CS201499B1 - Sposob přípravy 5-(4-chlórřenyl)-3-hydroXy-2,3-dihydro-5H- žmidazó /2,1-a/ izoindolu - Google Patents
Sposob přípravy 5-(4-chlórřenyl)-3-hydroXy-2,3-dihydro-5H- žmidazó /2,1-a/ izoindolu Download PDFInfo
- Publication number
- CS201499B1 CS201499B1 CS259879A CS259879A CS201499B1 CS 201499 B1 CS201499 B1 CS 201499B1 CS 259879 A CS259879 A CS 259879A CS 259879 A CS259879 A CS 259879A CS 201499 B1 CS201499 B1 CS 201499B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- solution
- formula
- compound
- aliphatic
- imidazo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 9
- MQUPWTBHHPUUMC-UHFFFAOYSA-N isoindole Chemical compound C1=CC=C[C]2C=NC=C21 MQUPWTBHHPUUMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 (2-methoxyethoxy) sodium hydride Chemical compound 0.000 claims description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 claims 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)oxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OC1CCN(CC1)CC VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNDAEDDIIQYRHY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(piperazin-1-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCNCC1 KNDAEDDIIQYRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical compound N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N aluminum sodium Chemical compound [Na].[Al] DNEHKUCSURWDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004421 aryl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Československa . SOCIALISTICKÁ REPUBLIKA (19) K AUTORSKÉMU OSVĚDČENÍ 201499 (11) (il) . (51) Int. Cl3 w (22) Přihlášené 17 04 79 (21) (PV 2598—79) £ C 07 D 487/04 \ (40) Zverejňené 29 02 80 z , ÚŘAD PRO VYNÁLEZY A OBJEVY (45) Vydáno 30 07 82 (75)
Autor vynálezu : JAKUBCOVA JOZĚFÍNÁ RNDr., HLOHOVEC,, GROŠOVÁ IiUDMILA RÍMDr., SVIT a
RYBÁR ALFONZ ing. CSc., BRATISLAVA (54) Sposob přípravy 5-(4chlóríenyl)-5-hydroXy-2,3-dihydro-5H-žmidazó /2,1-a/ izoindolu
Vynález sa týká ..spósobu přípravy 5-(4--cblóirféňyl) -5-hydroxy-2,3-dihydi'o-5il-!Jí):da-zo-/2,1-a/ izoindolu vzor ca I,
ktorý sa používá v medicíně ako anorekti-kům.
Doposial' sa táto zlůěéňiha vyrábala z 9b--(4-chlórf enyl )-l, 2, 3, 9b-tetrahydro-5H- imi-dazů /2,1-a/ izůindolónu. vžořca II
redukciou s hydridom hlinito-litným a Oxi-dáciou reakčnýčh produktov vzduchom alebo kyslikóm' v éterovom dlebů alkoholovom pro-středí (W. J. Houlihan, ČSl. pat. 141217; Švájč.pat. 499529), připadne tiež dalšími oxidač-nýthi Činidiami ako peroxidem vodíka, alkyl-peřoxidmi a acylperoxidnii (W. J. Houlihan,Geř. Offen. 2023633; G. A. Cooke, Ď. H. A.Deuville, W. J. Houlihan, Ger. Offen. 2103359). Ďalšou známou metodou přípravy zlúčeni-ný Vzorča I je katlytická hydřogenácia žíú-•čeniny vzórca II na 2-(beta-aminoetyÍj-3--(4-čhlórfenyl)ftaÍimidín, jeho redukcia shydridom hlinito-litným za varu vo Vyšsievrúcom aliíatickom, alebo cyklickom éteřina 5- (4-chlórf eny 1) -2,3 -dihydro-SH-hnidazo/2,1-a/izoindol a oxidáciou posledňého vzdu-chem lebo kyslikóm v metanole alebo eta-nem (W. J. Houlihan, Csl. pat. 142405). Dal-ším metódou přípravy zlúěeniny vzorca 1 zdzlůcěniny vzorca Π je jej hydrolýza poSobe-ním kyseliny chlorovodíkovéj na 2-(amino-etyl )-3-( 4-chlórfenyl) -3-hydroxyf taliinidín- '-hydřochlorid, který sa posobením p-toluén-suifOchlůridu v pyridine prevědie na l-(p-to-luénisulíooyl)-lH-imidazoZ2,l-a/iZoindoilón-5a tento* postíháním kyseliny sírovej álebofosfOrečnej poskytne látku vzorca I (T. S.Sulkowski, U. S. pat. 3763178). Ďalšia zná-má syntéza vychádza z 2-(4-chlótfenyljben- 201499 zoyl-chloridu, ktorý réakciou š N-(2-amino-eťýl) alkyl-, alebo arylsulfonamidbm poskyt-ne 2r( alkyl- alebo arylsulforiylaminoetyl)-3-(4-chlórfenylj-3-hydroxyftalimidín a tentopůsobením' kyseliny sírové] alebo fosforeč-né] poskytne zlúčenlnu vzorca I.
