanhydrochtorid b. t. 171 až 177 °C, a připraví 1,1-dif enyl-l-mtthoxy-2-methyl-3- (y-trans-chloral-yl) methy-aminopropanhydrochiorid, hydrát b. t. 100 až 105 °C a J-chloraHy-chloridu připraví 1,1-dl· f enyl-l-mtthoxy-2-mtthy 1-3- (/J-chlor “1/1) methylaminopropanhydrochlorid, hydrát b. t. 85 až 100 ^QC, a propargylchloridu připraví ,1,1-difenyl-l-methoxy-2-methyl-3-propargylmethylaminopropamh/drochlorid, b. t. 165 až 169 °C a cyklopropylmethylchloridu připraví 1,1-dif enyl-l-tthoxy-2-mtthyl-3- [ cyklopropу^еИ^ ) methylaminopropanh/drochlorid b, t. 187 až 188 °C, a cyklobut/lmeth/lchloridu připraví 1,1-dif tnyl-l-methoxy-2-mtth/l-3- (cyklobuty -methyl) methy laminopr opamhy ůrobromid b. t. 87 až 95 °C, a cyklopropylmethylchloridu připraví 1,1-difenyl-l-methox/-2-methyl-3- (c/klopгopylmethy1) methylamimopropamhydrochlorid b. t. 178 až 179 °C, a cyklobutylmethylchloridu připraví 1,1-díf enyl-l-methoxy-2-methyl-3-(c/k-obutylmethyl ) methylamimopropanhydrochlorid b. t. 151 až 155 °C, a /^-byklohexχ1-denethy1chloridu připraví l,b-di1enyl-e-methoxy-2-m/lhyl-3-(/^ -cyklohexy -idemethyl) methylamimopropanhydrochlorid b. t. 160 až 164 °C.Following the procedure of Examples 1 and 2, 1,1-diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-allyl-methylamino-pentan-2-yl chloride was prepared from the corresponding 1,1'-diphenyl-a-1-methoxy-2-methyl-3-methylaminopropane and altylbramide. mp 102-110 ° C, and the al-γ-bromide prepared 1,1-diphenyl-1-ethoxy-2-methyl-3-allylmethylaminopropane hydrochloride mp 152-155 ° C; to prepare 1,1-diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3- (N, -dimethyl-allyl) methylaminopropane hydrochloride mp 165-168 ° C, and crot-bromide to prepare 1,1-diphenyl-1-methoxy-2-methyl -3-crotylmethylaminopropane hydrochloride mp 135-138 ° C, and bromallyl bromide prepared 1,1-diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3- (tert-butyl-1-methylaminopropane hydrochloride, hydrate bt 103-110 ° C, a. (8-Methyl-bromide) prepares 1,1-diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3- (D-methallyl) methylammopropane hydrochloride, mp 171-177 ° C, and prepares 1,1-diphenyl-1-methoxy-2- methyl-3- (γ-trans-chloral-yl) methylaminopropane hydrochloride, hydrate mp 100-105 ° C and J-chloro allyl chloride, 1.1 · dl-phenyl-L-2-mtthoxy mtthy 1-3- (/ J-chlorine "1.1) methylaminopropanhydrochlorid hydrate, mp 85-100 C, ^Q, and prepare propargyl, 1, 1-diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-propargylmethylaminopropamide / hydrochloride, mp 165-169 ° C, and cyclopropylmethyl chloride to prepare 1,1-diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3- [cyclopropoxy] -3- 187-188 ° C, and cyclobutylmethylene chloride to prepare 1,1-diphenyl-1-methoxy-2-methyl-1- (cyclobutylmethyl) methylaminopropylamine bromide bt 87 to 95 ° C, and cyclopropylmethyl chloride to prepare 1,1-diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3- (cis-propylmethyl) methylamimopropam hydrochloride mp 178-179 ° C, and cyclobutylmethyl chloride to prepare 1,1-diphenyl-1- methoxy-2-methyl-3- (cis -butylmethyl) methylamimopropane hydrochloride mp 151-155 ° C, and .beta.-byclohexyl-1-methylethyl chloride prepared 1,1'-dienyl-.alpha.-methoxy-2-methyl-3- ( (N -cyclohexyldimethyl) methylamimopropane hydrochloride mp 160-164 ° C.

Postupem podle příkladů 1 a 2 se z odpovídajícího. l,b-ditenyl-b-alkoxy--l-allylaminopropanu a benzylchioridu připraví 1,1-difeny--l-methoxy-3-benzylallylaminopropamhydrochlorid b. t. 148 až 151 °C, a benzylchioridu připraví 1,1-difenyl-l-ethoxy-3-benzylally-amimopropamhydro· chlorid b. t. 165 až 167 °C, a al-/lbromidu připraví 1,l-difenyl-l-ethcx/-3-diallylamimopropamh/drochlorid b. t. 155 až 156 °C, a allylbromidu připraví -.l-diienyM-propoxy-3-diallylamimopropanhydrochlorid b. t. 133 až 137 °C.Following the procedure of Examples 1 and 2, the corresponding reaction was carried out. 1,1-diphenyl-b-alkoxy-1-allylaminopropane and benzyl chloride prepare 1,1-diphenyl-1-methoxy-3-benzylallylaminopropam hydrochloride mp 148-151 ° C, and benzyl chloride prepare 1,1-diphenyl-1-ethoxy -3-benzylallylamimopropamhydro chloride at mp 165-167 ° C, and the al (lbromide) to prepare 1,1-diphenyl-1-ethoxy (-3-diallylamimopropamide) hydrochloride mp 155-156 ° C, and allyl bromide to prepare -1. [0130] di-N-propoxy-3-diallylamimopropane hydrochloride mp 133-137 [deg.] C.

Postupem podle příkladů 1 a 2 se z odpovídajícího· aminopropamu a cyklopropylmethylchloridu připraví 1,1-difemyl-l-methoxy-3-benzyl- (cyklopropylmethyl jaminopropanhydrochlorid b. t. 149 až 152 °C, a cyklopropylmethylchloridu připraví 1,1-dif enyl-l-ethcixy-S-bemzyl- (cyklopropylmethyl )amimopгcρanhydrochlorid b. t. 165 až 167 °C.Following the procedure of Examples 1 and 2, 1,1-diphenyl-1-methoxy-3-benzyl- (cyclopropylmethyl-aminopropane hydrochloride mp 149-152 ° C) was prepared from the corresponding aminopropam and cyclopropylmethyl chloride, and 1,1-diphenyl-1- ethoxy-S-benzyl- (cyclopropylmethyl) -amimopropane hydrochloride mp 165-167 ° C.

