CS201499B1

CS201499B1 - Sposob přípravy 5-(4-chlórřenyl)-3-hydroXy-2,3-dihydro-5H- žmidazó /2,1-a/ izoindolu

Info

Publication number: CS201499B1
Application number: CS259879A
Authority: CS
Inventors: Fridrich Szemes; Jozefina Jakubcova; Ludmila Orosova; Alfonz Rybar
Original assignee: Fridrich Szemes; Jozefina Jakubcova; Ludmila Orosova; Alfonz Rybar
Priority date: 1979-04-17
Filing date: 1979-04-17
Publication date: 1980-11-28

Description

Vynález sa týká „spósobu přípravy 5-(4-cblórféňyl) -S-hydrúxy-Z^-dihydroi-SH-iihidažo-/2,1-a/ izoindolu vzor ca i,

ktorý ša používá v medicíno ako anorektikům.

Doposial' sa táto zlůčéňina vyrábala z 9b-(4-ChÍóřfehylJ-l, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H- imidazů /2,1-a/ izůindolóbú vžorca II

rediikciou s hydridom hlinito-litným a Oxidáciou reakčnýčh produktov Vzduchom alebo kyslikónr v éterovom alebo alkoholovom prostředí (W. J. Houlihan, ČSI. pat. 141217; Švájč. pat. 499529), připadne tiež dalšími oxidačnýíhi činidiami ako peroxidem vodíka, alkyíperoxidmi a acylperoxidnii (W. J. Houlihan, Geř. Offen. 2023633; G. A. Cooke, Ď. H. A. Deuvilie, W. J. Houlihan, Ger. Offen. 2103359).

Ďalšou známou metodou přípravy zlúčeniny vzorča I je katlytická hydřogenácia .zlúčeniny vzorca ÍI ba 2-(beta-áminoetyÍ)-3-(4-čhlórf enyl }f tálimidín, jeho redukciá s hydridom blinito-lithým za varu vo vyššie vrúcoin alifatickom, alebo cyklickom éteři ná 5- (4-chlórf eny 1 j -2,3 -dihydro-SH-hnidazo /2,1-a/izoindol a oxidáciou posledňého vzduchom lebo kyslíkoin v metanole alebo eíahole (W. ]. Houlihan, Csl. pat. 142403). Ďalšou metódou přípravy zlúčeniny vzorca 1 zo zlúčeniny vžorca Π je jej hydrolýza pósobením kyseliny chlorovodíkové] ňa 2-(aminoetyl )-3-( 4-chlórfenyl) -3-hydroxyftálimidín-hydřochlorid, ktorý sa posobením p-toluénsulfochloridu v pyridine převádie na l-(p-toluénisulíonylj-lH-imidazoZ2,l-a/iZoindoilón-5 a tento póSObeňím kyseliny Sírovej álebo fosfOrečnej poskytne látku vzorca I (T. S. Sulkowski, U. S. pat. 3763178). Ďalšia známá syntéza vychádza z 2-(4-chlótfenyl)ben201499 zoylchloridu, ktorý réakciou š N-(2-amino-, eťýl] alkyl-, alehn arylsulfonamidbm poskytne 2r( alkyl- alebo arylsulforiylaminoetyl)-3(4-c-hlórfenyl)-3-hydroxyftalimidín a tento působením' kyseliny šírovej alebo fosforečné] poskytne zlúčeninu vzorca I.

