CS200509B2

CS200509B2 - Process for preparing 17alpha-/3-r2-oxypropyl/-17beta-r1-oxy-4-gonen-3-ones

Info

Publication number: CS200509B2
Application number: CS786764A
Authority: CS
Inventors: Rainer Philippson; Bernhard Krieger; J Casals-Stenzel; Ulrich Kerb; Wolfgang Losert; Klaus Prezewowsky; Rudolf Wiechert; Dieter Bittler
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1976-03-05
Filing date: 1978-10-17
Publication date: 1980-09-15

Description

ČESKOSLOVENSKA SOCIALISTICKÁ REPUBLIKA (19) POPIS VYNÁLEZU K PATENTU 200509 (11) (B2) (22) Přihlášeno 04 03 77 (21) (PV 6764-78) (32) (31) (33) Právo přednosti od 05 03 76(P 26 09 694.6 a P 26 09 695.7) Německá spolková republika (40) Zveřejněno 31 12 79 (51) Int. Cl.3 C 07 J 1/00 // i) A 61 K 31/555 ÚŘAD PRO VYNÁLEZY A OBJEVY (45) Vydáno 15 08 83 172)

Autor vynálezu (73)

Majitel patentu FHILÍPPSON RAINER dr, BERGKAMEN, KRIEGER BERNHARD dr,UNNA (NSR), CASALS-STENZEL JORGE dr, KERB ULRICH dr, LOSERT WOLFGANG dr, PREZEWOWSKY KLAUS dr, WIECHERT RUDOLF prof. dr. a BITTLER DIETER, ZÁPADNÍ BERLÍN(Západní Berlín) SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT, ZÁPADNÍ BERLÍN (Západní Berlín) (54) Způsob výroby 17a-(3-R2-oxypropyl)-17/3-Ri-oxy-4-gonen-3-onů 1

Tento vynález se týká způsobu výroby17tó-(3-R2-oxypropyl)-17/3-Ri-Oxy-4-gOnen-3--onů obecného vzorce I,

kde

Ri znamená vodík nebo zbytek organickékyseliny až se 3 atomy uhlíku, R2 znamená vodík, alkyl až se 2 atomyuhlíku, aralkyl až s 19 atomy uhlíku nebozbytek organické kyseliny až s 12 atomyuhlíku, R3 představuje methylovou nebo ethylo-vou skupinu a Rá představuje vodík nebo methylovouskupinu.

Jako zbytky kyseliny přicházejí v úvahuzbytky odvozené od netoxických kyselin,které jsou odvozené zvláště od alkanoylo- 2 vých kyselin s 1 až 12 atomy uhlíku, ze-jména 2 až 8 atomy uhlíku, například od-vozené od jednosytné alkanoylové kyseliny,jako kyseliny mravenčí, octové, propionové,máselné, isomáselné, αΐ-ethylmáselné, piva-lové, valerové, isovalerové, a-ethylvalerové,trimethyloctové, enanthové nebo kaprylo-vé, nebo odvozené od cyklické kyseliny, ze-jména cykloalifatické kyseliny, jako kyse-liny cyklopropylidenoctové, cyklobutylkar-boxylové, cyklopentylkarboxylové, cyklopen-tyloctové, 3-cyklopentylpropionové, cyklo-hexylkarboxylové, nebo též odvozené odkiarbocyklické arylové nebo aralkylové ky-seliny, jako kyseliny benzoové, 2-, 3- nebo 4-methylbenzoové.

Protože chemický charakter acylové sku-piny není pro sloučeniny vyrobené způso-bem podle vynálezu významný, pokud acy-lová skupina nepůsobí toxicky nebo netvo-ří s primární hydroxylovou skupinou ester,jsou vhodné též jiné alifatické a aromatic-ké substituované a nesubstituované jedno-,dvoj- a vícesytné karboxylové kyseliny, na-sycené nebo nenasycené alifatické, arylali-fatické a aromatické karboxylové kyselinyaž s 12 atomy uhlíku, zejména však nejvý-še s 8 atomy uhlíku.