Postupem podle příkladů 1 a 2 se z 1,1-difemyl-l-methoxy-3-allylamimopropamu a ally-bromidu připraví ^-“ОепуМ-теЛоху^-methyl-3-diallylamimopropamhydrochlorid b. t. 160 až 161 °C.Following the procedure of Examples 1 and 2, 1,1-diphenyl-1-methoxy-3-allylamimopropam and allybromide were prepared using N, N-methyl-3-diallylamimopropam hydrochloride, m.p. 160-161 ° C.

Postupem podle příkladů 1 a 2 se z 1,1-difem/l-l-Ineíhoxy-3-ethylammopropamu a cyk-obutylmethy-bromidu připraví 1,1-difen/l·¹l-щcthoxyb3- (cyKlobutylmUthyl) ethylaminopr opamhy drochlorid b. t. 176 až 177 °C aFollowing the procedure of Examples 1 and 2, from 1,1-diphenyl / LL-Ineíhoxy-3-cyclohexyl-ethylammopropamu and obutylmethy bromide prepared 1,1-Diphenyl / l · ^l-1 щcthoxyb3- (cyKlobutylmUthyl) ethylaminopr opamhy trihydrochloride mp 176 DEG 177 ° C a

1.1- diftnyl-l-methoxy-2-methyl-3-(cyklobut/lmethyl ) ethylaminopropamhydrochiorid b. t. 128 až 133 °C.M.p. 128 DEG-133 DEG C. 1,1-diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3- (cyclobutylmethyl) ethylaminopropam hydrochloride.

Postupem podle příkladu 3 se z odpovídajícího l,--ditenyll--al0oxy-3-allylammopropanu a ally-bromidu připravíFollowing the procedure of Example 3, the corresponding 1,1-dithenyl-10-oxo-3-allylammopropane and allybromide were prepared from

1.1- difemy--l-ethoxy-3-diallylaminopropam- hydrcchlorid b. t. 150 až 156 °C a1,1-diphenyl-1-ethoxy-3-diallylaminopropam hydrochloride, m.p. 150-156 ° C; and

1.1- difenyl-l-propoxy-S-dialHylaminopropanhydrochlorid b. t. 133 až 137' °C.M.p. 133-137 ° C; 1,1-diphenyl-1-propoxy-5-dialkylaminopropane hydrochloride.

Z l,b-ditenyl-l-Ieeíhoxy-2-mtthyl-3-allylaminopropamu ·“ allylbromidu se připraví l,l-difenyl-l-methoxy-2-methyl-3-dlallylamineprepanhydrochlorid b. -. ' 160 až 161 °C.From 1,1-diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-allylaminopropam-1-allyl bromide, 1,1-diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-dlallylamineeprepan hydrochloride b. 160-161 ° C.

Postupem podle příkladu 4 nebo 5 si po zavedení -rillueracl-hlu jako chránící skupiny na У,У-dillnhllУlalkexal2lml-halprepalamin připraví reakcí s allhlbromidem 1,1-dilenyli ll-ml-hoxhl2lml-hhllУlallalaminopropanl hadrochíorid b. t. 125 až 128 °C, připraví reakcí s allalbromidem 1,1-dilenaly llllthoxh-2-21lthhl-У-allyla21inoprepanl mandelá- b. t. 152 až 155 °C, připraví reakcí s allalbromidem 1,1-dílenhl· il.ipropoxai2ime-haliyyallalaminopropan mandelá- b. t. 147 až 149 °C, připraví reakcí s kro-albromidem 1,1odiley nalll-methoxy-2-mlthal-У-kretalaminOl propanhadrechlorid hadrář b. t 78 až 85 °C, připraví reakcí s kretalbremidlm 1,1odilei nalll-ethoxy-2-Ine-hal-У-kro-alaIΏinepropanmandelá- b. t 108 až 110 °C, připraví reakcí s ' a^dí me-hy lallalbroi mldem lJ-difenyliO-metboxy^-mettiali 1У1 (y,/-dimelha Пу 1) aminopropanhadr ochlorid b. t 128 až 1У0 °C, připraví reakcí s y,y-dimethylallylbromidemFollowing the procedure of Example 4 or 5, after the introduction of -rifluoroacid as a protecting group on the,,--dilolyllalkexal-2-ml-halprepalamine, 1,1-dilenyl-11-ml-hxl-lol-1-hexyll-2-hexallallaminopropane had rt 125-128 ° C. with allalbromide 1,1-dilenals llllthoxh-2-21lthhl-У-allyla21inoprepanl mandelate 152-155 ° C, prepared by reaction with allalbromide 1,1-partenal · dipropoxyalkylaminallaminopropane mandelate 147-149 ° C, prepared 147-149 ° C; by reaction with krodalbromide 1,1odiley nalll-methoxy-2-mlthal---cretalamine-propanadecachloride ragger b. mp 78-85 ° C, prepared by reaction with kretalbremidl 1,1odile nalll-ethoxy-2-ine-hal---step m.p. 108-110 ° C, prepared by reaction with an alcohol such as 1-diphenyl-1-methoxy-4-methyl-1 (1, 2-dimethylethyl) aminopropanadr chloride b. t 128 to 110 ° C. ° C, prepared by reaction with γ, γ-dimethylallyl bromide