Postup podlá vynálezu sa uskutočňuje tak, žě sa k roztoku 1,5 až 2,2 mól bis,(2-metoxyetoxyjhydridu hlinito-sodného v bezvodom aromatickom uhlovodíkifs výhodou v benzene alebo toluéne, resp. v lineárnom alebo cyklickom éteri, s výhodou v dietyléteri, tetrahydrofuráne alebo v dioxane, príp. v zmesi týchto rozpúšťadiel, prisype za miešania 1 mól zlúčeniny vzorca II tak, aby sa teplota reakčnej zmesi udržovala v rozmedzí 4 až 35 °C, najlepšie pod 10 °C, v atmosféře inertného, plynu. Ako' inertný plyn sa použije hélium, argon, s výhodou-dusík. Pridávanie zlúčeniny vzorca II sa móže uskutočniť aj v éterickom roztoku, napr. v dietyléteri, v tetrahydrofuráne alebo v dioxáne, resp. v roztoku benzenu, toluénu a dalších -aromatických uhlovodíkov. Po přeběhnutí reakcie sa rozloží nezreagovaný bis( metoxyetoxy)' hydrid hlinito-sodný napr. prídavkom octanu etylového, vody, vodného' alkalického hydroxidu, alebo' zmesi vody s vodou- miešatelným rozpúšťadlqm tak, aby teplota zmesi neprestúpila 35 °C. Z reakčnej zmesi vylúčený produkt redukcie sa oddělí najvýhodnejšle odsátím, premyje vodou do· neutrálnej reakcie a vysuší s výhodou za zníženého tlaku vzďu- . chu. Produkt redukcie představuje zmes niekolkých zlúčenin, ktoré působením kyslika buď priamo, alebo cez další medziprodukt poskytujú postupom podl'a vynálezu zlúčeninu vzorca I. Tento postup je založený na rozpuštění produktu redukcie jeho miešaním v alifatickém .-.alkohole s počtom uhlíkov 1 až 5, s výhodou v butanole, za přítomnosti ka-, talytického množstva nižšej „alifátickej kyseliny s pcčtorn uhlíkov 1 až 3 s výhodou kyseliny mravčej-v obyčajnej resp. v inertnej atmosféře, alebo vo vákuu, ďalej odpařením tohoto roztoku s výhodou vo vákuu do> sirupovité] konzistencie, rozpuštěním sirupovitého zvyškh .V: nižšom alifatickom ketóne s poČtona uhlíkov 3 až .6, s výhodou v acetone a působením vzduchu .na takto vzniklý roztok. pri intenzívnom .miešapí počas 1 až 3 dní,_; Reakciu možno uskutočniť aj tak, že namiesto odparenia alkoholu z alkoholického roztoku sa k němu len přidá nižší alifatický kctón s počtom uhlíkov 3 až 6, s výhodou aceton a působí sa vzduchom alebo kyslíkem analogicky ako v predošlom případe, Posiedná fáza reakcie sá ,mQže, uskutečnit, i prebublávan.ím vzduchu alebo kyslika cez roztok sirupovitého zvyšku v -, nižšom alifatickom ketóne počas l . až 3-< hodin, Prementproduktu redukcie -na-_?zl.účeninu. vzorca. I možno uskutočniť aj působením vzduchu alebo kyslíku na- jehoi-roztoky,alifatickom alkohole- s počtom uhlíkov 1 až 5, s výhodou v butanole za.; přítomnosti katalytického .množstva nižšej -alifátickej kyseliny s počtom uhlíkov 1 až 3 s výhodou kyseliny mravčej, avšak v menšom výtažku a za dlhšiu dobu ako pri postupe podlá vynálezu., Zlúčenina vzorca I vzniká aj dlhým státim (cca 6-mesačným] produktu redukcie za izbovej teploty.

Hlavnou výhodou- postupu podl'a vynálezu je použitie menej nebezpečného bisj(-metoxyetoxy jhydridu hlinito-sodného oproti prv používanému hydridu hlinito-litňému.’ Ďálšími výhodami použitia bis(metoxyetoxyjhydridu hlinito-sodného' je jeho dostupnost V ČSSR a tiež možnost použitia jeho koncentrovaného roztoku v aromatickom uhlovodíku, z čoho vyplývá jeho 1'ahšie a.presnejšie'dávkovanie oproti, hydridu hlinito-litnému., Výho-. da vyššie popísanej dvojstupňové] premeny produktu redukcie na zlúčeninu vzorca I oproti prv popísanému působeniu vzduchu alebo kyslika v čisto alkoholickom prostředí je'v knatšom reakčnom čase a tým i zvýšení výrobnej kapacity zariadenia;

V' ďalšom je predmet vynálezu popísaný v príkladoch prevedenia bez toho, že by sa na tieto obmezoval. .