Je třeba uvést například kyselinu unde-cylovou, dodekanovou a 3-cyklohexylpro- 200509 200509 3 4 pionovou, 2,3-, 2,4-, 2,6-, 3,4- a 3,5-dimethyl-benzoovou, ethylbenzoovou, haftoovou, 3--methyl-a-naftoovou, /J-fenylpropionovou, di-fenyloctovou a ια-naftyloctovou, nebo dvoj-sytné alkanoylové kyseliny, například ! ky-selinu šťavelovou, maleinovou, fumarovou,jantarovou, malonovou, glutarovou, a-me-thylglutarovou, β-methylglutarovou, i/?,(3-di-methylglutarovou, adipovou, pimelovou asebakovou, dvojsytné aromatické kyselinyschopné tvořit vnitřní anhydridy, jako ky-selinu fialovou, karbamidové kyseliny, jakokyselinu karbamidovou, fenylkarbamidovou,n-butylkarbamidovou, dimethylkarbamido-vou, diethylkarbamidovou a lalofanovou, ne-bo heterocyklické kyseliny, jako kyselinud-furylkarboxylovou, pyrrolkarboxylovou, ',d--pyrrolidinopropionovou, N-methylpyrrolidi-no-2-karboxylovou, 6-hydroxyindolyl-3-octo-vou, N-methylmorfolino-2-karboxylovou apyrrol-2-karboxylovou nebo sulfonové ky-seliny s 1 až 12 atomy uhlíku, jako kyseli-ny alkansulŤonové, například kyselinu me-than- a etbansulfonovou, a arylsulfonovékyseliny, například kyselinu benzensulfo-novou a p-toluensulfonovou.

Acylové zbytky podle vynálezu mohou býtsubstituovány jedním nebo několika substi-tuenty.

Jako případné substituenty je třeba uvéstnapříklad tyto zbytky: hydroxyskupinu, ha-logen, alkoxyskupinu, acyloxyskupinu, sul-fonyloxyskupinu, amidoskupinu, sulfátosku-pinu, nitroskupinu, merkaptoskupinu a kya-noskupinu, například zbytky kyseliny gly-kolové, mléčné, citrónové, vinné, maleino-vé, glycerové mannonové, glukonové a sa-licylové, nebo.·zbytky aminokyselin, jakoglycínu, kyseliny aminopropionové, digly-kolaminové a triglykolaminovq, methylgly-cin, dimet-hylglycin, diethyíglycin, kyselinup-aminosalicylovqu, p-aminobenzoovou, e-thylmerkaptooctovou, benzylmerkaptoocto-vou,. chloroctovou, fluoroctovou, trichlor-octovou, trifluoroctovou, thiogíykolovou, m-.-nitrobenzoovou, 2,3,4-trimetho.xybenzoovou,fenoxyoctovou a α-naftyloxyoctovou. ; - Zvlášť vhodné jsou především dvojsytnénasycené a... nenasycené karboxylové kyse-liny.

Soli se odvozují, od příslušných hemiacy-látů těchto dvojsytných kyselin. Jako katio-ny přicházejí v úvahu zejména . alkalickékovy sodík a draslík, jakož .i amonium.Vhodné jsou však též dvojmocné kovy al-kalických zemin, jako vápník, přičemž najeden molekvivalent vápníku připadají 2molekvivalenty hemiacylátu.

Jako alkylové:zbytky Rz přicházejí v úva-hu methyl a ethyl.

Sloučeniny vyrobitelné způsobem podlevynálezu buď mají samy farmakologickycenné vlastnosti, nebo jsou meziproduktypro výrobu uznávaně dobrých léčiv. Tak jenapříklad 17ior- (3-hy droxypropyl) -17 /?-hydro-xy-7iai-thiO'acetyl-3-ándrosten-3-on výhodněpoužitelný jako meziprodukt pro výrobuznámé látky blokující aldosteron, spironol-aktonujlaktonu kyseliny 3-(17j3-hydroxy-7a'--thioacetyl-3-oxo-4-androsten-17tó-yl) pro-pionové].