1,1-dilenal-l-ethoxy-2-ml^ιthal-У'l(.1·,aldiml-hallal) amineprepanhydrochlerU ' b. t ' 1У7 až 139 °C, připraví reakcí s a,a-dimethylallylbremilem 1.1i dilenalll-propoxy-2-methal·Уl(a,alliml-hallaljaminopropanmanlelát b. 1129 až 131 °C, připraví reakcí s j3yyhll>hexyΠdenethalchlOl ridem . lД-dlfenyllУ-methoxy-2-mlthyl-Уi (β-caklohlxylidlnethal) aminepropanhydrochlorid b. t 176 až 179 °C, připraví reakcí s /Scyklohexylidene-hal· chloridem У,У-dlfenyl-У-ethoxy-2-methyliyi (/^1100101X11011'16^1) aminoproi panmandelá- b. t 138 až 142 °C připraví reakcí s cinnamalbromidem 1,1-lillnalll-methoxy-2-methallУlCinnamall aminopropanmandelát, b. - 166 až 169 °C, připraví reakcí s caklobutalmlthalchloril dem l,l-dilenyllУ-methoxy-2-methal-Уl i (cyklebutylmethyl) aminopropanhadroi chlorid b. t 198 až 200 °C, připraví reakcí s ^γο—311ι1^ο2ϊ112 1,1i lllenalll-mlthoxal2ymlthallУl ((J-bromi allal) aminepropanhadrochlerid b. t 148 až 150 °C. ^{1,1-dilenal-l-ethoxy-2-ml-ι} Thal У'l (.1 ·, aldiml-Halal) amineprepanhydrochlerU 'b. T' 1У7 139 ° C, was prepared by reacting and 1.1i-dimethylallylbremilem dilenalll 1129-131 ° C, prepared by reaction with 3-hexyl-2-methyl-2-methyl-2-methyl-2-methyl-2-methanolamine. 176-179 ° C, prepared by reaction with (cyclohexylidene-halide) У,--diphenyl---ethoxy-2-methyl (^ 1100101X11011'16 ^ 1) aminopropanemandel, mp 138-142 ° C, prepared by reaction 166-169 [deg.] C., is prepared by reaction with caclobutalmethylthalochloride of 1,1-dilenyl-3-methoxy-2-methano [cyclobutylmethyl] aminopropanedione chloride. mp 198 DEG-200 DEG C., prepared by reaction with [.alpha.] - 311 DEG -112 DEG -1121.111.alpha.alpha.alpha.alpha.alphthal .alpha. ((J-bromo allal) aminepropanadrochleride m.p. 148-150 DEG C.).

Pos-upem podle příkladu 4 nebo 5 se po zavedení -rilluoraci-alu jako chránicí skupina na У,У-dilenalyУyalkoxalpropalamin připraví reakcí s allalbromidem 1,1-lillnalll-ethoxa-3-allalaI2inopropanhalrOl bromid, hydráť b. t 81 až 87 °C, připraví reakcí s allalbromidem УД-^туН ll-prepexalУlallalammepreρailhalrochlerid b. t 164 až 167 °C, připraví reakcí s kre-ylbromilem· 1,1llileIialll-I2ethoχa-У-kretala21ineprepanhall rochlorid b, - 178 až 180 °C, připraví reakcí s kre-ylbremidem 1,1idilei nalil-ethexy-3-kro-:alaminopropanhadi rochlorid b. t 182 až 185 °C, připraví reakcí s methallylbremidem 1,1ilii linalilime-hoxai-i (eimethallyl j aminopropanmandelá- b. t 160 °C, připraví reakcí s a,a-dimethallalbromilem 1,1i lilenylil^-^m^i^-^í^o^t^i^-^yi· (aii-imi-hali allyl) aminopropanhadrochloril, b. t 138 až 140 °C, krys-alizací z voda b. t 85 až 88 °C, připraví reakcí s y^-dimethylallalbromidem 1,1ldilenalll-ethoxylУl (a,y-l-iim2ll·ly1a-ly1) i aminopropanhydrochlorid b. - 183 ažFollowing the procedure of Example 4 or 5, after the introduction of -rifluoroal-al as a protecting group on the N, N-dilenalyl alkoxyalpropalamine, it is prepared by reaction with allalbromide 1,1-lnallyl-ethoxa-3-allanyl-2-propropanhalrole bromide, m.p. 81-87 ° C. m.p. 164-167 ° C, prepared by reaction with kreylbromil · 1,1 µl-methyl-1,2-ethoxyl-ω-kretala21ineprepanhall reaction b, mp: 178-180 ° C; 182-185 ° C, prepared by reaction with methallyl bromide 1,11 linalilime oxime (eimethallyl i aminopropanemandel) at 160 ° C, Prepared by the reaction with .alpha.-dimethallalbromil 1,1,1-lilenylil-4-ethanediol (.alpha.-imi-allyl) aminopropanadrochloril, m.p. 138-140 ° C. Crystallization from water, m.p. 85-88 ° C, prepared by reaction with N, N -dimethylallalbromide 1,1-dilenal-1-ethoxyxyl (a, yl) -imethylsilyl-1-ol. y1) aminopropane hydrochloride b

184,5 °C, připraví reakcí s aja-dlmethalallalbromii dem 1,1-dlf enaУ-У-propoxyyУl (a,y-limethyl·allyl) aminopropanhadrochloril, b. t 156 až 159 °C, připraví reakcí s cinnamylchlerillm linylil-methoxy-3-cinnamyla'minopropani hydrechlorid, b. t 195 až 198 °C, připraví reakcí s cinnamylchlorilem 1,1i ylillnalyl-ethexy-У-cmnamylamineprOl panhylrechlorid b. t 214 až 218 .°C, připraví reakcí s pime-hoxycinnamylchlerii dem 1,1idil lnylll-mlthexylУl (p-methΌxylcinnamyl)laminoprepanhylrochlorid b. t 166 až 169 °C, připraví reakcí s /^УhtoI’aΠylchlorilem. 1,1i ylillnylllllthoxalУl( β-chlorallyl )aminoi prepanmandelát b. t 134 až 137 °C, připraví reakcí s /?-bromanalbromidem 1,+ ylilenalyl-methoxalУl (] aminopropanhydroohlorid b. t 168 až 172 C, připraví reakcí s Jyyklohexylidenlthylchleridem 1,1-dil lnallllInlthexa-У- (βycyklohlxalilenethyl j aminopropanhydrochlorid b. t 193 až 195 °C, připraví reakcí s /3yyklohexy1ldenethylchlOl r idem lnal-lll-hexalУl (/--cykloheхуН41П1Шу1 j aminoprepanhadrochlorid b. t 203 až 206 °C, připraví reakcí s prepargylbremilem 1,1i ldillnylll-mllthexy-У-prepargylaminel propanhylrochlerid b. t 161 až 163 °C, připraví reakcí s prepargylbremidem 1,+ -lilenyl-l-ethoxy-3-propargylaminopro·l panhydrechlorid b. t 168 až 172 °C, připraví reakcí s cakl·epropalmethalchloridem УД-difenyl-Уmletlκ>xylУ-'(caklepropylmethyl) aminepropanhydrochlerid b. t 179 až 180 °C, připraví reakcí s caklepropalmethalchleril dem 1,1i1í1 enal-У-ethoxalУl (cykloρropalmííhyl) aminoprepanhydrochlorid b. t 179 až 181 °C, připraví reakcí s cakleρropalmethalchloridem 1,1-dil enalll-prapoxalУl (ch^op^ pylme-hyl j aminopropanhadrechloril, b. t 170 až 174 °C, připraví reakcí s caklerutalmlthalchleridem 1,141 enalll-mlthoxalУl(caklobutalmi-:hyl) amineprepanhalrochlorid b. t184.5 ° C, prepared by reaction with α-dlmethalallalbromium of 1,1-dl-phenoxy-β-propoxyyl (α, γ-limethyl-allyl) aminopropanadrochloril, m.p. 156-159 ° C, prepared by reaction with cinnamylchlerillin linylilmethoxy 3-cinnamyl-aminopropane hydrochloride, m.p. 195-198 ° C, prepared by reaction with cinnamylchloril 1,1,1-ynylnalyl-ethexy-ω-cmnamylamineprole panhylchloride b. Mp 214-218 ° C, prepared by reaction with pimeoxycinnamylchleride dem 1 Mp 166-169 [deg.] C., prepared by reaction with tert-butyl chloride and p-methoxycinnamyl) laminoprepanyl hydrochloride m.p. M.p. 134-137 ° C, prepared by reaction with p-bromoanalbromide 1,1'-ylilenalylmethoxal (b) aminopropanohydride m.p. 168-172 ° C, prepared by reaction with di-cyclohexylidenylthyl; 193-195 ° C, prepared by reaction with (3-cyclohexylldenethylchloride) -11-hexal ((- cyclohexyl) - (206) to 206 ° C). mp 161-163 ° C, prepared by reaction with prepargylbremide 1,1'-lilenyl-1-ethoxy-3-propargylaminopropane panhydrochloride b. mp 168-172 ° C 179 DEG-180 DEG C., prepared by reaction with caklepropalmethalchloride at 1,1,11-enal-O-ethoxalmyl (cyclochloropropane) hydrochloride, m.p. oprepan hydrochloride, m.p. 179-181 ° C, prepared by reaction with caclechloropalmethal chloride 1,1-dil enal-1-prapoxal (m.p. p-methylmethyl) aminopropanadrechloril, m.p. 170-174 ° C, prepared by reaction with caklerutalmlthalchleride 1,141 enalll-mltho1-mltho1 ml / ml (Caclobutalimyl) amineprepanal hydrochloride m.p.

