CS200540B2 - Způsob výroby nových opticky aktivních derivátů prostaglandinu Fža nebo jejich racemátů - Google Patents

Způsob výroby nových opticky aktivních derivátů prostaglandinu Fža nebo jejich racemátů Download PDF

Info

Publication number
CS200540B2
CS200540B2 CS88278A CS88278A CS200540B2 CS 200540 B2 CS200540 B2 CS 200540B2 CS 88278 A CS88278 A CS 88278A CS 88278 A CS88278 A CS 88278A CS 200540 B2 CS200540 B2 CS 200540B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
protons
hydrogen
trans
cyclopenta
formula
Prior art date
Application number
CS88278A
Other languages
English (en)
Inventor
Istvan Szekely
Gabor Kovacs
Sandor Virag
Matyas Szentivanyi
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority to CS88278A priority Critical patent/CS200540B2/cs
Publication of CS200540B2 publication Critical patent/CS200540B2/cs

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových, opticky aktivních derivátů prostaglandinu Fžtas a jejich racemátů, jakož i jejich farmaceuticky vhodných netoxických solí.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu, jako jsou v dalším blíže popsány, s výjimkou jejich opticky aktivních antipodů, se vyznačují cennými farmaceutickými vlastnostmi a jsou proto vhodné jako aktivní složky farmaceutických prostředků, které jsou v dalším rovněž popsány.
Přírodní prostaglandiny jsou deriváty kyseliny prostanové, Oož je mastná kyselina se 20 atomy uhlíku obsahující cyklopentanový kruh. Je známo, že tyto sloučeniny jsou velmi účinné, vyvolávají různé biologické odezvy, a proto .jsou vhodné pro farmakologické účely (Pharmacol. Rev. 20, str. 1(1968]). Prostaglandinu Faa je možno použít v gynekologii s vynikajícími výsledky (belgický patent č. 738 177).
Sloučeniny mající strukturu obdobnou struktuře prostaglandinu, například analogy prostandinu, jsou popsány v četných publikacích. Například analogy prostaglandinu Faa a E2, obsahující v poloze 17 kyslík, sulfinylovou skupinu nebo alkyliminoskupinu a na konci kratšího řetězce popřípadě substituovanou arylovou, benzylovou nebo furfurylovou skupinu, jakož i jejích kontracep2 tivní a hypotensivní spasmolytické účinky jsou popsány v nizozemském patentu číslo 7 206 361. Nizozemský patent č. 7 313 322 se týká analogů prostaglandlnů obdobné struktury, obsahujících na konci kratšího bočního řetězce, prostaglandinu monovalentní heteročyklické skupiny.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby nových, opticky aktivních derivátů prostaglandinu Faai nebo jejich racemátů obecného vzorce XII,
kde znamená
Ri vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, trihalogenalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo fenoxykarbonylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo halogenem,
Rz vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rd vodík nebo ochrannou skupinu a
Q vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo farmaceuticky vhodný netoxlcký kation.
Vynález se týká nejen opticky aktivních isomerů těchto sloučenin, avšak též racemátů sestávajících z jednoho z opticky aktivních isomerů a z jeho zrcadlového obrazu.
Výrazem „alkanoylová skupina“ se zde rozumí zbytek alifatické kyseliny s rovným nebo rozvětveným řetězcem, majícím 1 až 4 atomy uhlíku, například acetylový, propionylový, n-butyrylový zbytek atd. Výrazem ,,trihalogenalkanoylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku” se zde výhodně rozumí trifluoracetylová skupina. Výrazem „popřípadě substituovaná benzyloxykarbonylová skupina” se zde rozumí benzyloxykarbonylová skupina, popřípadě substituovaná nejméně jedním substituentem ze skupiny zahrnující halogen alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskuplny. Výraz „alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části” zde představuje například methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou nebo butoxykarbonylovou skupinu.
Výražém , ,ťr ihalogenalkoxykarbonylová skupina” se s výhodou rozumí trichlorethoxykarbonylová skupina.
Pokud jde o symboly Rz a Q, jsou příklady alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, s yýhodou nasycené uhlovodíkové skupiny s rovným nebo rozvětveným řetězcem o 1 až .4/atomech uhlíku, například methylová, ethyÍQyá,;h;-l>ropyloyá, isopropylová nebo n-butylová skupina.··
Příklady vhodných farmaceutických netoxiekých- solí sloučenin obecného vzorce XII jso.u sodné, draselné, vápenaté, amonné, soli -atd·. ...
Způsob podle vynálezu k přípravě uvedených sloučenin spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce XI,
fenyl(4-karboxybutyljfosfoniúnvé soli, a popřípadě se od tatko získané sloučeniny obecného vzorce'XII odštěpí ochranná skupina Rd, a popřípadě, se sloučenina obecného vzorce XII, kde Q znamená vodík, přemění v alkylester s 1 až 4. atomy uhlíku v alkylové části nebo ve farmaceuticky nezávadnou sůl.
Získanou sloučeninu obecného vzorce XII, kde Ri znamená popřípadě substituovanou fenoxykarbonylovou, benzyloxykarbonylovou, alkoxykarbonylovou nebo trihalogenalkoxykarbonylovou skupinu, je možno přeměnit v příslušnou sloučeninu obecného vzorce XII, kde Ri znamená vodík, hydrolýzou provedenou v kyselém prostředí.
Dále je možno získanou sloučeninu obecného vzorce XII, kde Ri znamená vodík, přeměnit v příslušnou sloučeninu obecného vzorce XII, kde Ri znamená alkanoylovou nebo popřípadě substituovanou benzoylovou skupinu, reakcí s činidlem, vhodným pro zavedení alkanoylové nebo popřípadě substituované benzoylové skupiny do molekuly.
Nové sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu jsou mnohem účinnější než přírodní prostaglandin Fz« a spojují v sobě typické účinky prostaglandinů s a-adrenergním stimulačním účinkem. _
Sloučenina obecného vzorce XI, kde Ri, Rz a Rd mají výše uvedený význam, která je výchozí látkou pro přípravu sloučenin obecného vzorce XII, se připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce X,
kde Ri, Rz a Rd mají výše uvedený význam, redkuje komplexním hydridem kovu.