Příklad 1

Do roztoku 11,6 g (0,04mól) synhydridu [70-%-ný roztok bis(2-metoxyetoxy) hydridu hlinitoi-sodného v toluéne] v 20ml abs. benzéne sa prikapkáva roztok 5,68 g (0,02mól) 9b_: (p-chlórfenyl) 1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazoi/2,l-a/izoindpl-5-óňu (zlúčenina II j v á5ml abs. dioxanu pri teplote max. 25 °C. Po přidaní celého množstva sa reakčná zmes, mieša eště lOmin. Potom sa přidá 4ml octanu etylovéhoi a o lOmin. 14ml vody. Organická vrstva sa zleje, suší nad bezvodým uhliČitanom draselným, odsaje a k filtrátu sa primieša 50ml n-pentánu. Po niekolkohodinovom státi vykrystalizuje takmer kvantitativné produkt redukcie. Získá sa 4,5 g bielej kryštalickej látky s t. t. 126 až 129 °C. Příklad 2

K miešanému roztoku 11,6 g (0,04mól) synhydridu v 25ml abs·. dioxánu sa prikvapkáva roztok 5,68 g (0,02mólj zlúčeniny II v 25ml abs. dioxanu behom 5min. maximálně pri 35 °C. Reakčná změs sa mieša eště 20min. pri izbovej teplote. Potom sa za účinného chladenia přidá 4ml octanu etylového a po lOmin. miešania 4mi vody. Organická vrstva sa zleje a nechá krystalizovat produkt. Po odsátí produktu sa. k matečnému luhu primieša rovnaký objem n.-pentánu pričom krystalizuje další podiel produktu redukcie (4,0g s t. t. 127 až 129 °C).

Příklad 3 · «

K miešanej suspenzii 11,6g (0,04mól) synhydridu v 40ml abs. dioxanu sa za chladenia (15 až 18 °C) postupné prisype 5,68g (0,02 mól) zlúčeniny U. Potom sa reakčná zmes mieša ešte 2,5h. pri izbovej teplote. Pri izolácii redukovaného^; laktámu sa postupuje ako pri příklade 2. Výťažok produktu redukcie 4,5g s t. t. 126 až 131 °C.

Příklad 4

K intenzívně miešanému roztoku 11,6g (0,04mól) synhyďridu v 40ml abs. tetrahydrofuráne sa za súčasného zavádzania dusíka postupné prisype 5,68g (0,02mólj zlúčeniny II při teplote 15 až 18 °C. Potom sa reakčná zmes mieša ešte 2h. pri izbovej teplote. Nezreagc-vaný synhydrid sa rozloží najprv' so* 4ml octanu etylového a potom sa prikvapká ešte 4ml vody. Organická vrstva sa zieje a nechá kryštalizovať produkt redukcie. Po zahuštění matečného* luhu na Ϋ4 povodného objemu sa získá další podiel redukcie (spolu 5,0g s t. t. 126 až 128 °Č j.

Příklad 5

Ďo roztoku. 487g (l,7mólj . synhydridu v

3,5 1 bezvodého.benzénu, ktorý je pod at: mosférou dusíka sa pri teplotách 15 až 18 °C postupné prisype 222g (0,8mól) zlúčenihy íí. Potom sa reakčná zmes mieša pri izbovej teplote lh., pričom ku, konců sa reakčná : zm.es sf-arbí do červenal Nezreagóvaný synliydriďsa rozloží (max. pri 18 θϋ j pomocou •40ml octanu. etylového, prikvapkáva sa 35ml vody a nakoniec sa reakčná zmes dokladné rožmieša s roztokom 64g hydroxidu sodného* v‘700ml vody. Alkalická vodná vrstva sa topať oddělí a z organickej sa odsaje produkt. Suší sa max. pri teplote 40 °C. Výťažok produktu redukcie 198g, t. t. 134 až 137'°C. Příklad 6