194 až 196 °C, připraví reakcí s transla-chlorallalchloridem 1,1-dillnalll-InlthoxalУl (trans-h203904Mp 194-196 ° C, prepared by reaction with trans-chloroallalcohol chloride 1,1-dillnalll-InlthoxalУl (trans-h203904

-chlorallyljaminopropanhydrochlorid b. t. 174 až 176 °C, připraví reakcí s allylbromidem 1,1-difenyl-l-butoxy-3-allylaminopropanmandelát b. t. 100 až 103 °C, připraví reakcí s krotylbromldem 1,1-difenyl-l-butoxy-3-krotyIaminopropanmandelát b. t. 88 až 91 °C, připraví reakcí s /,y-dimethylallylbromidem l,l-difenyl-l-butoxy-3-(y,y-dimethallyl)aminopropanmandelát b. t. 121 až 123 °C, připraví reakcí s /ž-chlorhexylidenethylchloridem l,l-difenyl-l-butoxy-3-(β-сукlohexylidenethyljaminopropanmandelát b. t. 126 až 129 °C, připraví reakcí s cyklopropylmethylchloridem l,l-difenyl-l-butoxy-3-(cyklopropylmethyljaminopropanmandelát b. t. 114 až 117 °C.-chlorallyl iaminopropane hydrochloride mp 174-176 ° C, prepared by reaction with allyl bromide 1,1-diphenyl-1-butoxy-3-allylaminopropane mandelate bt 100-103 ° C, prepared by reaction with crotyl bromide 1,1-diphenyl-1-butoxy-3-crothylaminopropane mandelate mp 88-91 ° C, prepared by reaction with N, γ-dimethylallyl bromide 1,1-diphenyl-1-butoxy-3- (γ, γ-dimethallyl) aminopropane mandelate bt 121-123 ° C, prepared by reaction with n-chloro-hexylidenethyl chloride 1 1,1-diphenyl-1-butoxy-3- (β-cyclohexylidenethyljaminopropane mandelate, mp 126-129 ° C), prepared by reaction with cyclopropylmethyl chloride 1,1-diphenyl-1-butoxy-3- (cyclopropylmethyljaminopropane mandelate bt 114-117 ° C).

Postupem podle příkladu 6 se z odpovídajícího 3,3-difenyl-3-alkoxypropylaminu připraví přes odpovídající benzaldimin reakcí s allylbromidemFollowing the procedure of Example 6, the corresponding 3,3-diphenyl-3-alkoxypropylamine was prepared via the corresponding benzaldimine by reaction with allyl bromide.

1.1- difenyl-l-ethoxy-3-allylaminopropanhydrobromid, hydrát b. t. 81 až 87 °C,1,1-diphenyl-1-ethoxy-3-allylaminopropane hydrobromide, m.p. 81-87 ° C;

1.1- difenyl-l-propoxy-3-allylaminopropanhydrochlorid b. t. 164 až 167 °C,1,1-diphenyl-1-propoxy-3-allylaminopropane hydrochloride, m.p. 164-167 ° C,

1.1- difenyl-l-butoxy-3-allylaminopropanmandelát b. t. 100 až 103 °C, a z odpovídajícího 3,3-difenyl-3-alkoxy-2-methylpropylaminu se přes odpovídající benzaldimin připraví reakcí s alkylbromidem l,l-difenyl-l-methoxy-2-methyl-3-allylaminopropanhydrochlorid b. t. 125 až 128 °C,1,1-diphenyl-1-butoxy-3-allylaminopropane mandelate, mp 100-103 ° C, and from the corresponding 3,3-diphenyl-3-alkoxy-2-methylpropylamine prepared via the corresponding benzaldimine by reaction with 1,1-diphenyl-1-methoxy alkyl bromide -2-methyl-3-allylaminopropane hydrochloride, mp 125-128 ° C,

1.1- difenyl-l-ethoxy-2-methyl-3-allylaminopropanmandelát b. t. 152 až 155 °C a1,1-diphenyl-1-ethoxy-2-methyl-3-allylaminopropane mandelate, m.p. 152-155 ° C; and

1.1- difenyl-l-propoxy-2-methyl-3-allylaminopropanmandelát b. t. 147 až 149 °C.M.p. 147-149 ° C; 1,1-diphenyl-1-propoxy-2-methyl-3-allylaminopropane mandelate.