Postup podlá vynálezu sa uskutočňuje tak,žě sa k roztoku 1,5 až 2,2 mól bis.(2-metoxy-etoxy jhydridu hlinito-sodného v bezvodomaromatickom uhlovodíkifs výhodou v benze-ne alebo toluéne, resp. v lineárnom alebocyklickom éteri, s výhodou v dietyléteri, tet-rahydrofuráne alebo v dioxane, príp. v zmésitýchto rozpúšťadiel, prisype za miešania 1mól zlučeniny vzorca II tak, aby sa teplotareakčne] zmesi udržovala v rozmedzí 4 až35 °C, najlepšie pod 10 °C, v atmosféře inert-ného, plynu. Ako- inertný plyn sa použije hé-lium, argon, s výhodou-dusík. Pridávanie zlú-čeniny vzorca II sa může uskutočniť aj v éte-rickom roztoku, napr. v dietyléteri, v tetra-hydrofuráne alebo v dioxáne, resp. v roztokubenzenu, toluénu a dalších - ar omatických uhlo-vodíkov. Po přeběhnutí reakcie sa roz-loží nezreagovaný bis( metoxyetoxy)' hydridhlinito-soidný napr. prídavkom octanu etylo-vého, vody, vodného- alkalického hydroxidu,alebo' zmesi vody s vo-dou-miešatelným roz-púšťadlom tak, aby teplota zmesi neprestú-pila 35 °C. Z reakčne] zmesi vylúčený pro-dukt redukcie sa oddělí najvýhodnejšie od-sátím, premyje vodou do· neutrálně] reakciea vysuší s výhodou za zníženého tlaku vzďu- .chu. Produkt redukcie představuje zmes nie-kofkých zlúčenín, ktoré působením kyslíkabuď priamo, alebo cez další medziproduktposkytujú postupom podl'a vynálezu zlúčeni-nu vzorca I. Tento postup je založený na roz-puštění produktu redukcie jeho miešaním valifatickém .-alkohole s počtom uhlíkov 1 až5, s výhodou v butanole, za přítomnosti ka-,talytického množstva nižšej .alifatické] kyse-liny s počtom uhlíkoy 1 až 3 s výhodou ky-seliny mravčej-v obyčajnej resp. v inertnejatmosféře, alebo vo vákuu, dále] odpařenímtohoto roztoku s výhodou vo- vákuu do- siru-povité] konzistencie, rozpuštěním sirupovité-ho. zvyšku v; nižšom alifatickom ketóne s pó-čťo-m. uhlíkov 3 až .6, s výhodou v acetonea působením vzduchu .na takto vzniklý roz-tok. pri intenzívnom ,miešaihpočas 1 až 3dní.., Reakciu možno uskutočniť a] tak, že na-miešto odparenia alkoholu z alkoholickéhoroztoku sa k němu len přidá nižší alifatickýkotón s počtom uhlíkoy 3 až 6, s výhodouaceton a působí sa vzduchomalebo kyslíkemanalogicky ako v predošlompřípade, Posled-ná fáza reakcie sá uiůže, uskutečnit, i pre-bublávan.ím vzduchu alebo kyslíka cez roz-tok sirupovitého zvyšku v·, nižšom alifatic-kom ketóne počas 1 až 3; hodin, Premenuproduktu redukcie na -?zláčeninu- vzorca. Imožno uskutočniť aj působením vzduchu ale-bo kyslíku na jeho-roztok- y alifatickém al-kohole- s počtom uhlíkov 1 ay 5, s výhodouv butanole za. - přítomnosti katalytického .množstva nižš-ej -alifatické j kyseliny s počtomuhlíkov 1 až 3 s výhodou kyseliny mravčej,avšak v menšom výtažku a za dlhšiu dobuako při postupe podlá vynálezu., Zlúčeninavzorca I vzniká a] dlhým státim (cca 6-me-sačným] produktu redukcie za izbovej tep-loty.