Rovněž sloučeninu obecného vzorce X, kde .Ri, Rz a Rd mají. výše uvedený význam, je možno připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce VIII, ......
kde Ri, Rz. a Rd mají výše uvedený význam, komplexním borhydridem s následným zavedením ochranné skupiny Rd.
Též je možno do sloučenin obecných vzorkde
Rl a Rz mají výše uvedený význam a
Rd znamená vodík nebo ochrannou skupinu, obvyklou v chemii prostaglandinů, nechá reagovat s fosforanem, připraveným z tri200540 ců X nebo XI zavést ochrannou skupinu Rá nebo tuto ochrannou skupinu ve významu symbolu Rá odštěpit od sloučenin obecných vzorců VIII, IX, X nebo XI.
Podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu se připraví sloučeniny obecného vzorce XII, kde znamená Ri acetylovou skupinu, R2 n-propylovou skupinu a Q vodík.
Ve výchozích sloučeninách obecných vzorců VIII, X nebo XI znamená Rá vodík nebo ochrannou skupinu. Jako ochranných skupin je možno použít ochranných skupin obvykle používaných v chemii prostaglandinů. Tak může Rá znamenat ochrannou skupinu stálou vůči alkalickému zpracování a snadno odstranitelnou v kyselém prostředí. Příklady vhodných ochranných skupin jsou tetrahydropyranylová nebo trialkylsilylová skupina, například trimethylsilylová nebo triethylsilylová skupina. Rá může rovněž znamenat p-fenylbenzoylovou skupinu.
Ochranné skupiny se zavádějí do molekuly známými postupy.
Například tetrahydropyranylovou skupinu je možno do molekuly zavést tím, že se sloučenina obsahující volnou hydroxylovou skupinu nechá reagovat s 3,4-dihydro-2H-pyranem. Reakce se provádí v rozpouštědle nebo bez rozpouštědla v přítomnosti stop kyselého katalyzátoru. Vhodnými rozpouštědly pro tuto reakci jsou chlorované uhlovodíky, například dichloí methan; jako kyselého katalyzátoru je možno použít stop oxychloridu fosforečného nebo p-toluensulfochloridu.
Trialkylsilylovou ochrannou skupinu je možno do molekuly zavést použitím trialkylsilylchloridu. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti činidla vážícího kyselinu, například v přítomnosti pyridinu;
p-fenylbenzoylovou ochrannou skupinu je možno odvodit od p-fenylbenzoylchloridu. Tuto ochrannou skupinu je možno zavést do sloučenin obecných vzorců X a též XI.
Tetrahydropyranylovou a trialkylsilylovou ochrannou skupinu je možno odštěpit účinkem kyselého činidla po skončení příslušné reakce. Pro tento účel se výhodně používá vodného roztoku kyseliny octové;
p-fenylbenzoylová skupina ve významu symbolu Rá se automaticky odštěpí za podmínek Wittigovy reakce. Má-li se p-fenylbenzoylová skupina odstranit v některém dřívějším stupni postupu, například ze sloučenin obecného vzorce IX,
kde Ri, R2 a Rá mají výše uvedený význam, je možno ji odstranit uhličitanem draselným v methanolickém prostředí.
Sloučeniny obecného vzorce XI je možno přeměnit v příslušné sloučeniny obecného vzorce XII Wittigovou reakcí známým postupem. Jako činidla při Wittigově reakci je možno použít fosforanu, připraveného z trifenyl(4-karboxybutyl)fosfoniové soli. Při výhodném provedení se připraví dimethylsulfoxidový roztok dimsylnatria reakcí dimethylsulfoxidu s hydridem sodíku a k získanému dimsylnatriu se pak přidá trifenyl(4-karboxybutyljfosfoniumbromid s následným přídavkem sloučeniny obecného vzorce XI. Vzniklá sloučenina obecného vzorce XII se pak může Isolovat některým ,ze známých postupů, výhodně ohromatograficky v koloně (například na silikagelu).
Sloučeniny obecného 'vzorce XI je možno připravit redukcí sloučenin obecného vzorce X. Redukce se provádí postupy obvyklými v chemii prostaglandinů. S výhodou se redukce provádí použitím diisobutylaluminiumhydridu v aprotickém rozpouštědle, například toluenu, při teplotách v rozmezí 0 až 100 °C, s výhodou v rozmezí —70 až —80 stupňů Celsia.
Alternativně je možno obě hydroxylové skupiny sloučenin obecného vzorce X, kde Rá znamená vodík, blokovat vhodnými 0chrannými skupinami, například tetrahydropyranylovými. Reakce se provádí, jak výše popsáno.
Sloučeniny obecného vzorce X se připraví redukcí příslušných sloučenin obecného vzorce VIII. Jako redukčních činidel se používá komplexních borhydridů. Pro tento účel je například možno použít borhydridů zinku nebo borhydridů sodíku v etherickém prostředí. Touto redukcí se získají (SJ-a (Rj-isomery, podle konfigurace hydroxylové skupiny v poloze 15. Provádí-li se redukce borhydridem zinku, získají se (SJ-isomer, odpovídající strukturou přírodnímu prostaglandinu, a (RJ-isomer v poměru 1 : 1.
Podle výhodného provedení se redukce provádí lithium-tr i (sek.buty 1J bor hydridem, přičemž asi 80 % produktu je tvořeno požadovaným (SJ-isomerem, zatímco (RJ-isomer se získá v množství pouze asi 20 °/o. Redukce se provádí v etherickém prostředí, výhodně ve směsi tetrahydrofuranu a etheru, s výhodou při teplotě pod —100 °C. Obvykle je výhodná teplota asi —130 °C, které je možno dosáhnout použitím chladicí lázně, tvořené směsí methylcyklohexanu a dusíku.
(SJ- a (RJ-isomery sloučenin obecného vzorce IX je možno, je-li to žádoucí, od sebe oddělí obvyklými způsoby, zpravidla chromatograficky na koloně. Tomutu stupni je však možno se vyhnout, zejména provádí-li se redukce lithium-trisfsek.butyljborhydridem, poněvadž výsledný produkt se tak jako tak isoluje chromatograficky v koloně, což umožňuje oddělení nežádoucího isomerů, přítomného v malém množství.