Biologické testyBiological tests

Sloučeniny podle vynálezu byly srovnány s l,l-difenyl-l-methoxy-3-benzylaminopropanhydrochloridem popsaným v rakouském patentu č. 264 501, s l,l-difenyl-l-methoxy-3-diethylaminopropanhydrochloridem popsaným v rakouském patentu č. 255 400 a němenckém patentu č. 1 213 856 a s 1,1-difenyl-l-ethoxy-2-methyl-3-dimethyIaminopropanem popsaným v rakouském patentu č. 270 617 a se známým analgetikem Pentazocin hydrochloridem s antagonistickými vlastnostmi proti morfiu.The compounds of the invention were compared with the 1,1,1-diphenyl-1-methoxy-3-benzylaminopropane hydrochloride disclosed in Austrian Patent No. 264,501, 1,1,1-diphenyl-1-methoxy-3-diethylaminopropane hydrochloride described in Austrian Patent No. 255,400 and German No. 1,213,856 and the 1,1-diphenyl-1-ethoxy-2-methyl-3-dimethylaminopropane described in Austrian Patent No. 270,617 and the known analgesic Pentazocin hydrochloride with morphine antagonistic properties.

Testy byly provedeny se sloučeninami podle vynálezu:The tests were performed with the compounds of the invention:

označení ST 4328ST 4328

označení ST 4313ST 4313

označení ST 4323ST 4323

označení ST 4335 &ST 4335 &

1β1β

označení ST 4312 a pro srovnání se sloučeninami popsanými v rakouském patentu č. 264 501,the designation ST 4312 and for comparison with the compounds described in Austrian patent No. 264 501,

označení ST 4250 v rakouském patentu č. 255 400 a ал^сн%,designation ST 4250 in Austrian patent No. 255 400 and ал ^сн %,

СУ v rakouském patentu č. 270 617.СУ in Austrian Patent No. 270 617.

označení ST 4127ST 4127

označení ST 4149ST 4149

Veškeré sloučeniny byly testovány jako hydrochlorídy ve vodném roztoku.All compounds were tested as hydrochlorides in aqueous solution.

1. Morfiinový antagonismus u . myší použitím „testu horké desky“Morphine antagonism in. using the "hotplate test"

Pro vyvolání - bolesti bylo použito dno kovové nádoby zahřívané na 55 °C, do které se umísťují zvířata jedno- za druhým. Interval mezi vložením myši do nádoby a lízáním tlapek, resp. skákáním zvířat jako reakcí na bolest, se . nazývá reakční doba bolesti (PRT). Z myší se vyberou ta zvířata, která reagují mezi 3. až 6. sekundou, aniž je podána jakákoli droga, a vytvoří se skupiny po 10 zvířatech. Testované sloučeniny se - aplikují sondou do žaludku těmto skupinám v dávkách 25, 50 -a 100 mg/kg per os a pak se po 30 minutách aplikuje podkožně injekcí 15 mg/kg morfinu.The bottom of a metal container heated to 55 ° C was used to induce pain, in which animals were placed one after the other. The interval between placing the mouse in the container and licking the paws, respectively. jumping animals in response to pain, is. called the pain reaction time (PRT). Mice are selected from mice that react between 3-6 seconds without any drug being administered, and groups of 10 animals are formed. Test compounds are administered by gavage to these groups at doses of 25, 50 and 100 mg / kg orally and then injected subcutaneously after 30 minutes with 15 mg / kg of morphine.

PRT -se stanoví před aplikací testované sloučeniny a 15, - 30, 60 a 90 minut po- aplikaci morfinu. Vypočítává se průměrná reakční doba bolesti.The PRT is determined before administration of the test compound and 15, 30, 60 and 90 minutes after the administration of morphine. The average pain response time is calculated.

Jako -kontrola se jedné skupině myší aplikuje pouze 15 mg/kg morfinu a skupina se testuje stejným způsobem. Testování kontroly a 3 testovaných skupin odpovídajících 3 dávkám sloučenin se provádí vždy současně, aby se vyloučily změny způsobené prostředím a různou dobou.As a control, only 15 mg / kg of morphine was administered to one group of mice and tested in the same manner. Testing of the control and the 3 test groups corresponding to the 3 doses of the compounds is carried out at the same time in order to eliminate changes caused by the environment and at different times.

Průměrná hodnota PRT se vyjadřuje v sekundách a jako procenta PRT před aplikací testované sloučeniny, která je označena 100 %. - Hodnota jsou uvedeny v tabulce 1.The average PRT value is expressed in seconds and as a percentage of PRT prior to administration of the test compound, which is labeled 100%. - The values are given in Table 1.

Morfin jako analgetický prostředek způsobuje značné prodloužení PRT. Sloučeniny, které působí proti tomuto účinku morfinu (antagonisty morfinu), snižují toto prodloužení. Snížení PRT oproti kontrolní skupině ve stejném pokusu je mírou antagonistického účinku testovaných sloučenin na morfin. Opačně sloučeniny, které nemají antagonistický účinek proti mrnfinu, nesnižují ani neprodlužují (synergický -účinek) PRT ve srovnání s kontrolou.Morphine as an analgesic agent causes a significant prolongation of PRT. Compounds that counteract this effect of morphine (morphine antagonists) reduce this prolongation. The decrease in PRT over the control group in the same experiment is a measure of the antagonist effect of test compounds on morphine. Conversely, compounds lacking morphine antagonistic activity do not reduce or prolong (synergistic effect) PRT as compared to control.

2. Test svíjení u myší vyvolaný fenylchinonem2. Phenylquinone-induced writhing test in mice

Tak zvaný „syndrom svíjení“ myší (vtahování slabin a natahování zadních noh) se vyvolává intraperitoneální injekcí 0,3 ml/ /zvíře 0,02 % roztoku fenylchinonu ve směsi alkoholu a vody (1:25 obj/obj). Tomuto syndromu se může preventivně bránit sloučeninami s analgetickými vlastnostmi. Testované sloučeniny se aplikují orálně nebo podkožně injekcí 60, resp. 30 minut před intraperitoneální injekcí fenylchinonu. Každá testovaná sloučenina se aplikuje v 3 až 4 dávkách každému z 10 zvířat.The so-called "writhing syndrome" of mice (stretching of the groin and stretching of the hind legs) is induced by intraperitoneal injection of 0.3 ml / / animal of a 0.02% phenylquinone solution in a mixture of alcohol and water (1:25 v / v). This syndrome can be prevented by compounds with analgesic properties. Test compounds are administered orally or subcutaneously by injection of 60, respectively. 30 minutes before the intraperitoneal injection of phenylquinone. Each test compound is administered in 3 to 4 doses to each of the 10 animals.

