CS201047B2

CS201047B2 - Means for improving the growth and utilization of fodder at monogastric husbandry animals

Info

Publication number: CS201047B2
Application number: CS772778A
Authority: CS
Inventors: Guenter Dost; Fritz Bauer
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1976-04-27
Filing date: 1977-04-27
Publication date: 1980-10-31
Also published as: FR2349329B1; US4291053A; HU175015B; NL186735C; AT368363B; IE45136B1; ATA290977A; SU654150A3; DK182277A; IT1075498B; DE2618269C2; RO85412A; FR2349329A1; DD140975A6; NL186735B; ZA772499B; DE2618269A1; ES469908A1; IL51939A; JPS52130925A

Description

Vynález se týká prostředku pro zlepšení růstu a využití krmiv u mooooastrických domácích zvířat. Prostředkem podle vynálezu lze léčit poruchy ' zažívacího ústrojí, způsobené baateriální infekcí, a současně dosáhnout lepšího růstu a lepšího vy^žií krmivá.

Infekce zažívacího traktu hrají u dornmcích zvířat, především u medých zvířat , jako selat, velkou úlohu a jsou příčinou velkých hospodářských ztrát. Změny miik?obbální flóry v zažívací soustavě, způsobené látkovou výměnou nebo ' také specifickými Ьв^сг^^^! infekcemi, maaí velký význam, protože vedou ke klinicky závažným onemocněním. Zvláště nebezpečné jsou v tomto si^slu dyzennerie vepřů, způsobené Treponema hУ^od®esr0tria.

K profylaxi a léčbě této infekce zažívacího traktu byla navrhována řada annibiotik a chemoteraaertik, především Te^acy^^, antibiotika aminoglykosidového typu maarroi&ií antibiotika, nitrofurany, S-nitroimidazoly a akridiny. Výsledky jsou často neuspokojivé a mimoto vedou ke vzniku odolných kmenů, především právě kmenu Treponema hУ⁰Olyssrntriae, které již nelze známými, prostředky ovlivnit nebo alespoň je není možno ovliv^t v dostatečné míře.

Nyní bylo zjištěno, Že salinomycin má zvláště dobrý účinek při uvedených oormocn0níih do^é^á^^ch zvířat, která netráví celulózu v bachoru, zejména v případě vepřů je výsledek daleko lepší než u přípravků dosud užívaných a mimoto má tato látka významný účinek, pokud jde o podporu růstu.

Předmětem vynálezu je tedy prostředek pro zlepšení růstu a v^nuži^íí krmivá u mooooastrických domááích zvířat, zvláště . vepřů, vyznaačjící . se tím, že obsahuje salinomycin.

201047 2

V prostředku podle vynálezu padají mino salinom/dn nebo spolu se salinonycineo v úvahu fyziologicky přijatelné soli a estery, například alkalické soli, zejména soli sodné, draselné nebo amonné, soU alkalCckých zemin, zejména soU hořečnaté nebo vápenaté a alkylestery, zejména ty, které obsáhlí v alkylové části' 1 až 8, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, a mimoto benzylester.

Domááími zvířaty, která netráví celulózu v bachoru, jsou zejména savci, například veppi.

Salinomrcin, jeho soU a jeho estery byly popsány v brisském ·patentu č. 1 378 413 i v NSR vykládacím spisu č. 2 353 998. V těchto spisech je také popsáno použití této látky jako prostředků proti kokcidióze.

V The Journal of Anibiotics XXII, 11, 814-821 (1974) je mimoto popsáno spektrum antibakkeelální účinnossi a·intenzita účinku salinomycinu, přičemž u uvedených mikroorganismů se uvádí buč malá účinnost, nebo účinnost střední.

Nebylo proto možno očekávat, že tato látka má vyjádřenou účinnost, pokud jde o profylaxi a léčbu·infekcí zažívacího traktu u dommcích zvířat bez trávení celulózy v bachoru, především proti Treponema hyodylθnZtripe, která způsobuje dyzznZtrii u vepřů, mimoto má uvedená látka neočekávaně příznivý účinek na růst těchto do^é^á^ích zvířat.

Aby bylo možno prokázat překvappuící účinek prooi Treponema hyodylenZtriae, byl tento mikroorganismus pěstován metodou podle Harrise na sójovém agaru s tiyptikázou s přísadou 5 % koňské krve v atmosféře kysličníku uhličitého a vodíku, načež byla na agaru při poujití zřeClVPCÍ řady minimální inhibiční koncentrace salinoálcinu ve srovnání s běžnými preparáty, užívanými proti průmmovým onemocněním.