Do miešaného a chladného* roztoku 63,6g í(0,22mól) synhydridu v 400ml bezvodého toluénu, ktorý je pod atmosférou dusíka sa ;pri teplotnom rozmedzí 8 až 13 °C postupné prisype 28,4g (0,lmólj zlúčeniny II. Potom sa reakčná zmes mieša ešte pri izbovej teplotě lh. Nezreagóvaný synhydrid sa rozloží unax. pri 10 °C opatrným prídavkom zmesi 6ml vody a 20ml tetrahydrofuránu a reakč>ná zmes s*a dokladné premieša 150ml 12 %ným roztokom hydroxidu sodného. Vodná vrstva sa oddělí a organická sa premyje ,ešte so lOOml 6%-ným roztokom hydroxidu sodného a 200ml vody. Produkt po odsátí sa premyje so 70ml dietyléteru a nakoniec so 'lOOml vody. Suší sa maximálně pri 4Ó °C. Získá sa 26,7g produktu redukcie s t. t. 132 až 134 OC.

-Příklad 7

Do* intenzívně miešanej suspenzie lOg jemne rozotretého produktu redukcie připraveného podía príkladov 1 až 6 v 200ml n-propanolu sa prikvapká 0,3ml 85%-nej kyseliny •mravčej. Po dvojhodinovom intenzívnom miešaní, počas ktorého* sa všetok laktám rozpustí, sa mechanické nečistoty odsajú a pokračuje sa v intenzívnom miešaní v otvoremej nádobě 42h. Za túto dobu vykrištalizuje 5-(4-chlórf&nyl)-2,3-dihydro-5-hydro*xy-5Himidazo/2,l-a/izoindolu (zlúčenina I) v po*•dobe jemných to-ielych ihliček s t. t. 189,5 až .19.1 °C.

Výťažok surového produktu 4,5g Produkt obsahu je len stopové nečistoty (sledované

TLCj. Po* dvoch kryštalizáciách z etanolu alebo z n-butanolu sa topí pri 198 až 200 °C. Příklad 8

Do intenzívně miešanej suspenzie 32g produktu redukcie v 600ml metanolu sa přidá lml 85%-nej kyseliny mravčej. Behom 5min. sa redukovaný laktám rozpustí. Reakčná zmes s'a mieša v otvorenej nádobě 48h. Potom sa zlúčenina I odsaje a matečný lúh sa mieša s 3ml trietylamínu ešte 24h. Získá sa další podiel zlúčeniny I, spolu 12,4g s t. t. 194 až 195,5 °C. . ·

Příklad 9

Zmes. lOg jemne rozotretého produktu re- * dukcie, 200ml n-butanolu a 0,3ml kyseliny mravčej sa intenzívně mieša 2h. Nerozpustný zvyšok sa odsaje a filtrát sa intenzívně mieša v otvorenej nádobě 46h. Počas miešania kryštalizuje zlúčenina I_; ktorá obsahuje stopové prímesy (TLCj. Výťažok 4,83g, t. t. 193 až 194 «C.

Příklad 10 lOg produktu redukcie sa rozpustí v lOOml n-butanolu za přídavku Ó,3ml kyseliny mravčej, mechanické nečistoty sa odsajú a k filtrátu sa přidá lOOml acetonu. Takto získaný roztok sa mieša 24h. v otvorenej nádobě, alebo s^!a 6h. prebubláva?cez roztok vzduch a nechá sa kryštalizovať ina chladnom mieste.