Zvířata, u kterých se neobjeví typická reakce bolesti do 20 minut po injekci fenyl18 chinonu, se počítají jako preventivně ochráněné proti bolesti testovanou sloučeninou. Použitím metody W. R. Thomson a C. S. Weil [Biometrics 8 51 — 54, 249 — 263 (1952)] se stanoví hodnota EDso. Hodnoty EDso znamenají dávku v mg/kg chránící 50 % testovaných zvířat proti bolesti.Animals that do not develop a typical pain reaction within 20 minutes after phenyl18 quinone injection are counted as preventive pain protection with the test compound. Using the method of W. R. Thomson and C.S. Weil [Biometrics 8 51-54, 249-263 (1952)], the ED 50 value was determined. ED 50 values are the dose in mg / kg protecting 50% of the test animals against pain.

Testy se provádějí použitím dvou různých způsobů aplikace sloučenin, protože je dobře známo, že terapeuticky používaný Pentazocin hydrochlorid vykazuje špatnou resorpci při perorální aplikaci.The assays are performed using two different routes of administration of the compounds because it is well known that the therapeutically used Pentazocin hydrochloride exhibits poor resorption upon oral administration.

Výsledky jsou patrné z tabulek 1 a 2 pro morfinový antagonismus a test svíjení vyvolaného fenylchínonem. V tabulce 1 jsou hodnoty PRT v sekundách a pro každou dávku jsou uvedena procenta kontroly.The results are shown in Tables 1 and 2 for morphine antagonism and phenylquinone-induced writhing test. In Table 1, PRT values are in seconds and percentages of control are given for each dose.

G>G>

O oO o

PJ Pí > а ' o I CDPJ> I 'o I CD

O cd -o 4Í Ď д & cd co a0 00 ao rd b Φ co CD OCO^ rd CM CM CM o, oo, 00 O, 00 b CO л to to CO b rd rd CM CM o oo, o oa rH o л 00 00 cm to 00 CM CM CMO cd-o 4 Ď d & cd co a0 00 o rd b Φ co CD OCO ^ rd CM CM CM o, oo, 00 O, 00 b CO л to CO b rd rd CM CM o, o o rH o л 00 00 cm to 00 cm CM cm

CM, to 00 rd, CM O Л cd CD to rd O 0M CM 0M CM cd, aa, cd, to o b CD to Q 00 Ob CM 00 CM CMCM, to 00 rd, CM O Л cd CD to rd O 0M CM 0M CM cd, aa, cd, to o b CD to Q 00 Ob CM 00 CM CM

Л, C0, CD, O, cd cm aa cd 00 O) O cc rd rd CM tHΛ, C0, CD, 0, cd cm and cd 00 O) Cc rd rd CM tH

II a й S o coII and й S o co

CDCD

PU cú o cdPU cú o cd

Pl·’ ъ ca rd, CD, 00, C0 b л b a5 to m r cm CM CM CO ЛCD, CD, 00, C0 b b b a5 to m cm CM CM CO Л

0, CD φ CD oo co o cm CO 00 'Φ CD CM rd CM 00 rd, CO, CO CD, cO b b o cm b to o 'Φ 00 CO Л0, CD φ CD oo co o CO 00 'Φ CD CM rd CM 00 rd, CO, CO CD

СО, C0 10 b o co to 00 co cm CM CO 04 cm ΦСО, C0 10 b o what to 00 cm CM CO 04 cm Φ

00, b oo, oo, co cd od o O) CM CM Л CM CO to Φ00, b oo, oo what cd from o) CM CM CM CO to Φ

O) O O O, cm o Л o Л 1Л Q ιόO) O O O, cm o Л o Л 1 Q Q ιό

CO 0M CM 0MCO 0M CM 0M

CO 00, LQ, 04, b b co cd CO rd rd CM 'Φ co co toCO 00, LQ, 04, b b what cd CO rd rd CM 'Φ what what

O, Л, b, O, φ φ rd cm CO Φ CD to CM CM 00 00 τ-d, b, 00 CM, co CM cm b co b b b CM 00 00O, Л, b, O, φ r rd cm CO Φ CD to CM CM 00 00 τ-d, b, 00 CM, co CM cm b co b b b CM 00 00

00,1П 00 CD, io co л o to cc Л rd to CM 0M to o, to, to, co, cm cd rd co to CM CD tH 'Φ CD CO b00,1П 00 CD, io what л o to cc Л rd to CM 0M to o, that, what, cm cd rd what to CM CD tH 'Φ CD CO b

CO, CM, O, O, cd Φ 'φ oo b φ b co 00 00 CM CO s g β -S § s inCO, CM, O, O, cd Φ 'φ oo b φ b co 00 00 CM CO with g β -S § s in

O oO o

PU >PU>

HH

CL o Cd d Ή ca g — РидCL o Cd dΉc g - Рид

00~ L0 CO, rd, o id b cm CO 0M rd O co co cm to00 ~ L0 CO, rd, by id b cm CO 0M rd What about cm cm

OJb 0 CD, co co φ cm 00 CM CO O CM CM 00 00 rd CM, Л, 00 cd co φ φ C0 Л CM CD CM CM 00 Φ to b rd, b co o cd CO CO co cd UO CO CM Φ cd , r-L o rd cm oo rd 0D 00 Φ to Φ to , CM CO φ, C0 CD, CD, cd л л co 00 00 CO CO CO CM CM φOJb 0 CD what φ cm 00 CM CO O CM CM 00 00 rd CM, Л, 00 cd co φ C0 Л CM CD CM CM 00 Φ to b rd, b what about cd CO CO what cd UO CO CM Φ cd, rL o rd cm oo rd 0D 00 Φ to Φ to, CM CO φ, C0 CD, CD, cd л л co 00 00 CO CO CO CM CM φ

Tj Ф >ÚiIe> Úi

OOOO d o, d o, d* o* o* o* d O d d Η Η H rlOOOO d o, d o, d * o * o * d * d O d d Η Η H rl

O O O CD o o o o O CD O CD rd Η H rdO O O CD o o o O CD O CD rd Η H rd

O co oAbout what

O (□ co o· o o o o oO (o what o · o o o o o

PJ Д а o CD •rH Q CiPJ а o CD • rH Q Ci

4Η4Η

PU WPU W

SiíSi

ODFROM

CN ts σ o cm bCN ts σ o cm b

b CM, CD, b co* 0 cd 0* rd H — co, o, o rd 00 cn rdb CM, CD, b Co * 0 cd 0 * rd H - Co, o, o rd 00 cn rd

LQLQ

CD O, CD, ~ o? cd o coCD O, CD, ~ o? cd about what

CO.WHAT.