Hlavnou výhodou- postupu podlá vynálezuje použitie mene] nebezpečného biš"(metoxy-etoxy Jhydridu hlinito-sodného oproti prv po-užívanému hydridu hlinito-lithému.’ Ďálšímivýhodami použitia bis (metoxyetoxy Jhydriduhlinito-sodného- je jeho dostupnost V ČSSRa tiež možnost použitia jeho koncentrované-ho roztoku v aromatickom uhlovodíku, z čo-ho vyplývá jeho láhšie a. presne jšie'dávko-vani-e oproti, hydridu hlinito-litnému-.. Výho-.da vyššie popísanej dvojstupňovej premenyproduktu redukcie na zlúčeninu vzorca Ioproti prv popísanému působeniu vzduchualebo kyslíka v čisto- alkoholickom prostředíje'v kratšo-m reakčnom čase a tým i zvýšenívýrobnej kapacity zafi-adenia; V' ďalšom je predmet vynálezu popísanýv príkladoch prevedenia bez toho, že by sana tieto obmezoval. . Příklad 1
Do roztoku 11,6 g (0,04mól) synhydridu[70-%-ný roztok bis(2-metoxyetoxy] hydriduhlinito-sodného v toluéne] v 20ml abs. ben-zéne sa prikapkáva roztok 5,68 g (0,02mól)9b: (p-.chlórfenyl-)1,2,3,9b-tetr-ahydro-5H-imi-dazoi/2,l-a/izoindpl-5-óhu (zlúčenina IIJ vá5ml abs. dioxanu pri teplot-e max. 25 °C. Popridianí celého množstva sa reakčná zmes,mieša eště lOmin. Potom sa přidá 4ml octa-nu etylového- a o lOmin. 14ml vody. Orga-nická vrstva sa zle-je, suší nad bezvodýmuhliČitanom draselným, odsaje a k filtrátusa primieša 50ml n-pentánu. Po niekolkoho-dinovom státi vykrystalizuje takmer kvanti-tativné produkt redukcie. Zí-ska sa 4,5 g bie-lej kryštalickej látky s t. t. 126 až 129 °C.Příklad 2 K miešanému roztoku 11,6 g (0,04mól) syn-hydridu v 25ml abs. dioxánu sa prikvapkávaroztok 5,68 g (0,02mólj zlučeniny II v 25mlabs. dioxanu behom 5min. maximálně pri35 °C. Reakčná změs sa mieša eště 20min.pri izbovej teploto. Potom sa za účinnéhochladenia přidá 4ml octanu etylového a polOmin. miešania 4ml vody. Organická vrst-va sa zleje a nechá krystalizovat produkt.Po odsátí produktu sa. k matečnému luhuprimieša rovnaký objem n.-pentánu prič.omkryštalizuje dálší po-diel produktu redukcie(4,0g s t. t. 127 až 129 °C). Příklad 3 · « K mieš-anej suspenzii 11,6g (0,04mól) syn-hydridu v 40ml abs. dioxanu sa za chladenia(15 až 18 °C] postupné prisype 5,68g (0,02mól] zlůčeniny H. Potom sa reakčná zmesmieša -ešte 2,5h. pri izbovej teplote. Pri izo-lácii redukovaného; laktámu sa postupujeako pri příklade 2. Výťažok produktu re-dukcie 4,5g s t. t. 126 až 131 °C. 3 Příklad 4 K intenzívně miešanému roztoku 11,6g(0,04mól) synhydridu v 40ml abs. tetrahyd-rofuráne sa za súčasného zavádzania dusíkapostupné prisype 5,68g (0,02mólj zlúčeninyII pri teplote 15 až 18 °C. Potom sa reakčnázmes mieša ešte 2h. při izbovej teplote. Ne-zreagc-vaný synhydrid sa rozloží najprv' so4ml octanu etylového a potom sa prikvapkáešte 4ml vody. Organická vrstva sa zieje anechá kryštalizovať produkt redukcie. Po za-huštění matečného' luhu na Ϋ4 povodnéhoobjemu sa získá další podiel redukcie (spo-lu 5,0g s t. t. 126 až 128 °Čj. Příklad 5 Ďo roztoku. 