Ze sloučenin obecných vzorců IX a X, kde Rd znamená p-fenylbenzoylovou skupinu, je možno tuto p-fenylbenzoylovou ochrannou skupinu odstranit působením alkálií, s výhodou působením uhličitanem draselným.
Sloučeniny obecného vzorce XII, kde Ri znamená aryloxykarbonylovou, alkoxykarbonylovou nebo trihalogenalkoxykarbonylovou skupinu, je možno přeměnit v příslušné sloučeniny obecného vzorce XII, kde Ri znamená vodík. Tato přeměna se s výhodou provádí ve směsi bromovodíku a ledové kyseliny octové.
Získané sloučeniny obecného vzorce XII, kde Ri znamená vodík, je možno alkanoylovat nebo benzylovat činidly vhodnými k zavedení nižší alkano.ylové nebo popřípadě substituované benzoylové skupiny do molekuly. Příkladem vhodných reakčnich činidel jsou acetylchlorid, anhydrid kyseliny octové nebo benzoylchlorid.
Získané sloučeniny obecného vzorce XII, kde Q znamená vodík, je možno přeměnit v příslušné estery, kde Q znamená nižší alkylovou skupinu. Esterifikace se provádí známým způsobem, například použitím diazomethanu.
Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu se přemění ve své příslušné soli běžnými postupy, například reakcí kyseliny s příslušnou zásadou.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce VIII jsou nové a lze je připravit níže popsanými postupy. Amin obecného vzorce I,
Ra—NHz (I), kde Ra má výše uvedený význam, se acyluje chloridem kyseliny obecného vzorce II,
R’i—Cl (Π), kde R’i znamená alkanoylovou, trihalogenalkanoylovou nebo popřípadě substituovanou benzoylovou skupinu, v přítomnosti činidla vážícího kyselinu, známým způsobem. Mají-li se připravit sloučeniny obecného vzorce III,
HN—Ra I
Rl (ΠΙ), kde Ri znamená alkoxykarbonylovou, trihalogenalkoxykarbonylovou nebo aralkoxykarbonylovou skupinu, nechá se ajnin obecného vzorce I reagovat s alkylesterem nebo arylesterem kyseliny chlormravenčí.
K přípravě sloučenin obecného vzorce IV, (+)(Γ)
MeN—R2
I
Rl (IV) , kde
Me znamená alkalický kov a
Ri a Ra mají uvedený význam, se kyselý proton ve sloučenině obecného vzorce III nahradí atomem alkalického kovu pomocí silné zásady, například alkyllithia, s výhodou butyllithia nebo hydridu alkalického kovu. Získaná sloučenina obecného vzorce IV se pak nechá reagovat s fosforanem obecného vzorce V, .
X—CHa— C—CH=P(CeHs)s
II .i o
(V) , kde X znamená halogen.
Reakce se provádí známým způsobem. Takto připravená sloučenina obecného vzorce VI, (C6H5)3P=CH—C—CHa-N—R2 (VI),
II I
O Ri kde Ri a Ra mají výše uvedený význam, se známým způsobem nechá reagovat s Coreyovým aldehydem obecného vzqrce VII,
kde R4 má výše uvedený význam.
Coreyův aldehyd obecného vzorce VII se výhodně připravuje — vzhledem k jeho nestálému charakteru — in šitu oxidací příslušného alkoholu obecného vzorce Vila,
kde Ri má výše uvedený význam.
Získaná sloučenina obecného vzorce VIII se oddělí od trifenylfosfinoxidu způsobem popsaným v souvislosti s Wittigovou reakcí (chromatografický v koloně).
Sloučeniny obecného vzorce XII se vyznačují cennými farmaceutickými vlastnostmi. Biochemickými testy, provedenými na dělohách krys chovaných v Krebs-Ringerově bikarbonátovém roztoku, bylo dokázáno, že sloučeniny podle vynálezu se vyznačují přibližně stejnou účinností jako prostaglandin Fza. Vyvolávají silnější stahy v přítomnosti adrenergních blokujících činidel. Zvyšují lipolýzu epídermních tukových tkání krys. V tomto ohledu mají silnější účinek než přírodní katecholaminy.
Vzhledem k výše uvedeným výsledkům mají sloučeniny podle vynálezu dvojí účinek. Mohou působit jako katecholamin nebo jako prostaglandin, podle toho, na které orgány působí, a podle použitého prostředí při aplikací. Použije-íi se katecholaminových inhibitorů, převažuje prostaglandinový charakter. Terapeuticky je obzvlášť důležitý účinek na tukové tkáně a hladké svalstvo, zejména na dělohu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnné pro regulaci gastrické sekrece a pro rozptýlení shluků krevních destiček, způsobujících trombózu.
Sloučeniny podle vynálezu se výhodně aplikují v dávkách v rozmezí 0,1 až 5 ^g/kg/ /min v podobě infúzi. Stejných dávek je též možno použít pro regulování metabolismu mastných kyselin.
Stimulačního účinku sloučenin podle vynálezu na hladké svalstvo lze využít pro potenciaci účinku známých činidel působících stimulačně na hladké svalstvo, v dávkách od 0,001 do 25 /íg/kg. Na druhé stráně jsou tyto sloučeniny vhodné u savců pro vyvolání potratu, porodních bolestí a pro regulaci menstruace nebo pro rozšíření děložního hrdla intravaginální, nitroděložní nebo intravenosní aplikací. Pro výše uvedené účely se sloučeniny podle vynálezu používají v jednotkových dávkách v rozmezí 1 μ§ až 20 mg nebo intravenosně v infúzních dávkách v rozmezí 5 až 50 mg/kg/h. Přesná dávka závisí na stáří, stavu a hmotnosti osoby nebo zvířete, jimž se sloučenina podle vynálezu má aplikovat.
Sloučeniny popsané obecným vzorcem XII a jejich farmaceuticky vhodné netoxické soli se mohou formulovat ve farmaceutické prostředky metodami obvyklými ve farmaceutickém průmyslu. Tyto prostředky mohou být v tuhé formě, například tobolky nebo tablety, v polotuhé formě, například masti, nebo v kapalné formě, například roztoky, suspenze nebo emulze. Aplikace těchto prostředků se s výhodou provádí parenterálně nebo vaginálně. Prostředky obsahují obvyklý tuhý nebo kapalný farmaceutický nosič nebo excipient, napříkad vodu, vodný roztok octanu sodného, normální fysiologický roztok.