CO CD Л, co cd o cd cj д S o co •rd Q cd 4tíCO CD Л, co cd o cd cj д Co o rd Q cd 4tí

ΛΛ

CtiHonor

CD, O, tO, CO, cm co co o rd rd rd CM □D, CD, 00 C0 CO, CO, rd 00 rd b rd cd cd co cd co rd , rd rd rd rd rd rdCD, O, tO, CO, cm what co rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd

O0 CZQ U0 φ, rd, 0M~ to, C0 00 0, CMUD to cm cm co л rd b rd co co ócm rd rd rd CM rd 0Q CM OM rd rd rdrd о ooO0 CZQ U0 φ, rd, 0M ~ to, C0 00 0, CMUD to cm cm co л rd b rd what co om cm rd rd rd rd rd 0Q CM OM rd rd rdrd о oo

O ct »r-<O ct »r- <

PU cdPU cd

Λ $ Й Д > Д NΛ $ Й Д> Д N

Φ .Φ.

> ⁸H <O “^J t-l PU> ⁸ H <O " ^J tl PU

CÚCÚ

PJ fi а ЮPJ fi а Ю

CJ cďCJ cď

CX cd g *CX cd g *

Рид clРид cl

OJOJ

C ^{a Ή} C ^{and Ή}

ΛΛ

TJ Q >P| °1 °1 Ь cm co cd in ČM rd rd CM rd, CD 00 rd, cd o rd Л rd rd rd 0MTJ Q> P | ° 1 ° 1 Ь cm co cd in CM rd rd rd rd, CD 00 rd, cd o rd Л rd rd rd 0M

CD rH <N CO •ů to ID ЛCD rH <N CO • to ID Л

00, b.⁷⁴ 00 b 00 to, b a m in co cd Φ σ rdrdrdrd rd rd rd rd00, b. ⁷⁴ 00 b 00 to, bam in co cd σ σ rdrdrdrd rd rd rd rd

CD, RbO, CO, Μ, to CM, in M< ď in Ji Л ^ď M<CDs, R b O, CO, Μ, the CM in M <D IN Ji Л ^d m <

C0 0, b r0 b^ b 00, rd 00, CD, b, Л^ ю Л со со НО* оо ш oo b co cdC0 0, b r0 b ^ b 00, rd 00, cd, b, Л co co co co co co co co

CM rd t—I CM CM 00 rd CO rd rd l—I rdCM rd t — I CM CM 00 rd CO rd rd l — I rd

CM, Io, 00, 00, CO„ rd, 0 CD~ rH, CM, CM 00, φ b л to co co cm r-T 00 CM* co r-TCM, Io, 00, 00, COn rd, 0 CD ~ rH, CM, CM 00, φ b l whatever cm r-T 00 CM * whatever r-T

CM rd rd OM CM CM tH CO rd rd rd CM to, cm_ co in Л IO 10 inCM rd rd OM CM CM tH CO rd rd rd CM to, cm_ what in Л IO 10 in

OD CD, CM, 05, Ml Ml to mmOD CD, CM, 05, Ml Ml to mm

CD, to O R mm to in to ca Λ > 'ca TJ аCD, to O R mm to in to ca Λ> 'ca TJ а

to it 0 0 c 0 0 c to O O 1 to O O 1 to Q 0 | to Q 0 | to 0 to 0 0 1 0 1 to 0 0 1 to 0 0 1 to Q O to Q O OM OM to ο 1 to ο 1 cm to 0 1 cm to 0 1 cm to 0 1 cm to 0 1 CM to CM it CD 1 CD 1 CM to O 1 CM to O 1 CM to 0 CM to 0 rd rd rd rd 1—1 1—1 rd rd rd rd tH tH

CJCJ

CD Ю ΙΌ О tx ч* ιτΓ tx Н t\ t> Н СО СО СО СЧCD ΙΌ ΙΌ О tx ч * ιτΓ tx Н t \>> Н СО СО СО СЧ

ΙΌ CD ΙΌ τΗ~ xF C\T Líd СсГ OJ CD tx O 00 00 00 OJΙΌ CD ΙΌ τΗ ~ xF C \ T L F OJ OJ CD tx O 00 00 00 OJ

CD 00 CD CO CZ> оГ cd cd CO CO cm rH OJ OJ ID OJ oj tx oo co bd CO r-Γ co 00 CO 00 LD CM 41 Ю COCD 00 CD CO EN> оГ cd cd CO CO rH OJ OJ ID OJ oj tx oo co bd CO r-Γ co 00 CO 00 LD CM 41 Ю CO

CO CD 4 4 r-Γ in od сч OJ o <50 tx Ю tx co tX rH 00 rH cd 41 tx oj CO O) co o ID CD tx COCO CD 4 4 r-Γ in from с OJ OJ o <50 tx Ю tx co tX rH 00 rH cd 41 tx oj CO O) co o ID CD tx CO

CD 4 4 4 co o co co G) LD OJ rH 00 ’Φ 00CD 4 4 4 what about what G) LD OJ rH 00 ´ Φ 00

CO CM tx CD cd Líd co txCO CM tx cd cd Líd co tx

CO CD 00 CD 00 OO 00 ooCO CD 00 CD 00 00 00 oo

ID O COID O CO

ID CD (X rH CÓ 41CD ID (X rH C0 41

CO OJ rH OJ 00 CÓCO OJ rH OJ 00 CO

CD CO 4^ bd oo tx г-н CO rH tx CO OJ ΙΌ 4* OJCD CO 4 ^ bd oo tx-CO CO rH tx CO OJ ΙΌ 4 * OJ

ΙΌ CO 4^ Μ со о о со OJ CD tx CD CÓ ΙΌ 41 OJΙΌ CO 4 ^ Μ о OJ OJ OJ CD tx CD C ΙΌ 41 OJ

CO CO tX^lD in co co co CD tX ID tXCO CO tX ^ lD in co co co CD tX ID tX

ID 41 41ID 41 41

Ч.Ч 44 444° o cd o o o o cd cd O CD О о О O O o гНгЧгНгН гЧ гЧ H rH яЧ.Ч 44 444 ° o cd o o o o cd cd O CD