V násseduujcí tabulce 1 jsou uvedeny zí:^2áě(^nt výsledky, z nichž je zřejmá lepší účinnost salinomycinu.

Tabulka 1

Minimální inhibiční koncentrace v <g/ml

tatra^kli-n · . HC1	50
uqfte tracyklin	100
erlthroálciz	>100
tyl^osin	>100
3,6-diaáizo-10-áetthl-
pkridiniláchlorid	100
ethaPsidin-lpStCt	100
ůLm^t^t^i^idazol	5
ipronidazol	2
salinom/cin	0,05

Salinom/cin je možno k uvedenému účelu užít jako čistou látku, jako surový produkt nebo ve formě myceia.

Z ko^me^r^i^jích důvodů je zvláště výhodné přidávání ke krmivu nikoli ve formě čisté látky, nýbrž ve formě mrceia.

Je možno užít prostředek podle vynálezu jako doplňkové krmivo nebo jej přidat jako samostatné krmivo nebo jako část denní dávlý· Obecně je možno říci, že zeívýhl(blZjδí je přidání ve formě samootatného krmivá.

V mnoha případech je také výhodnou formou aplikace účinné látky formě koncentrátu (premixi). Kooccntrát je možno připravit například přidání ke.krmivu ve smíšením účinné látky, surového produktu nebo media s obsahem účinné látky s fyziologicky přijaeiným pevným nebo kapalným nosičem. Z pevných nosičů padají v úvahu například vedlejší produkty zpracování obilovin, jako pšeničný šrot, slupky nebo klíčky, rýžové klíčky,. . .kukuřičná mooka, sojová mouka, hlinka nebo umičitan vápenatý. Z kapalných nosičů může jít zejména o roztoky chloridu sodného, destUo vanou vodu a další z fyziologického hlediska přijatelná organická rozpouštědla. Je také možno přidat vhodné přídavné látky, jako emuugační činidla, dispergační činidla, činidla napomáhaajcí vzniku suspenze, zesilující látky nebo činiHa podpooruící vznik gelu. Tyto klncentráty obsahuj zpravidla 0,5 až 5 % účinné látky, přičemž podle pouHtí je možno ^^€^^0i účinné látky i překročit nebo snížit.

Při pobití spolu s krmivém se postupuje s výhodou tak, že se koncentrát smísí s krmivém, například jednoduchým promíšením, mletím, protřepáiím, popřípadě vmícháním. Zvláště výhodné je důkladné promlčení při pouužtí práškov^ého koncennrátu.

Další vhodnou formou pro pouužtí krmné látky je podání ve formě konccntrátu nebo suspendovatelného prášku v pitné vodě nebo v jiném nápoj, například v krmivu s obsahem mléka.

V případě krmivá, . použitého k promíšení s účinnou látkou jde obvykle o běžná krmivá, jako jsou obilniny, například kukuřice, pšenice, ječmen nebo oves, dále o sójovou mouku, další mouky z Hejnin, rybí moučku a mimoto o směsná krmivá, doplňková krmivá nebo směsi anorganických solí.

Promíšení s krmivém je možno provést také tak, že se zvířaům před krmením, v průběhu krmení nebo po krmení podá prostředek podle vynálezu zejména ve formě pevného nebo kapalného přípravku, jako je tableta, kapsle, pasta, granulát, prášek, bolus, šláva nebo sirup, jinak může mít prostředek i formu svrchu popsaného kontentrátu, podaného přímo p^nálně stějně jako ostatní typy přípravků. Při tomto způsobu podání dochází k promíšení s krmivém přímo po aplikaci v žaludku zvířete, čímž je možno dosáhnout téhož účinku, zejména také zlepšeného vyuuití potravy i rychlejšího růstu.

Zejména v případě léčby průjmového onemocnění nebo jeho profylaxe je možno prostředek podle vynálezu podávat ve formě galenického přípravku.

Při podání ve formě tablet, kapplí, past, pilulek, . granulátů, šlávy, sirupu apod. je možno užít týchž pomocích prostředků a přísad, jakých se obvykle užívá při výrobě galejnických farmaceutických přípravků běžným způsobem. Účinnou látku je možno m^s.t s práško^tými ředidly, jako je mikroorrysalieká celulóza, cukr nebo·škrob, k'vyplnění zbylého prostoru kapsle.