Dále uvedené příklady vynález blíže objasňují, aniž omezují jeho rozsah.
Příklad 1
Do baňky s kulovitým dnem a čtyřmi hrdly, opatřené chladičem, michadlem, teploměrem a kapací nálevkou, se v atmosféře dusíku naváží 12 g suspenze hydridu sodíku (0,1 molu; 20% suspenze v parafinovém olejij. Pak se přidá 358 ml bezvodého dimethoxyethanu a k získané suspenzi se při teplotě místnosti přilije roztok 10,1 g (0,1 molu) N-propylacetamidu v 50 ml bezvodého dimethoxymethanu, přičemž se směsí důkladně míchá. Vzniklá směs se zahřívá pod zpětným chladičem po 2 hodiny, načež se ochladí ha teplotu místnosti, přičemž se vzniklá sodná sůl amidu získá v podobě gelové sraženiny. K reakční směsi se přidá 35,3 g (0,1 molu) trifenylchloracetonylfosforanu, suspendovaných v 50 ml bezvodého dimethoxyethanu.
Reakční směs se zahřívá po další 2 hodiny, přičemž se sraženina soli amidu pomalu rozpustí. Dimethoxyethan se oddestiluje a zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje nejprve vodou, pak solným roztokem, načež se vysuší síranem sodným a odpaří.
Získá se 44 až 46 g surového trifenyl-(N-propylacetylamino) acetonylf osf oránu. Teplota tání po překrystalování ze směsi tetrahydrofuranu a etheru je v rozmezí 147 až 148 °C.
Výtěžek: 34,7 g (83 % teorie],
IR: 3 080, 1 640, 750, 720, 695 cm-l,
NMR (CDC13) ú = 7,4 — 8,0 (m, 15H, aromatický),
=. 3,65 — 4,25 (kompl. 3H, PCH + + COCH2N), = 3,52 (t, 2H.NCH2, J = 7 Hz), = 2,17 (s, 3H, COCH3), = 1,1 — 2,0 (m, 2H, CH2CH3, = 0,9 (t, 3H, CH2CH3).
Příklad 2
Do baňky s kulovitým dnem a čtyřmi hrdly, opatřené kapací nálevkou, michadlem, teploměrem a sušicí trubicí, naplněnoú chloridem vápenatým, o obsahu 2 000 ml, se odměří 290 ml roztoku chloru o koncentraci 0,049 g;/ml v chloridu uhličitém (0,2 molu). Vzniklý roztok se ochladí v lázní, tvořené směsí chloroformu a suchého ledu, na teplotu —10 °C a při této teplotě se přidá 24,8 g (0,1 molu) thioanisolu ve 200 ml bezvodého dichlormethanu. Směs se míchá 30 minut, načež se ochladí na teplotu —25 °C a přikape se 35,2 g (0,1 molu) (-)-3;3a/3,-4,5,6,6ai/3-hexahydro-4/3-hydroxymethyl-5a-(4-fenylbenzoyloxy ] -2-oxo-cyklopenta [ b ] furanu. Po skončení přídavku se reakční směs míchá při uvedené teplotě po 2 hodiny.
Pak se přikape 40,4 g (0,4 molu) triethylaminu ve 200 ml dichlormethanu a teplota reakční směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti. Reakční směs se poté vlije do 1 litru 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se oddělí, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.
Získaný tuhý produkt se suspenduje za studená v etheru a vzniklé bílé krystaly se odfiltrují. Získá se 26,4 g (-)-3,3a0,4,5,6,6a0-liexahydro-40-f ormyl-5«- (4-f enylbenzoyloxy )-2-oxo-2H-cyklopenta[b] furanu.
Ve 250 ml baňce s kulovitým dnem se k roztoku 34,2 g (0,082 molu] trifenyl(N-propylacetylaminojacetonylf osf oránu ve 100 ml dichlormethanu přidá vzniklá sloučenina obecného vzorce VII. Je-li to žádoucí, je možňo k reakční směsi přidat 0,01 molu kyseliny máselné jako katalyzátoru. Vzniklý roztok se ponechá stát přes noc, pak se zředí 200 ml dichlormethanu a promyje nejprve 200 ηιΐ 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové o teplotě 0 °G, pak 100 ml vody. Organická fáze se vysuší a odpaří. V podobě žluté olejovité kapaliny se získá 63 g (-)-3,3a0,4,5,6, aminoO -1-tranis-ibutenyl ] -'5|a-( (4-fenylibenzoy 1oxy )-2-oxo-2H-cyklopenta [ b ] furanu.
Výtěžek: 28,9 g (59,2 .%);
Rf = 0,3 (5 % methanol/ethylacetát),
IR (kapalná vrstva): 3 080, 2 900, 1780, 1720, 1700, 1 650, 975, 755 a 695 cm-1,
NMR (CDCb): δ = 7,2 — 8,2 (m, 9H aromatické protony), δ = 6,2 — 7,2 (d + dd, 2H, trans olefinové protony, J — 36 Hz), δ = 4,9 — 55 (m, 2H, OCH), δ = 4,3 (s_, 2H, COCH2N), δ = 3,0 — 34 (m, 2H, CH2N),...........
δ 2,13 (s, 3H, COCH3), δ — 0,9 (t, 3H, CH2CH3).