дд

О CDО CD

Рч ctíРч honors

W Р W Р о о д д 2 2 S WITH Рч ;Ч Рч; Ч CD CD Рч Рч СО СО cd CD

о ТЗ аз ф г* > 'Ctí оо . оо ТЗ аз ф г *> 'Honor оо. о

'ф д cd > о'ф д cd> о

4444 гЧ со оо т-Г гЧ rH OJ гЧ4444 гЧ со оо т-Г гЧ rH OJ гЧ

ΙΌ СО CD СО оо со cd со Ή СМ СМ гНCD СО CD Со оо со cd со Ή СМ СМ гН

4 4 4 41 со cd со OJ СО 41 СО4 4 4 41 со cd со OJ СО 41 СО

Ю. ’ЧусО соЮ. ’ЧусО со

СО ΙΌ оо 00 сч со со смСО ΙΌ оо 00 сч со со см

4444 4< 4? о ΙΌ CM rH OJ т-Ч тЧ <О ΙΌ^ΙΌ cd со со о гН гЧ тЧ гЧ4444 4 о ΙΌ CM rH OJ т-Ч тЧ <О ΙΌ ^ ΙΌ cd со со о гН гЧ тЧ гЧ

СО 41 LD со ч< о 4* 4< см СО СМ СМ тЧ ΙΌ 00 оо со tx in rH гЧ OJ СМ гЧСО 41 LD со ч <о 4 * 4 <см СО СМ ММ тЧ ΙΌ 00 оо со tx in rH г С OJ СМ гЧ

444^ со гЧ Líd ιό гН СО см гН444 ^ со гЧ Líd ιό гН СО см гН

44оз 4 оз см о 4 444^ 4< ю Ч¹ Ч¹ Ч< Ч¹ Ч^ Ч^ id ιό ld44оз 4 оз см о 4 444 ^ 4 <ю Ч ¹ Ч ¹ Ч <Ч ¹ Ч ^ Ч ^ id ιό ld

Ю ОО I ЮО О I сч Ю О I см ιό о IЮ ОО I ЮО О I сч Ю О I см ιό о I

гЧ гЧ ω ω д д гН гН ω ω и no 'ÍX Д 'Í Д Д IX сч IX сч Р р Р р Ď0'£ 4. Ď0 '£ 4. 03 41 03 / 41 Р д Р д ад ад 'tx Д 'tx Д о Р о Р т-Ч т-Ч Дч Р Дч Р р S р S т-Н 41 т-Н 41 «д Р «Д Р ад f—< ад f— < о Д о Д Р ctí Р honors Ен Ен о с о с ® ctí ® honors Ен Ен о f~d о f ~ d 8 8 Р cd Р cd C/D CD со со Р Р ID со ID со со со Е Е ю ю сл сл

: Tabulka 2 Test svíjení po aplikaci fenylchinonu Table 2 Winding test after application of phenylquinone označení sloučeniny compound designation EDso p. o. (mg/kg) EDso · · s. c. (mg/kg) ED50 p · o (mg / kg) ED50 · p · o (mg / kg)

2,30 (1.,51 aa 3,5502.30 (1., 51 and 3.550

ST 4328ST 4328

ST 4313ST 4313

ST 4323ST 4323

ST 4312ST 4312

ST 4335ST 4335

PentazocinhydrochloridPentazocine hydrochloride

ST 4250ST 4250

ST 4127ST 4127

ST 4149ST 4149

19,42 (13,20 až 25,60)19.42 (13.20 to 25.60)

45,85 (33,20 až 63,32)45.85 (33.20 to 63.32)

68,96 (46,48 až 102,35)68.96 (46.48 to 102.35)

89,00 (49,39 až 202,30)89.00 (49.39 to 202.30)

222,20 (Иб^ až· 330,77)222.20 (Иб ^ to · 330.77)

17,68 (14,53 až 21,51)17.68 (14.53 to 21.51)

80,02 (66,2,1 až 96,69)80.02 (66.2.1 to 96.69)

18,90 (11,70 až 30,54)18.90 (11.70 to 30.54)

12,18 (6,89 až 21,55)12.18 (6.89 to 21.55)

6,74 (4,67 až 9,70)6.74 (4.67 to 9.70)

0,58 (0,37 až 0,89)0.58 (0.37 to 0.89)

42,43 (32,59 až 55,25)42.43 (32.59 to 55.25)

20,41 (14,16 až 29,43)20.41 (14.16 to 29.43)

Claims

OBJECT OF THE INVENTION

A process for the preparation of novel diphenylalkoxypropylamine derivatives of the general formula I, wherein it is

R (C1-C4) alkyl,

R 1 is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, allyl or benzyl,

R 2 is C 2 -C 4 alkenyl, chloroethenyl, bromoethenyl, ethynyl, cyclohexylidenemethyl, C 3 -C 4 cycloalkyl, styryl or p-methoxystyryl; and

R3 is hydrogen or methyl, and salts thereof, characterized in that:. compounds of formula II,

R _i / CM-CAfcX • 'W:

(IDs react with halides of formula III,

Hal — CH2 — Ra (III) wherein R2 is as defined for Formula I, Hal is chlorine or bromine, wherein the —COCF3 group present in the reaction product or is cleaved by alkaline or acidic reactions and optionally resulting secondary amines of formula I wherein R1 is a hydrogen atom, converted by reaction with formaldehyde and formic acid or an alkyl halide, wherein the alkyl contains 1 to 3 carbon atoms, with a benzyl halide or, if —CH2 — R2 is allyl, also with an allyl halide to compounds of formula I above except for the hydrogen atom and the base obtained are converted into salts or the base is liberated from the salts.

2. The method according to claim 1, characterized in that:. the reaction of the compound of formula II with the compound of formula III is carried out in the presence of an acid-binding agent such as an alkali metal carbonate or excess basic reaction compound of formula II at a temperature of from 40 ° C to the boiling point of a useful solvent.

3. A process according to claim 1, wherein X is the starting compound of formula (II)

COCF3

Z —Ni.

H and R 3 and R 3 are as defined in 1, and after subsequent reaction with a compound of formula

III, wherein R 2 is as defined above, with R 3 and R 3 being as defined for Formula I and X is a residue

R4

Z —N \

H wherein R a is C 1 -C 3 alkyl, allyl, benzyl or the residue -COCF 3 or fluoroacetyl is cleaved by boiling with alkali,

4. A process according to claim 1, wherein the compound is of formula II, wherein X is -N = CH-SiN5, and R and R3 are as defined in point 1, followed by reaction with a compound of formula III wherein R2 as defined above, the benzaldehyde is cleaved by reaction with aqueous acid at room temperature.

Soverografio, n. P., Xavod 7. Most