Tablety se rovněž vyrábbj běžným způsobem při přidání látek, jako jsou celulóza, mléčný cukr, chlorid sodný, škrob a mimoto povrchově aktivní látky, jako ^ш^Ыис sodný, plniva jako želatina, škrob, dextrin, deriváty celulózy apod.·Při výrobě kapalných přípravků se rovněž užívá ve farmacii běžných pomoccných látek, jako jsou rostl irmé oleje, kollidm, deriváty celulózy apod., činidle naoomáhaljcí vzniku suspenze, e^u^ulg^átury, voda IpoI· Vodná suspenze slltnomycinu může například obsahovat kromě čistého·slltnomycicu také surový produkt, mleté medium, karblχyQenhaУlelulóZj, koHiHn 25, vhodný pufr a vodu.

Je možno užít také směsí s dalšími antibiotiky a caemolenapouUiky, jako jsou sulf dy, dtrof urany, caicltalitL-N-ltily, 5-nitroimilazlly, tntrleyklin_s aminoglykosidná a makrllillntibiltika, flavomydn a/nebo lirginlamycic nebo látky s obsahem arzenu, a to zejména k rozvíření spektra účinno^H.

Dávky se pochybují podle indikace a cesty pouští v rozmezí 0,02 až 5,0, s výhodou 0,2 až 2,0 mg účinné · látky na kg tělesné a den. V krmivu to znamená · koncentrace 0,5 až

201047 4

500, s výhodou 2 až 100 g účinné látky na tunu. Galehické přípravky mohou obsahovat v závislosti na druhu zvířete.a na jeho stá! ' například 4 až 400, s výhodou 10 až 100 mg účinné ' látky na jednotku podálí, přičemž tato jednotka, například tableta, kapsle, bolus apod., toto minožtví obsahujj, konccnnráty obssaiují účinnou látku v koncentrace 0,1 až 10%, s výhodou 1 až 5 % účinné látky· Jinak je možno uvedené dávky v jednotlivých případech přelomit·

Vynález bude osvětlen následujícími příklady·

Příklad . 1

Krmný pokus s použitím salinomycinu byl proveden na 78 selatech, umístěných v boxech po 4, popřípadě po 3 zvířatech· Selata byla na začátku pokusu 4 týdny stará· Vždy 4 podskupiny. tvořily jednu skupinu, jednotlivé skupiny byly rozděleny následujícím způsobem:

1. skupina: neošetřehé kontroly,

2· skupina: salinomycin jako surový produkt, 25 щд/kg krmivá,

3· skupina: ' salinomycin jako surový prodlet, 50 mg/kg krmivá,

4· skupina: salinomycin ve formě my^ia, 50 mg/kg krmivá,

5· skupina: srovnávací preparát A (5-nitromidazzo), 50 mjg/kg krmivá·

Základní krmivo mělo následující složení:

% rybí moučka5 šrot z pokrutin5 sojový Šrot25 ječmenový šrot50 pšeničné klíčky11

Ca^2

Na-Mg-Caafosfát1

NaCl0,6 směs stopových prvků0,2 směs vitmínů0,2

Krmivo mělo celkový obsah živin 660 a 19,2 % stravitelné bílkoviny·

Výskyt.průjmu v jednotlivých podskupinách se zaznamenává v časovém úseku po 14 dnech a celkovém trván ní pokusu po dobu 56 dd^ V tabulce 2 s^u za^menány počty taů, v nichž došlo k výskytu průjmu u každé z potaisinfch skupin, a&ko absolutní hodnota a ve formě procent pokusných dnů· Z celkem 224 pokusných dnů ' došlo například u kontrolních zvířat ve 185 dnech k výskytu průjmu, což znamená 82,6 % výslyt, naproti oomu v pokusné skupině s 50 mg salinomycinu ve formě myeeia na kg krmivá došlo k výskytu průjmu pouze ve 24 dnech, . což znamená 10,7 % výskyt.· Je zřejmé, že účinek závisí na dávce, jinak je zřejmý příznivý účinek salinomycinu ve srovnání s ^ošetřeným. kontrolními zvířaty a také ve srovnání se srovnávacím přípravkem·