P ř í k 1 a d 3
Do vysušené baňky o obsahu 250 ml s kulovitým dnem a čtyřmi hrdly, opatřené míchadlem, odporovým teploměrem a přívodem pro plyn, zařízením pro probublávání tetrahydrofuranu a zátkou ze silikonového kaučuku, se vnese 30 ml (0,03 molu) lithium-tri(sek.butyl)borhydridu v tetrahydrofuranu (1 mol), 160 ml bezvodého etheru a 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí v pomalém proudu argonu na lázni, tvořené methylcyklohexanem nebo směsí etheru a petroletheru a kapalným dusíkem, na teplotu —130 °C. Za důkladného míchání se během 30 minut k uvedenému roztoku lithium-tri(sek.butyl)borhydridu přidá zátkou ze silikonového kaučuku 4,9 (0,01 molu) (-)-3-3a0,4,5,6,6a0-hexahydro-40-[3-oxo-4- (N-pr opylacetylamino) -1-tr ans-butenyl ] -5a- (4-f enylbenzoyloxy) -2-oxo-2H-cyklopenta[b]furanu ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě v rozmezí —127 až —130 °C. Reakční směs se sleduje chromatograficky na tenké vrstvě (5% roztok methanolu v ethylacetátu). ·.· . ' 1
Rf sloučeniny obecného vzorce VIII = 0,3, Rf sloučeniny obecného vzorce IX == 0,27.
- Nadbytek redukčního činidla se rozloží 5 ml methanolu a reakční směs se vlije do 500 ml studeného 1 M vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí. a protřepe se třemi lOOml dávkami ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí solným roztokem, vysuší síranem sodným, zahustí za sníženého tlaku na objem 100 ml, zředí 200 ml petroletheru a získaný roztok se chromatografuje na silikagelu 290 g, zrnění 0,063 až 0,2 mm). Borany alkalického kovu se vymyjí směsí petroletheru a ethylacetátu (2 : 1) a (-)-3,3a0,4,5,6,6a0-he.xahydro-2-oxo-40- [ (3S) -3-hydroxy-4- (N-pr opylacetylamino) -trans-l-butenyl ] -5 a- (4-f enylbenzoyloxy) -2H-cyklopenta [ b ] furan se eluuje směsí 5% methanolu s ethylacetátem.
Frakce odpovídající Rť — 0,27 (5 % methanolu/ethylacetát) se spojí .a odpaří. Výtěžek: 3,1 g (63,3 % teorie), v podobě žluté olejové kapaliny, další produkt z přechodové frakce: 0,4 g (8,15% teorie). Celkový výtěžek: 3,5 g (71,5 % teorie),
Rf = 0,27 (směs 5 % methanolu s ethylacetátem),
IR (vrstva kapaliny): 3 450, 3 080, 2 950, 2 980, 1 770, 1 725, 750, 700 cm1,
NMR (CDCb):
δ = 7,4 — 8,3 (m, 9H, aromatické protony), δ = 5,8 (m, 2H, olefinické protony), δ = 5 — 5,5 (m, 2H, OCH), δ = 4,45 (m, 1H, OCH, allyl), δ == 3 — 3,6 (m, 4H, NCH2), δ = 2,13 (s, 3H, COCH3), ‘ δ = 0,9 (t, 3H, J — 6 Hz, CH2CH3)
P ř í k 1 a d 4
V baňce s kulovitým dnem o obsahu 250 ml se v 50 ml bezvodého methanolu rozpustí
4,9 g (0,01 molu) (-)-3,3a0,4,5,6,6á0-hexahydr0-2-0X0-40- [ (3S) -3-hydroxy-4- (N-pr0pylacety lamino) -trans-l-butenyl] -5a- (4-f enylbenzoyloxy) -2H-cyklopenta [ b ] furanu a přidá se 1,5 g (0,011 molu) kalclnováného a rozmělněného uhličitanu draselného. Baňka je opatřena sušicí trubicí, naplněnou chloridem vápenatým, a suspenze se míchá magnetickým míchadlem při teplotě místnosti.
Průběh reakce se sleduje chromatograficky na tenké vrstvě (směs 5 % methanolu a ethylacetátu), reakce je skončena po uplynutí 1 hodiny.
Rř sloučeniny obecného vzorce IX = 0,27, Rf sloučeniny obecného vzorce X = 0,05 a Rf methylesteru kyseliny 4-fenylbenzoové = = 0,95.
Reakční směs se pak neutralizuje 1 M methanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu pH 6, načež se methanol oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek, obsahující více složek a tuhé a kapalné fáze, se rozpustí ve 100 ml směsi petroletheru a ethylacetátu (2 : lj a roztok se chromatografuje v koloně se silikagelem. Methylester kyseliny 4-fenylbenzoové se eluuje směsí petroletheru a ethylacetátu (2 : lj, zatímco (-)-3,3a/3,4,5,6,6a/3-hexahydro-2-oxo-5«'-hydroxy-4/3- [ (3S) -3-hydroxy-4- (N-propylacetylamino ) -tr ans-l-butenyl ] -2H-cyklopenta [ b ] furan se eluuje směsí 10 % methanolu s . ethylacetátem.
Výtěžek: 2,93 g (93,4 % teorie), v podobě žluté olejové kapaliny,
Rf = 0,33 (směs 10 % methanolu s ethylacetátem),
IR (vrstva kapaliny): 3 450, 2 950, 2 980, 1 775, 1 635 cnrl,
NMR (CDCb):
δ = 5,65 (m, 2H, olefinické protony), δ = 5,0 (m, 1 H, OCH, lakton), ó — 4,35 (m, 1H, OCH allylový proton), δ — 4,10 (m, 1H, OCH), zaměnitelné OH protony 2H, δ = 3,1 — 3,5 (m, 4H, NCHž), ,<5 = 2,13 (s, 3Η, COCÍb), ó = 0,9 (t, 3H, CH2CH3, J = 7 Hz).
Příklad 5
Do baňky o obsahu 250 ml s kulovitým dnem a čtyřmi hrdly, opatřené míchadlem, teploměrem, přívodem plynu, kapací nálevkou a zařízením pro probulbávání bezvodého tetrahydrofuranu, se vnese roztok 3,1 g (0,01 molu) (-)-2,3a/3,4,5,6,6a/3-hexahydro-2-oxo-5a-hydroxy-4/3- [ (3S)-3-hydroxy-4- (N-pr opylacetylamino) -tr ans-l-butenyl ] -2H-cyklopentafbjfuranu v 70 ml bezvodého tetrahydrofuranu, baňka se propláchne bezvodým argonem a její obsah se ochladí na teplotu -—78 °C v lázni, tvořené směsí acetonu a suchého ledu, přičemž se baňkou nechá procházet mírný proud argonu.