487g (l,7mólj . synhydridu v 3,5 1 bezvodého benzenu, ktorý je pod at-: mosférou dusíka sa pri teplotách 15 až 18 °Cpostupné prisype 222g (0,8mól) zlúčenihy íí.Potom sa reakčná zmes mieša pri izbovejteplote lh., .pričom ku, koncuj sa. reakčná: zm.es sf-arbí do červenal Nezreagóvaný syn-liydriďsa rozloží (max. pri 18 θϋ j pomocou-40ml octanu. etylového, prikvapkava sa 35ml\ycdy a nakoniec sa reakčná zmes dokladnérozmieša s roztokom 64g hydroxidu sodnéhov'700ml vody. Alkalická vodná vrstva satópať oddělí a z organickej sa odsaje pro-dukt. Suší sa "max. pri teplote 40 °C. Výťažok^produktu redukcie 198g, t. t. 134 až 137'°C.Příklad 6
Do miešaného a chladného' roztoku 63,6gí(0,22mól) synhydridu v 400ml bezvodého to-luenu, který je pod atmosférou dusíka sa;pri teplctnom roizmedzí 8 až 13 °C postupnéprisype 28,4g (0,lmól) zlúčeniny II. Potomsa reakčná zmes mieša- ešte pri izbovej tep-lotě lh. Nezreagóvaný synhydrid sa rozloží-max. pri 10 °C opatrným prídavkom zmesi6ml vody a 20ml tetrahydrofuránu a reakč->ná zmes sa dokladné premieša 150ml 12 %-ným roztokom hydroxidu sodného. Vodnávrstva -sa oddělí a organická sa premyje,ešte so lOOml 6%-ným roztokom hydroxidusodného a 200ml vody. Produkt po odsátí sapremyje so 70ml dietyléteru a nakoniec sojlOOml vody. Suší sa maximálně pri 4Ó °C.Získá sa 26,7g produktu redukcie s t. t. 132.až 134 OC. -Příklad 7 ©O' intenzívně miešanej suspenzie lOg jem-ne rozotretého- produktu redukcie připrave-ného podlá príkladov 1 až 6 v 200ml n-pro-panolu sa prikvapká 0,3ml 85%-nej kyseliny•mravčej. Po dvojhodinovom intenzívnom mie-šaní, počas ktorého' sa všetok laktám roz-pustí, sa mechanické nečistoty odsajú a po-kračuje sa v intenzívnom miešaní v otvore-mej nádobě 42h. Za táto dobu vykrištalizuje 5-(4-chlórf&nyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-5H-imidazo/2,l->a/izoindolu (zlúčenina Ij v po'1-•dobe Jemných to-ielych ihliček s t. t. 189,5 až.19.1 °C. Výťažok surového produktu 4,5g Produktobsahuje len stopové nečistoty (sledované TLCj. Po' dvo-ch kryštalizáciách z etanolualebo z n-butano-lu sa topí pri 198 až 200 °C.Příklad 8
Do intenzívně miešanej suspenzie 32g pro-duktu redukcie v 600ml metanolu sa přidálml 85%-nej kyseliny mravčej. Behom 5min.sa redukovaný laktám rozpustí. Reakčnázmes s'a mieša v otvorenej nádobě 48h. Po-tom sa zlúčenina I odsaje a matečný lúh samieša s 3ml trieťylamínu ešte 24h. Získá sadalší podiel zlúčeniny I, spolu 12,4g s t. t.194 až 195,5 °C. . · Příklad 9
Zmes.lOg jemne rozotretého produktu re- *dukcie, 200ml n-butanolu a 0,3ml kyselinymravčej sa intenzívně mieša 2h. Nerozpust-ný zvyšok sa odsaje a filtrát sa intenzívněmieša v otvorenej nádobě 46h. Počas mie-šania krystalizuje zlúčenina Ij ktorá obsahu-je stopové prímesy (TLCj. Výťažok 4,83g, t. t.193 až 194 «C. Příklad 10 lOg produktu redukcie sa rozpustí v lOOmln-butanolu za přídavku Ó,3ml kyseliny mrav-čej, mechanické nečistoty sa odsajú a k fil-trátu sa přidá lOOml acetonu. Takto získanýroztok sa mieša 24h. v otvorenej nádobě,alebo s!a 6h. prebubláva: cez roztok vzducha nechá sa kryštalizovať áa chladnom mieste.