201Ό47

T a b u lk a 2

Selata S 83/75 - pokus s léčbou průjmových onemocnění

4 podskupiny po 14 dnech = 4 podskupiny po 56 dnech =	celkem 56 dní ( = 100 %) celkem 224 dní ( = 100 %)
Skupina	Pod-	Počet			častost	průjmu jako	dny a %
	skupina	zvířat	1. a 2.	3. a 4.	5. a 6.	7· a 8.	1. ' ai 8,
				týden	týden	týden	týden	týden
kontroly	1 12	15	dny	33	49	54	49	185/224
	25		%	53,9	87,5	96,4	87,5	82,6
	34
salinomycin	2	16	dny	27	26	39	43	135/224
jako surový	11
produkt, 25 ppm	24		%	48,2	46,6	69,6	76,8	60,3
	35
salinomycin	3	15	dny	7	7	16	13	43/224
jako surový	14
produkt, 50 ppm	21		%	'2,5	12,5	28,6	23,2	19,1
	36
salinomycin ja-	4	16	dny	11	3	4	6	24/224
ko mrcelium,	13
10 % 50 ppm	26		%	19,6	5,4	7'	10,7	10,7
	31
přípravek A	6	16	dny	20	22	41	39	122/224
(5-nitroimida-	15
zo!), 50 ppm	22		%	35,7	39,3	73,2	69,6	54,5

Příklad 2

Na 46 časně odstavených selatech ve stáří 4 týdnů byl proveden první pokus připoužití saltaiomycinu jako surového produktu. Selata byla rozdělena do podskupin po 3 nebo 4 zvířatech. Počáteční hmotnost byla průměrně 9,8 kg. Základní krmivo bylo totožné s krmivém z příkladu 1.

podskupiny s celkem 15 zvířaty tvořily kontrolní skupinu. 4 podskupiny s celkem 16 zvířaty dostávaly v krmivu 25 mg/kg salinomycinu ve formě surového produktu a 4 podskupiny s celkem 15 zvířaty dostávaly 50 mg salinomycinu ve formě surového produktu na kg krmivá. Pokus trval 8 týdnů, zvířata byla vážena vidy po 2 týdnech.

Výsledky:

V tabulce 3 jsou uvedeny hmotnc>ttní přírůstky a vyušití potravy u skupiny a u pokusných skupin. Zlepšení při podání 25 mg salinomrcirnu/kg krmivá je na 99 % statisticky významné, výsledky při p^užtí 50 mg salinomycinu/kg krmivá jsou na 99,9 % staticky významné.

Tabulka 3

Vliv salinomycinu (jako surového produktu) na růst a využití potravy u časně odstavených selat (4 týdny starých)

Týday Kontrola Salinomycin Salinomycin pokusu počáteční 25 ppm 50 ppm hmotnost 9,8 kg počáteční hmotnost počáteční hmotnost n = 15 9,8 kg, n = 16 9,8 kg, n = 15 absolutní abs. rel. abs. rel.

hmotnostní přírůstky	2	2,3	2,4	104,3%	2,4	104,3%
na zvíře v kg	4	6,7	7,0	104,6	7,2	107,5
	6	12,6	13,0	103,3	13,8	109,8
	8	20,5	21,3	103,8⁺⁺	22,2	108,2⁺⁺⁺

denní hmotnostní pří-	2	164	171	-	171	-
růstky na zvíře v g	4	239	250	-	257	-
	6	307	317	-	337	-
	8	366	380	-	396	-
využití potravy na	2	1 983	1 900	95,8 %	1 900	95,8%
zvíře	4	1 881	1 800	95,7	1 750	93,0
	6	1 860	1 802	96,9	1 698	91,3
	8	1 972	1 898	96,2⁺⁺	1 821	92,3⁺⁺

++ = 99% významnost +++ = 99_э9% významnost

Příklad 3 časně odstavených selat ve stáří 4 týdnů bylo užito ke krmným pokusům se salinomycinem ve formě mycelia. Podskupiny obsahovaly 4 nebo 3 pokusná zvířata. Počáteční hmotnost byla průměrně 9,8 kg. Základním krmivém bylo krmivo z příkladu 1.

podskupiny s celkem 15 zvířaty tvořily kontrolní skupinu. 4 podskupiny s celkem 16 zvířaty dostávaly v krmivu 50 mg/kg salinomycinu ve formě mycelia a 4 podskupiny s celkem 16 zvířaty 50 mg/kg krmivá srovnávacího preparátu A (5-nitroimidazol). Pokus trval 8 týdnů, zvířata byla vážena vždy po 2 týdnech.

Výsledky:

Z tabulky 4 jsou zřejmé hmotnostní přírůstky a využití krmivá v jednotlivých skupinách ZlepSení růstu při podání 50 mg salinomycinu na kg krmivá je po 8 týdnech na 99,9 % statisticky významné, využití krmivá je lepší při 99% statistické významnosti. Vliv srovnávacího preparátu není statisticky významný.