Za důkladného míchání se během 30 minut přidá k ochlazenému roztoku 6,4 g (0,046 molu) diisobutylaluminiumhydridu v 70 ml bezvodého toluenu. Před skončením přídavku ustane vyvíjení plynu. Po skončení přídavku se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě —78 °C. Průběh reakce se sleduje chromatograficky na tenké vrstvě, reakce je skončena po jednohodinovém míchání (pozpracování vzorku směsí ethylacetátu a chloridu amonného).
Reakční směs se rozloží přidáním 10 ml 2 N roztoku hydrogensulfátu sodného. Pak se odstraní chladicí lázeň, teplota směsi se ponechá vystoupit na 0°C a pH směsi se upraví na rozmezí 3 až 4 přidáním 2 M roztoku hydrogensulfátu sodného. Organická fáze se oddělí v dělicí nálevce. Vodná fáze se 6X protřepe vždy 50 ml ethylacetátu, spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. V podobě žluté olejové kapaliny se získají 3 g (výtěžek 97 °/o teorie) surového (-)-3,3aj3,4,5,6,6a/3-hexahydro-2,5of-dihydro-4(3-[ (3S)-3-hydroxy-4- (N-propylacetylamino) -trans-1-butenyl ] -2H-cyklopenta [ b ] furanu.
Připraví se vzorek pro chromatograflckou analýzu na sloupci silikagelu za použití směsi 20 % methanolu s ethylacetátem; frakce odpovídající R£ — 0,095 (směs ethylacetátu s kyselinou octovou v poměru 20 : 4) se spojíIR (vrstva kapaliny): 3 400, 2 950, 2 975, 1 630, 1 010, 1 060, 1 070, 1 110 cm“1,
NMR (CDCb):
δ = 5,65 (m, 3H, 2 olefinické protony +
OCHO), δ = 4 — 4,7 (m, 3H, OCH allyl, OCH 5/3,
OCH 6a/3) zaměnitelné protony 3H, δ = 3,1 — 3,6 (m, 4H NCH2), <S = 2,13 (s, 3H, COCHs), δ = 0,9 (t, 3H, CH2CH3).,
Příklade
Po propláchnutí argonem se do baňky s kulovitým dnem a čtyřmi hrdly, o obsahu 500 ml, opatřené magnetickým míchadlem a přípojem pro přivádění plynu, uzávěrem ze silikonového kaučuku, přípojem pro vakuum a zabroušenou zátkou, naváží 10,8 g (0,09 molu) 20% suspenze hydridu sodíku v parafinovém oleji. Pak se k suspenzi přidá 10 ml bezvodého petroletheru.
Směs se míchá magnetickým míchadlem, pak se ponechá usadit a petroletherová olejovitá fáze se odsaje injekční stříkačkou. Výše popsaný postup se dvakrát opakuje a zbytek petroletheru se odstraní za sníženého tlaku. K hydridu sodíku vyloučenému z oleje se přidá 150 ml bezvodého dimethylsulfoxidu v baňce opatřené teploměrem a zařízením k probublávání dlmethylsulfoxidu, kterážto baňka se propláchne argonem. Suspenze se pak zahřeje pomalu na teplotu 75 stupňů Celsia v olejové lázni. Když teplota dosáhne 60 °C, počne se vyvíjet stále se zvyšující množství vodíku, kteréžto vyvíjení ustane přibližně po 30 minutách. Vzniklý bledě žlutý roztok se míchá při teplotě v rozmezí 70 až 75 °C po přibližně 60 minut, pak se ochladí na teplotu 15 až 20 °C a ve čtyřech dávkách se přidá 20 g (0,045 molu) trifenyl(4-karboxybutyl)fosfoniumbromidu, přičemž se odměrný válec vypláchne 50 ml bezvodého dimethylsulfoxidu. Vznik fosforanu se ihned projeví červeným zbarvením reakční směsi. Roztok se míchá při teplotě místnosti po 30 minut, načež se k reakční směsi přidá 3,12 g [0,01 molu) (-)-3,3a$,4,5,6,6a$-hexahydro-2,5a-dihydroxy-4$- [ (3S) -hydroxy-4- (N-propylacetylamino) -trans-1-butenyl]-2H-cyklopenta[b]furanu v roztoku ve 100 ml bezvodého dimethylsulfoxidu. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti. Po 18 hodinách je reakce skončena, jak se zjistí chromatograficky na tenké vrstvě (po rozložení vzorku, odebraného z reakční směsi, ethylacetátem a hydrogensulfátem sodným). U sloučeniny obecného vzorce XII Rf — 0,23 a u sloučeniny obecného vzorce XI Rf = 0,09 (směs ethylacetátu a kyseliny octové 20 : 4j.
Reakční směs se pak vlije do směsi 400 ml 2 M roztoku hydrogensulfátu sodného, 100 ml ledové vody a 150 ml ethylacetátu. Směs se protřepe v dělicí nálevce, organická fáze se oddělí a vodná fáze (pH = 1) se 6X extrahuje vždy 100 ml podíly ethylacetátu. Organická fáze se ochladí, spojí a 3X promyjí vždy 50 ml podíly hydroxidu sodného při teplotě 0°C. Alkalické extrakty se spojí, přidá se 100 ml ethylacetátu a roztok se okyselí na pH 3 opatrným přidáním 2 M roztoku hydrogensulfátu sodného při teplotě 0°C. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří, čímž se získá 3,7 g surového produktu v podobě tmavohnědé olejovité kapaliny.
Surový produkt se chromatografuje na 300 g silikagelu za použití směsi ethylacetátu a kyseliny octové (20 : 4).
Jímají se produkty odpovídající skvrně při Rf = 0,62 ve směsi methanolu, ethylacetátu a kyseliny octové (5 : 20 : 4). Výtěžek činí 2,2 g (62,5 % teorie). Získaná kyselina (+)-9a, 11a,15 (S) -trihydróxy-16- (N-propylacetylamino ) -17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadienová je znečištěna stopami kyseliny (N-acetyl-7-aza-prostaglandin Fžof)-octové. Přečistí se opakovanou chromatografii v koloně, prováděnou na 100 g silikagelu za použití acetonu jako elučního činidla.