Po odsátí prvého podielu zlúčeniny I sa ma-tečný lúh odpaří za zníženého tlaku do su-cha, zvyšok kryštalizuje z acetonu. Spolu sazíská 5,5g zlúčeniny I s t. t. 194 — 196 °C.Příklad 11 ' , ' 20g produktu redukcie sa rozpustí v 400mln-butanolu za přítomnosti 0,5ml 85%-nej ky-seliny mravčej, nerozpustný zvyšok sa od-saje a filtrát sa intenzívně mieša v otvore-nej nádobě 42h. Vykrystalizovaný prvý po-diel· zlúčeniny I sa odsaje (9gj a matečnýlúh sa za zníženého tlaku zahustí do sřrupo-vitej hmoty. Tento sa rozpustí v 150ml ace-tonu, cez roztok sa 2h. prebubláva vzducha nechá sa kryštalizovať cez noc. Získá sadálší podiel zlúčeniny I spolu 11,8g, t. t. 196až 198 °C. Příklad 12 lOg produktu redukcie sa rozpustí v 150mln-butanolu (n-propanolu alebo izopropano-lu j za přídavku 0,3ml 85%-nej kyseliny mrav-čej pod vákuom (2,4kPaj. Mechanické ne-čistoty ša odsajú a filtrát sa zahustí do siru-povitej hmoty. Táto sa rozpustí v l50ml ace-tónu pričom začne kryštalizovať zlúčenina I.Cez reakčnú zmes sa 3h. nechá prebublávaťvzduch a nechá kryštalizovať cez noc. Získása 5,5g zlúčeniny I s t. t. 196,5 až 198,5 °C.Příklad 13 lOOg produktu redukcie sa nechá stáť vnaplnenej nádobě 6 až 7 mesiacov. Potom sarozmieša v 500ml acetone za přídavku 2mlkyseliny mravčej počas 3h., cez suspenziusa lh. prebubláva vzduch á nechá sa stáťcez noc. Získá sa 48g zlúčeniny I s t. t. 199až 201 °C.
Claims (1)
- P RED MET Spósob přípravy ,5-(4-chlórfenyl) -5-hydro-xy-2,3-dihydiro-5H-imidazo/2,l-a/ízoindoluvzorca Iredpkciou 9b-{4-chlórfenyl) -l,2,3,9b-tetrahy-dro-5H-imidazo/2,l-a/izoindolónu-5 vzorca IIVYNALEZU........................ ........; .....-.....· - a následnou oxidáciou reakčného produktu,,vyznačujúci sa tým, že ša na redukciu 1 móluzlúčeniny vzorca II buď samotnej, alebo· jejroztoku v lineárnom, alebo cyklickom éteri,.napr. v dietyléteri, dioxane, s výhodou v tet-rahydrofuráne, resp. jej roztoku v aróma-ťickom uhlovodíku benzěnovéj rady, s výho-dou v benzéne alebo v toluene, použije roz-tok 1,5 až 2,2 mólu bis{2-metoxyetoxy)hyd-ridu hlinito-sodného V bezvodom aromatie-kom uhlovodíku, napr. v benzéne alebo to-luéne, resp. v alifatickom alebo cyklickométeri, napr. v dietyléteri, dioxane, s výhodouv tetrahydroíúrane, alebo v zmesi týchto róz-púšťadiel v teplotnom rozmedzí 4 až 35 °C,,najlepšie v rozmedzí 4 až 10 °C, v atmosféře·inertného plynu, napr. hélia, argónu, s vý-dohou dusíka, načo sa izolovaný produkt re-dukcie najprv podrobí katalytickému účinkuniektorej z alifatických kyselin s poctúittuhlíkov 1 až 3, s výhodou kyseliny mravčej,v alífatíckom alkohole s počtům uhlíkov 1.až 5, s výhodou v butanole a na vzniklů zmeš;látok sa pósobí vzduchom alebo kyslíkompo přidaní alifatického ketonu s počtorauhlíkov 3 až 6, s výhodou acetonu. Jihočeské, tisk-árny, o.. p.’, provoz 6 Jinde. HradecCena: 2,40 Kčs OPRAVA popisu vynálezu k autorskému osvědčeniu č. 201 <99(51) Int. Cl3 — ,C 07 O 487/04 - V popise vynálezu k autorskému Osvědčeniu c. 201499chýba v záhlaviu autor vynálezu: SZEMES FRIDRICH RNDr., Bratislava, / i ÚŘAD PRO VYNAliEZY A OBJEVY