Sloučeniny vyrobitelné způsobem 1 podlevynálezu působí též jako diuretika; typu al-ďosteronových antagonistů, to znamená, žeobracejí účinek desoxykortikústeronu navylučování sodíku a draslíku. Sloučeninyiakn 17d-hvdroxv-17./v- f3-hvdrnxvnrnnvl 1- 4 * </ ” K 4 4 i. ' i. 4 ' 4 -7ia-thioacetyl-4-androsten-3-on, 17j3-hydro-xy-17«t- (3-hydroxypropyl)-7a-ethylthio-4--androsten-3-on, 17/3-hydroxy-17ia- (3-acet-oxypr opyl) -7,ai-thioacetyl-6a-methyl-4-and-rosten-3-on, draselná sůl 17/í-hydroxy-17a-- (3-hemisukcinyloxypr opyl)-6-methyl-4,6--androstadien-3-onu a sodná sůl 17,/J-hydro-xy-lZa1- (3-hy droxysukcinyloxypropyl )-4,6--androstadien-3-onu vykazují v testovacímmodelu podle Hollmanna [G. Hollmann akol. Tubuláre Wirkungen und renale Elimi-nation von Spiroliactonen, Neunyn—Schmie-debergs Arch. Exp. Path. Pharmak. 247(1964) 419; P. Marx, Renale Wirkungen ďesd-Aldosterons und seines Antagonisten Spi-ronolacton, Diss. Med. Fak. FU Berlin 1966]překvapivě vyšší účinek než známé obdob-né sloučeniny (například Kalium—Canre-noat).

Sloučeniny obecného vzorce I se vyrá-bějí podle Vynálezu tím způsobem, že seΔ4;6—nenasycené 3-ketogonadieny obecného’

Ri, Rž, Rs a R4 mají shora uvedený výz-nam, methylenují působením dimethylsul-foxoniummethylidu v dimethylsulfoxidu ja-ko rozpouštědle, popřípadě v přítomnostirozpouštědla usnadňujícího rozpouštění, apopřípadě potom etherifikují, esterifikují apopřípadě se hemiacyláty obecného vzorceIII, 5 6 200309

-ÍCW, IrO-C- (CH,l-C-OH3 II A n IIO O kde R3 a R4 mají shora uvedený význam an značí 1 aíž 3, převedou na jejich solí.Zvláštní varianta způsobu podle vynále- zu spočívá v tom, že se v případě, kdy R?znamená zbytek dvojsytné kyseliny, hemi-acylát převede na amonnou sůl, sůl alka-lického kovu nebo sůl kovu alkalické zemi-ny.

Pro výrobu sloučenin obecného vzorce Ise Δ4:6—nenasycený 3-ketoandrostadien o-becného vzorce II účelně methylenuje di-methylsulfoxoniiummethylidem. Za tím úče-lem se přidá Δ4·6—steroid v atmosféře och-ranného plynu, jako dusíku nebo argonu,v suspenzi trimethylsulfoxoniumjodidu shydridem sodným v minerálním oleji a di-methylsulfoxidu nebo k roztoku trimethyl-sulfoxoniumjodidu a hydroxidu sodného vdimethylsulfoxidu. Reakce je při 20 až 40 °Cukončena po 10 až 30 hodinách. Reakčníprodukt se extrahuje a 6/J,7/3-methylenovýderivát se oddělí od 6ar,7«-methylenovéhoderivátu chromatografií a vyčistí.

Pokud je účelné chránit volné hydroxy-lové síkupiny, pak lze zavést niťryloxysku-piny například podle Způsobu popsaného vDOS č. 1 618 998