Jako hlavní frakce se získá 1,73 g (78 °/o, počítáno na chromatografovaný surový produkt) žluté viskózní olejové kapaliny,
Rf = o,62 (směs methanolu, ethylacetátu a kyseliny octové (5 : 20 : 4),
NMR (CDCb):
$ = 5,6 a δ — 5,4 (m, 2H + 2H, trana a cis olefinické protony), δ = 3,9; 4,15 a 4,3 (1 — lm, 3H, 9-OCH,
11-OCH a 15-allyl-OCH protony)zaměnitelné protony, δ = 3,15 až 3,6 (m, 4H, NCHz), = 2,13 (s, 3H, COCHs), δ = 0,95 (t, 3H, CH2CH3, J = 7 Hz),
IR (Vrstva kapaliny): 3 400, 1730, 1630, 1 445, 1 260, 1 025, 960 cm1, specifická otáčivost: [a]D 2í) = +19° (+ 2) (c = 1,2, tetrahydrofuran).
Příklad 7
Obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak za použití 19,3 g (0,1 molu) N-propylbenzyluretanu místo N-propylacetamidu se získá 39,7 g (78 % teorie) trifenyl(N-propylbenzyloxykárbonylamino) acetony lf osf 0ranu.
Teplota tání 111 až 112 °C,
IR (KBr): 1705, 7 520, 1 390, 1230, 1100, 740, 705, 695 cm1,
NMR (CDCb):
δ = 7,1 — 8 (m, 20H, aromatické protony), δ = 5,2 (s, OCHz, 2H) δ = 3,9 — 4,8 (m, 3H, PCH + COCH2N).
Příklade
Podobným postupem jako v příkladu 1, avšak za použití 13,1 g (0,1 molu) N-propylethyluretanu místo N-propylacetamidu se získá 35,1 g (78,3 % teorie), trifenyl(N-propylethoxykarbonylamino) acetonylf osf oránu, Teplota tání 92 až 94 °C.
IR (KBr): 1695, 1580, 1390, 1240, 1100, 750, 715 a 695 cm1,
NMR (CDCb):
δ = 7 — 7,9 (m, 15H, aromatické protony), δ = 3,9 — 4,6 (m, 5H, PCH + CHCHzN + + OCH2), kvartet, 4,1, J = 8Hz).
P ř í k 1 a d 9
Podobným postupem jako v příkladu 2, avšak za použití 41,8 g (0,082 molu) trifeny 1 (N-propylbenzyloxykarbony lamino) acetonylf osf oránu místo trifenyl(N-propylacetylamino) acetonylf osf oránu se získá 35,9 g (63 % teorie) (-)-3,3a$,4,5,6,6a$-hexahydro-2-OXO-4/3- [ 3-OXO-4- (N-propylbenzyloxykarbonylámino) -tr ans-butenyl ] -5a- (4-f enylbenzoyloxy) -2H-cyklopenta [ b ] f uranu,
Rf = 0,3 (směs petroletheru s ethylacetátem 1 : 1) a 0,85 (ethylacetát),
NMR (CDCb):
δ = 7,4 — 8,3 (m, 14H, aromatické protony), δ = 6,15 — 7,2 (d + dd, 2H, trans-olefinické protony, J = 36 Hz), — 5,0 — 5,5 (m, 4H, 5$ a 6a$-protony a benzyl CH2),
Š = 4,25 (s, 2Η, COCH2N), δ = 3,3 (t, 2Η, NCH2, J = 7 Hz), δ — 0,9 (t, 3H, alifatické methylové protony).
PříkladlO
Postupuje se jako v přikladu 3, avšak místo (-)-3,3ai/8,4,5,6,6a/S-hexahydro-4/3-[3-oxo-4- (N-propy la čety 1 amino) -1-tr ans-butenyl ] τ -5as(4-fenýÍbenzóyloxy)-2-oxo-2H-cyklopenta[b]furanu sé použije 5,7 g (0,01 molu) (-)-3,3a(3,4,5,6,6a+hexahydro-2-oxo-4/3-(3-oxo-4- (N-propylbenzyloxykarbonylamino) -1-trans-butenyl ] -5a- (4-f enylbenzoyloxy) -2H-cyklopenta[b]furanu. Získá se 4,4 g (76,5 % teorie) (-)-3,3a/3,4,5,6,6a/3-hexahydro-2-oxo-4/3- [ (3S) -3-hydroxy-4- (N-propylbenzyloxykarbonylamino ) -1-trans-l-butenyl) -5a- (4-f enylbenzoyloxy) -2H-cyklopenta [ b ] f uranu,
Rf = 0,39 (směs ethylacetátu s petroletherem 3:2),
Rf u sloučeniny obecného vzorce IX, mající (R)-konfiguraci = 0,31 (směs ethylacetátu s petrolethěrem 3:2),
NMR (CDCls):
δ — 7,3 — 8,2 (m, 14H, aromatické protony), δ =. 5,7 (m, 2H, olefinické protony), δ — 4,9 — 5,45 (m, 4H, 5/3 a 6a/3 a benzyl CHz protony);
δ = 4,35 (m, 1H, CHOH) δ = 3 — 3,5 (m, 4H, CH2N).
Příklad 11
Podobným postupem jako v příkladu 5, avšak za použití 3,0 g (0,01 molu) (-)-3,3a/3,4,5,6,6a;/J-hexahydro-2-oxo-5a-hydroxy-4/S’
- [ (3S) -3-hydroxy-4- (N-propylbenzyloxykarbonylamino ) -trans-l-butenyl ] -2H-cyklopenta[b]furanu místo (-)-3,3a/3,4,5,6,6a/3-hexahydro-2-oxo-5a-hydr oxy-4/3- [ (3S) -3-hydroxy-4- (N-pr opylacetylamino) -trans-l-butenyl) -

Claims (5)

  1. PŘEDMfiT
    Způsob výroby nových, opticky aktivních derivátů prostaglandinů F
  2. 2a nebo jejich racemátů obecného vzorce XII,
    4 0
    -2H-cyklopenta[b]furanu, se získá 2,9 g (97 procentní teorie) (-)*
  3. 3,3a/3,
  4. 4,5,6,6a/3-hexahydro-2,5a-dihydroxy-4/3-[ (3S)-3-hydroxy-4- (N-propylbenzyloxykarbonylamino j-trans-1-butenyl ] -2H-cyklopenta[ b ]f uranu,
    Rf = 0,09 (směs ethylacetátu s petroletherem 2:1),
    NMR (CDCb):
  5. 5 = 5,75 (m, 3H, olefinické protony +
    -I- OCHO protony),
    5 = 5,2 (s, 2H, benzylové CH2 protony),
    5 = 4,25 — 4,8 (m, 3H, 5/3,6a/3 a allylové
    CHOH protony), δ = 3 — 3,5 (m, 4H, CH2N).