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS259879A CS201499B1 (cs) | 1979-04-17 | 1979-04-17 | Sposob přípravy 5-(4-chlórřenyl)-3-hydroXy-2,3-dihydro-5H- žmidazó /2,1-a/ izoindolu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS259879A CS201499B1 (cs) | 1979-04-17 | 1979-04-17 | Sposob přípravy 5-(4-chlórřenyl)-3-hydroXy-2,3-dihydro-5H- žmidazó /2,1-a/ izoindolu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS201499B1 true CS201499B1 (cs) | 1980-11-28 |
Family
ID=5363569
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS259879A CS201499B1 (cs) | 1979-04-17 | 1979-04-17 | Sposob přípravy 5-(4-chlórřenyl)-3-hydroXy-2,3-dihydro-5H- žmidazó /2,1-a/ izoindolu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS201499B1 (cs) |
-
1979
- 1979-04-17 CS CS259879A patent/CS201499B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0466585A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la pipéridine, de la tétrahydropyridine et de la pyrrolidine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HU191960B (en) | Process for preparing substituted 2-mercapto-imidazoles | |
| JP2629038B2 (ja) | ビス(3,5―ジオキソピペラジニル)アルカンまたはアルケンを製造する方法 | |
| JP2521157B2 (ja) | 四環式抗うつ剤 | |
| CS201499B1 (cs) | Sposob přípravy 5-(4-chlórřenyl)-3-hydroXy-2,3-dihydro-5H- žmidazó /2,1-a/ izoindolu | |
| US4094987A (en) | 2-(3-m-hydroxy-phenyl-1-substituted-3-pyrrolidinyl)-ethanols | |
| HU189849B (en) | Process for producing 1,4-dihydropyridine-lactone derivatives substituted with chromone - and thiochromone-groups | |
| WO2010083722A1 (zh) | 一锅煮方法合成corey内酯的工艺 | |
| EP0486385B1 (fr) | Dérivés d'imidazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| DE2139516C3 (de) | 3,4-Dihydroxybenzylalkoholderivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE1470123C3 (de) | 4-(2,6-Dioxo-3-phenyl-3-piperidyl>piperidine, deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0162444B1 (en) | Process for preparing rimantadine | |
| US3666838A (en) | Propenyl and propadienylphosphonic acids 2-propadienyl-4-oxo-1,3-dioxa-2-phosphanaphthalene-2-oxide | |
| US3853878A (en) | 1,2,3,4,10,10a-hexahydropyrazino{8 1,2:a{9 indole-2-carboxamidines | |
| US4260628A (en) | 2-Guanidinomethyl-indolines | |
| PT95737B (pt) | Processo para a preparacao de intermediarios e para a sintss de n-(2-hidroxietil)-2-hidroximetil-3,4,5-tri-hidroxipiperidinas | |
| DE1643498C3 (cs) | ||
| JPH0233027B2 (cs) | ||
| AU619728B2 (en) | New N-(1H-indol-4-yl)benzamide derivatives and also their salts, their application by way of medicinal products and the compositions containing them | |
| EP1409457B1 (fr) | Procede pour la preparation de la 4-methylamino-4-phenylpiperidine | |
| JP2810465B2 (ja) | N−メチル−4−t−ブチルベンジルアミンの製造法 | |
| EP1409458B1 (fr) | Procede pour la preparation de 4-amino-4-phenylpiperidines | |
| JPS6148516B2 (cs) | ||
| KR20090107045A (ko) | 피페리디닐-치환된 우레아 화합물의 제조방법 | |
| US3251832A (en) | Desoxo^schizozygins and process for producing the same |