Pokud sloučeniny obecného vzorce I ob-sahují esiterifikované hydroxylové skupiny,například ochra!nné skupiny, jež byly zave-deny během výrobního postupu, pak lzeesterové vazby hydrolyzovat známými me-todami. Nítryloxyesterové skupiny se účel-ně redukují zinkem v roztoku kyseliny oc-tové na hydroxylovou skupinu. Má-li se esterifikovat volná hydroxylováskupina, jako primární hydroxylová skupi-na, na 17oí-propylovém zbytku, lze použítznámé metody. Etherifikace se výhodněprovádí příslušným alkylhalogenidem. Jakohalogenidy jsou vhodné chloridy, bromidya zejména jodidy. Hydroxysloučenipa se na-příklad rozpustí v polárním rozpouštědlea zahřeje ve přítomnosti báze s alkylačnímčinidlem rta teploty v rozmezí teploty míst-nosti až 100 °C. Jako báze jsou vhodné na-příklad kysličník barnatý, hydrid sodný,uhličitan draselný a alkoholáty alkalickýchkovů, jako1 ethylát sodný. Jako polární roz-pouštědla přicházejí v úvahu dimethylfor-mamid, dimethylacetamid, tetrahydrofuran,dioxan, ketony, jako aceton a methylisobu-tylketoh, jakož i alkoholy, jako ethanol, bu-tanol, terč.butanol.

Esterifikace primární hydroxyskupiny, po-případě hydroxypropylskupiny, se provádíznámými metodami. Vhodnou metodou jenapříklad reakce s anhýdridem kyseliny ne-bo halogenidem kyseliny v přítomnosti ter-ciárníbh aminu, například pyridinu, knlidi-nu, triethylaminu nebo 4-dimethylaminopy-ridinu alespoň při teplotě místnosti. Primár-ní hydroxyskupinu lze esterifikovat též an-hydridem kyseliny v přítomnosti silné ky-seliny, jako kyseliny p-toluensulfonové ne-bo příslušnou kyselinou a anhydridém ky-seliny trifluorocťcvé při teplotě místnosti. Má-li se volná hydroxylová skupina, jakoprimární hydroxylová skupina na 17«-pro-pylovém Zbytku, esterifikovat částečně, paklze i zde použít známých metod. Zvlášťvhodná je esterifikace solí těžkého kovupříslušné kyseliny, například octanem olov-natým nebo ethyoxyoctanem olovnatým, vpřítomnosti příslušného anhydridu kyseliny,například anhydridu kyseliny octové, po-případě anhydridu kyseliny ethoxyoctové,při teplotách kolem teploty místnosti.

Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I,v nichž Ri a/nebo Rz znamenají zbytek or-ganické kyseliny, se uvedou v reakci 17^--hydroxy-17oj- (3-hydroxypr opyl ] -A4-3-keto-steroidy již substituované na kruhu B neboA46-3-ketosteroidy s anhydridém alkanky-seliny, přičemž se esterifikuje nejdříve pri-mární hydroxylová skupina a teprve potéterciární 17^-hydroxylová skupina po pro-dloužené reakční době, popřípadě při zvý-šené teplotě. Za tím účelem se účelně vý-chozí steroid rozpustí v bazickém rozpouš-tědle, jako pyridinu, piperidinu, kolodinu,triethylaminu nebo lutidinu, a přidá se pří-slušný anhydrid kyseliny. Příznivý je proesterifikaci též přídavek esťerifikačního ka-talyzátoru, jako dimethylaminopyridinu.

Primární hydroxylová skupina se esteri-fikuje již po krátké době, to znamená po2 až 5 hodinách, zatímco esterifikace ter-ciární hydroxyskupiny vyžaduje delších es-terifikačních dob. Reakci lze přirozeně u-rychlit zahřátím, například zahřátím až kteplotě varu, přičemž se reakční doba zkrá-tí na několik hodin. V případě, že byla primární 23-hydroxy-lová skupina esterifikována. dvojsytnou ky-selinou, může se hemiacylát převést na pří-slušnou sůl alkalického kovu reakcí napří-klad s methylátem sodným nebo draselnýmv methanolovém roztoku. K přípravě a- 200509 7 irionné soli se účelně používá roztok amo-niaku v methanolu.