    Příklad 12
    Postupem jako v příkladu 6, avšak za použití 3,0 g (0,01 molu) (-)-3,3a/3,4,5,6,6a/3-hexahydro-2,5a-dihydr oxy-4/3- [ (3S) -3-hydroxy-4- (N-propylbenzyloxykarbonylamino) -1-trans-butenyl] -2H-cyklopenta[ b]furanu místo (-)-3,3a;3,4,5,6,6a/3-hexahydro-2,5a-dihydr oxy-4/3- [ (3S) -3-hydroxy-4- (N-pr opylacetylamino ) -trans-l-butenyl ] -2H-cyklopenta [ b ] furanu, se získá 3,17 g (65 °/o teorie) (+)-9a, Ha, 15 (S) -trihydroxy-16- (N-propylbenzzyloxykarbonylamino)-17,18,19,20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadienové kyseliny,
    R£ = 0,28 (směs benzenu, dioxanu a kyseliny octové 20 : 20 : 1),
    NMR (CDCb): δ = 5,6 a δ =' 5,4 (m, 2H + 2H, trans- a cis-olefinické protony), δ 5,15 (s, 2H, benzylové CHz protony), <3 = 3,95, 4,1 a 4,3 (1 — lm, 3H, 9-OCH,
    11-OCH a 15-allylový QCH proton), δ ='3—3,5 (m, 4H, CHzN),
    5 = 0,85 (t, 3H, koncové methylové protony).
    YNALEZU
    R1 znamená vodík, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trihalogenalkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, henaoylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s
    1. až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, trihalogenalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo fenoxykarbonylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinou nebo halogenem,
    R2 vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R4 vodík nebo ochrannou skupinu a
    Q vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atokde ia myuhlíku nebo farmaceuticky vhodný netoxický':kation/ vyznačující se tím, že se slou-. čenina obecnéhovzorce XI, kde
    Ri a Rž mají výše uvedený význam a Ř4 znamená vodík nebo ochrannou skupinu, nechá reagovat s fosforanem, připraveným z trifenyl-(4-karboxybutyl)fosfonipvé soli, a popřípadě se od takto získané sloučeniny obecného vzorce XII odštěpí ochranná skupina R<, a popřípadě se sloučenina obecného vzorce XII, kde Q znamená vodík,.přemění v alkylester s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo ve farmaceuticky nezávadnou sůl.
CS88278A 1978-02-10 1978-02-10 Způsob výroby nových opticky aktivních derivátů prostaglandinu Fža nebo jejich racemátů CS200540B2 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS88278A CS200540B2 (cs) 1978-02-10 1978-02-10 Způsob výroby nových opticky aktivních derivátů prostaglandinu Fža nebo jejich racemátů

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS88278A CS200540B2 (cs) 1978-02-10 1978-02-10 Způsob výroby nových opticky aktivních derivátů prostaglandinu Fža nebo jejich racemátů

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS200540B2 true CS200540B2 (cs) 1980-09-15

Family

ID=5341827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS88278A CS200540B2 (cs) 1978-02-10 1978-02-10 Způsob výroby nových opticky aktivních derivátů prostaglandinu Fža nebo jejich racemátů

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS200540B2 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5698733A (en) Use of 9-deoxy prostaglandin derivatives to treat glaucoma
EP0930296B1 (en) Fluorinated prostaglandin derivatives and medicines
KR100349964B1 (ko) ω-시클로알킬 프로스타글란딘 Ｅ1 유도체
SE424636B (sv) Analogiforfarande for framstellning av 16-fenoxi- och 16-(o, m eller p)-substituerade fenoxiprosta-4,5,13-triensyraderivat
DE2704933A1 (de) Prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14 und verfahren zu ihrer herstellung
JPH05509327A (ja) 抗炎症および抗ウイルス活性を有する蛋白質キナーゼｃモジュレーター
NO147836B (no) Nye 16-aryloksy-substituerte omega-tetranorprostaglandiner for anvendelse som fruktbarhetsregulerende middel, svangerskapsavbrytende middel eller middel for synkronisering av brunstcyklusen hos husdyr
IL175940A (en) Synthesis of prostaglandin
US6620947B2 (en) Compounds for use in 11-oxa prostaglandin synthesis
JPS6140662B2 (cs)
JPS5931760A (ja) Ｔｘａ↓２抑制剤としてのオメガ−（３−ピリジル）オキサ−チア−及びアザ−アルカン酸及びエステル類
CS200540B2 (cs) Způsob výroby nových opticky aktivních derivátů prostaglandinu Fža nebo jejich racemátů
AU3270299A (en) C11oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as FP agonists
DK153759B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af prostansyrederivater
HU192430B (en) Process for producing new 16-fluoro-16,17-didehydro-prostaglandines and pharmaceutical compositions containing them
EP1044972A1 (en) 5,6,7-TRINOR-4,8-INTER-m-PHENYLENE PGI2 DERIVATIVE AND DRUGS CONTAINING THE SAME
KR930007382B1 (ko) 알콕시메틸리덴 에피포도필로톡신 배당체
US4191774A (en) Novel 17-aza-PGF2α derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US4404372A (en) 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandin derivatives
FI68614C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 17-atsa-pgf2alfa-derivat
SE431090B (sv) Optiskt aktiv eller racemisk fluor-prostaglandinforening till anvendning som luteolytiskt och abortivt medel
CA1087178A (en) 1,3-benzodioxan-prostandic acid derivatives and process for producing them
WO2008116670A1 (en) Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives and their use as agents for the treatment of autoimmune diseases
US4097496A (en) Novel cyclopentane derivatives
GB1579913A (en) 17-azaprostaglandins