Po odsátí prvého podielu zlúčeniny I sa matečný lúh odpaří za zníženého* tlaku do sucha, zvyšok kryštalizuje z acetonu. Spolu sa získá 5,5g zlúčeniny I s t. t. 194 — 196 °C. Příklad 11 ' , '

20g produktu redukcie sa rozpustí v 400ml n-butanolu za přítomnosti 0,5ml 85%-nej kyseliny mravčej, nerozpustný zvyšok sa odsaje a filtrát sa intenzívně mieša v otvorenej nádobě 42h. Vykryštalizovaný prvý podiel· zlúčeniny I sa odsaje (Dg) a matečný lúh sa za zníženého* tlaku zahustí do sirupovitej hmoty. Tento sa rozpustí v 150ml acetonu, cez roztok sa 2h. prebubláva vzduch a nechá sa kryštalizovať cez noc. Získá sa další podiel zlúčeniny I spolu 11,8g, t. t. 196 až 198 °C.

Příklad 12 lOg produktu redukcie sa rozpustí v 150ml n-butanolu (n-propanolu alebo izopropanolu j za přídavku 0,3ml 85%-nej kyseliny mravčej pod vákuom (2,4kPaj. Mechanické nečistoty ša odsajú a filtrát sa zahustí do sirupovitej hmoty. Táto sa rozpustí v l50ml acetónu pričom začne kryštalizovať zlúčenina I. Cez reakčnú zmes sa 3h. nechá prebublávať vzduch a nechá kryštalizovať cez noc. Získá sa 5,5g zlúčeniny I s t. t. 196,5 až 198,5 °C. Příklad 13 lOOg produktu redukcie sa nechá stát v naplnenej nádobě 6 až 7 mesiacov. Potom sa rožmieša v 500ml acetone za přídavku 2ml kyseliny mravčej počas 3h., cez suspenziu sa lh. prebubláva vzduch a nechá sa stát cez noc. Získá sa 48g zlúčeniny I s t. t. 199 až 201 °C.

Claims

Spósob přípravy,.5-(4-chlórfenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo/2,l-a/ízoindolu vzorca I redpkciou 9b-(4-chlórfenyl) -l,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo/2,l-a/izoindolónu-5 vzorca II

VYNALEZU........................ ........; ..........· a následnou oxidáciou reakčného produktu,, vyznačujúci sa tým, že ša na redukciu 1 mólu zlúčeniny vzorca II buď samotnej, alebo· jej roztoku v lineárhom, alebo cyklickom étéri,. napr. v dietyléteri, dioxane, s výhodou v tetrahydrofuráne, resp. jej roztoku v arómaťickom uhlovodíku benzěnovéj rady, s výhodou v benzéne alebo v toluene, použije roztok 1,5 až 2,2 mólu bis{2-metoxyetoxy)hydridu hlinito-sodného¹ V bezvodOm áromatickom uhlovodíku, napr. v benzéne alebo toluéne, resp. v alifatickom alebo cyklickom éteri, napr. v dietyléteri, dioxane, s výhodou v tetrahydroíúrane, alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel v teplotnom rozmedzí 4 až 35 °C,, najlepšie v rozmedzí 4 až 10 °C, v atmosféře inertného plynu, napr. hélia, argóhu, š výdohou dusíka, načo sa izolovaný produkt fedukcie najprv podrobí katalytickému účinku niektorej z alifatických kyselin s počtom uhlíkov 1 až 3, s výhodou kyseliny mravčej, v alifatickom alkohole s počtům uhlíkov 1. až 5, s výhodou v butanole a na vzniklú zmeš; látok sa pósobí vzduchom alebo kyslíkom po přidaní alifatického ketónu s počtom uhlíkov 3 až 6, s výhodou acetónu.

Jihočeské, tisk-árny, o.pí, provoz 6 Jindř. Hradec Cena: 2,40 Kčs

OPRAVA popisu vynálezu k autorskému osvědčeniu č. 201 499 (51) Int. Cl³ — ,C 07 O 487/04

- V popise vynálezu k autorskému Osvědčeniu č; 201499