Tabulka3

Vliv salinomycinu (ve formě mycelia) na růst a využití potravy u časně odstavených selat (4 týdny starých)

	Týdny pokusů	Kooitrola p^í^f^Heči^zí hmoOnost 9,8 kg n = 15 absoOutní	25 ppm počáteční hmoonost 9,8 kg, o = 16	50 ppm počáteční hmoOnost 9,8 kg, n = 15
abs.	rel.	abs.	mi.
hmoOnnosmí přírůstky	2	2,3	2,3	100,0%	2,5	109,3%
os zvíře v kg	4	6.7	7,3	109,2	7,0	104,6
	6	12,6	13,6	108,1	13,2	104,9
	8	20,5	22,0	107,4⁺⁺⁺	20,9	101,9
denní h^oonc^o^l^i^^í pří-	2	164	164		179
růstky os zvíře v g	4	239	261	-	250	-
	6	307	332	-	322	-
	8	366	393	-	373	-
vybití potravy na	2	1 983	1 983	100,0%	1 824	92,0%
zvíře	4	1 881	1 726	91,8	1 800	95,7
	6	1 860	1 723	92,6	1 775	95,4
	8	1 972	1 837	93,2⁺⁺	1 934	98,1
++ = 99% významnost
+++ = 99,9% významnost

PŘEDMĚT

Claims

1. Prostředek pro zlepšení růstu a vjyižití krmiv u monogastrických domácích zvířat, zvláště vepřů, vyznaSující te tím, ie obsahuje salinom/cin.

2. Prostředek podle bodu 1, vyznaSující se tím, ie představuje ssmootatné nebo doplňkové krmivo.

3. Prostředek podle bodu 1, vyznaSuuící se tím, ie má formu pevného nebo kapalného konccnOrátu.

4. Prostředek podle bodu 1, vyznaauuící se tím, ie se vyslQrtuje v perorálně aplikovaselné, pevné nebo kapalné aalenické formě, s výhodou jako tableta, kapsle, pasta, granulát, prášek, šťáva, sirup nebo bolus.

5. Prostředek podle bodu 1, vyz^a^ící se tím, ie je včleněn do pitné vody, nebo jiného kapalného krmivá nebo nápoje.

6. Prostředek podle bodů 1 ai 5, vyznač^cí se tím, ie obsahuje talinomycio ve formě sušeného mcceia, jako surový prodlet nebo jako čistou látku.

7. Prostředek podle bodů 1 ai 5, vyz^a^jc! se tím, ie obsahuje talinomycio ve formě fyziologicky přija^ných esterů.

8. Prostředek podle bodu 7, vyzne^u^c! se tím, ie jde o alkalické. ' soOi a/nebo soOi kovů alkaliclých zemin.

9. Prostředek podle bodu 8, vyz^ač^cí se tím, ie obsahuje alkalické soOi, a to sodnou sůl, draselnou sůl, nebo amonnou sůl salinomyciol, nebo jako s^o.li kovů alkalických zemin hořečnatou a vápenatou sůl salinom/cinu.

10· Prostředek podle bodu 7» vyznačující se tím, Že obsahuje alkylester nebo bensylester sallnomycinu.

11· Prostředek podle bodu 10, vyznačující se tím, že alkylester sallnomycinu obsahuje v alkylové části 1 až 8, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku·

12· Prostředek podle bodů 1 až 11, vyznačující ее tím, že koncentrace sallnomycinu, popřípadě ve formě soli nebo esteru, v použitém prostředku je taková, že odpovídá dávce 0,02 až 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti a den·

13· Prostředek podle bodu 12, vyznačující se tím, že má formu krmivá β obsahem 0,5 až 500 g/t krmivá.

14. Prostředek podle bodu 12, vyznačující se tím, že koncentrát obsahuje 0,1 až 10 % účinné látky.

15. Prostředek podle bodu 12, vyznačující se tím, že galenický přípravek obsahuje 4 až 400 mg účinné látky v jednotce podání.

16. Způsob výroby prostředku podle bodů 1 až 15, vyznačující se tím, že se salinomycln nebo jeho z fyziologického hlediska přijatelná sůl a/nebo ester ve vhodné formě smísí s pevným nebo kapalným nosičem nebo s galenickými pomocnými látkami nebo přísadami a popřípadě se zpracuje na formu vhodnou pro perorální podání.

17. Způsob podle bodu 16, vyznačující se tím, že se účinná látka zpracuje na krmivo ve formě koncentrátu.