Reakční produkty obecného vzorce I seznámými metodami, jako srážením, fitracínebo extrakcí, oddělí a například chromato-grafováním a/nebo překrystalováním vyčis-tí. Výchozí Δ4·6—nenasycený 3-ketoandrosta-dlen lze například získat takovým způso-bem, že se nejdříve podle způsobu popsa-ného v DOS č. 2 327 448 připraví z 3-keto--4-androsten-17-onu 17$-hýdroxy-17o*- (3-hyd-roixypropyl)-4-androsten a poté zavede dvoj-ná vazba Δ6—, například způsobem, kterýpopsal Agnello a kol. v J. Amer. Soc. 82(1960) 4293. Výchozí 17;/í-hydroxy-17ů!'- (3-hydroxypro-pyi j-lo-íněLhyl-4,6-e5tradíen-3-ún lze vyro-bit takto: K suspenzi 6,85 g terc.butylátu draselné-ho ve 32 mil absolutního tetrahydrofuranuse přidá 50 g 3-methoxy-18-methyl-l,3,5-(10)-estratrien-17-onu [C. Rufer a kol., Lie-bigs Ann. Chem. 752, 1 (1971)] a přikaperoztok 1,7 ml propargylalkoholu v 3,5 mltetrahydrofuranu, tak, že vnitřní teplota ne-přestoupí 35 °C. Míchá se 3 hodiny při 35stupních Celsia a reakční směs se okyselí13 ml 20% kyseliny sírové až k dosaženíhodnoty pH 3 a míchá se dále 10 minut podZpětným chladičem. Reakční směs se vlijedo ledové vody a sraženina se odfiltruje.Vyjme se ethylacetátem, promyje vodou, vy-suší a odpaří. Získá se 5,5 g 17$-hydroxy--17tf-(3-hydroxypropinyl]-3-methoxy-18-me-thyl-1,3,5 (10)-estratrienu.

Roztok 5 g 17,/3'-hydroxy-17of-(3-hydroxy-propinyl) -3-methoxy-18-methyl-l,3,5 (10) --estratrienu v 50 ml tetrahydrofuranu setřepe s 500 mg paládia na uhličitanu vápe-natém (5%) pod vodíkem za teploty míst-nosti a atmosférického tlaku až k ukonče-ní absorpce vodíku. Pak se katalyzátor od-filtruje a filtrát odpaří. Získá se 4,8 g 17$--hiydroxy-17tf-(3-hydroxypropyl)-3-metho-xy-18-methyl-l,3,5 (10) -estratrienu.

Roztok 5 g 17$'-hydroxy-17a-(3-hydroxy-propyl) -3-methoxy-18-methyl-l,3,5 (10) -es-tratrieriu ve 200 ml absolutního tetrahyd-rofuranu se smísí při —60 °C s kapalnýmamoniakem a potom 5 g lithia v malýchkouskách. Modrý roztok se míchá 2,5 hodi-ny při —60 °C a pak rozloží přikapávánímethanolu až do odbarvení. Poté se necháamoniak odpařit, zbytek se vyjme etherem,promyje roztokem chloridu sodného do neu-trální reakce, vysuší a odpaří. Zbytek serozpustí ve 150 ml methanolu a 65 ml me-thyleinchloridu a zahřívá s 15 ml 3 N kyse-liny chlorovodíkové 1 hodinu k varu. Poštěpení enoletheru se roztok zahustí, zby-tek vyjme methylenchloridem a roztok pro-myje roztokem hydrogenuhličitanu sodné-ho do neutrální reakce, vysuší a odpaří.Získá se 2 g 17$-hydroxy-17cí-(3-hydroxy-propyl) -18-methyl-4-estren-3-onu.

Roztok 2 g 17a-(3-hydroxypropyl)-18-me- 8 thyl-17$-hydroxy-4-estren-3-onu, 1,35 g chlor-anilu a 0,03 g kyseliny p-toluensulfonovéve 200 ml xylenu se zahřívá 1 hodinu k va-ru. Potom se Ve vakuu odpaří a zbytek sevyčistí gradientovou elucí na silikagelu.Získá se 140 mg 17$-hydroxy-17«-(3-hydro-xypr opyl) -18-methyl-4,6-estradien-3-onuve formě amorfní látky, UV: ezss — 22 000(methanol). Výchozí 17$-'hydroxy-17oř-(3-hydroxypro-pyl)-4,6-estradien-3on lze připravit tímtozpůsobem:

Do 900 ml kapalného amoniaku se přidápři —60 °C roztok 10 g 17o?-(3-hydroxypro-pyl)-3-methoxy-l,3,5 (10)-estratrien-17$--olu [G. E. Arth a kol., J. Med. Chem. 6,618(1963)] ve 400 ml absolutního tetrahydro-í uranu. Potom se přidá po kouskách 10 glithia, pak se míchá 2,5 hodiny při —60 °C,načež se pozvolným přidáváním ethanoluroztok odbarví a za míchání se nechá od-pařit amoniak. Zbytek se vyjme etherem,promyje roztokem chloridu sodného do ne-utrální reakce, vysuší a odpaří. Zbytek serozpustí v 300 ml methanolu a 130 ml me-thylenchloridu a zahřívá 1 hodinu s 30 ml3 N kyseliny chlorovodíkové k varu. Po za-huštění roztoku se vyjme methylenchlori-dem, promyje roztokem hydrogenuhličitanusodného a vodou do neutrální reakce, vysu-ší a odpaří. Získá se 7,1 g 17tó-(3-hydroxy-pr>opyl)-17$-hydroxy-4-estren-3-onu o teplo-tě tání 166 až 167 °C (isopropylether/me-thylenchlorid), UV: ε24ΐ = 17 0'00 (metha-nol).

Roztok 4,0 g 17«-(3-hydroxypropyl)-17$--hydroxy-4-estren-3-onu, 3,3 g chloranilu a0,05 g kyseliny p-toluensulfonové ve 400 mlxylenu se zahřívá 1 hodinu k varu. Poté seodpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí chro-matografií s gradientovou elucí na silika-gelu. Získá se 350 mg 17$-hydroxy-17oř-(3--hydroxypropyl)-4,6-estradien-3-onu o tep-lotě tání 193 až 194 °C (aceton/hexan), UV:£284 = 26 900 (methanol).

Farmakologicky účinné látky obecnéhovzorce I lze známými způsoby použít proléčiva, zejména pro orální aplikaci. Dávky sloučenin obecného vzorce I činíu člověka 20 až 500 mg/den.

Způsob podle vynálezu je blíže objasněndále v příkladech provedení. Přikladl 3,4 g surového 4,7a-(aminomethylidin)-5--kyano-17$-nitryloxy-17a- (3-nitryloxypro-pyl )-5$-androstan-3-onu se zahřívá ve 100ml 1 N kyseliny chlorovodíkové 6 hodin zamíchání na parní lázni. Reakční směs seochladí, vzniklý 4«,7a-karbonyl-5-kyano-17$--nitryloxy-17a- (3-nitryloxypropyl) -5$-and-rostan-3-onu se odsaje, promyje vodou avysuší ve vakuu, 2,1 g sodíku se rozpustí ve 200 ml etha-nolu, přidají 3 g 4a,7or-karbonyl-5-kyano--17$-nitryloxy-17a- (3-nitryloxypropyl) -5$- 2 80 9 -androstan-3-onu a zahřívá 23 hodin podzpětným chladičem. Roztok se zahustí vevakuu, vlije na led a okyselí kyselinou sí-rovou. Vypadlý produkt se odsaje, promy-je vodqu, vysuší a překrystaluje z metha-nolu. Získá se 1,7 g ethylesteru kyseliny 17j3--nitryloxy-17a-(3-nitryloxypropyl]-3-oxo-4--4-androsten-7«-karboxylové o teplotě tání178 až 180 °C.

Za účelem redukce takto získaného este-ru se 1,6 g esteru v 10 ml tetrahydrofura-nu a 10 ml ledové kyseliny octové mícháse 2,5 g zinkového prachu 10 minut při 0až 5 °C. Zinkový prach se odfiltruje, filtrátse zahustí ve vakuu a vlije do ledové vody.Vypadlý ethylester kyseliny 17j3-hydroxy-17a·- í 3-hydroxypropyl j -3-oxo-4-anarosten--7a-karboxylo>vé se odsaje a překrystalujeze směsi acetonu a hexanu. Teplota tání či-ní 152 až 153,5 °C. Příklad 2 4a,7os-Karbonyl-5-kyano-17(3-nitryloxy-17,0·- {3-nitryloxypropyl j -5(S-androstan-3-onse obdobně jak je popsáno v předchozímpříkladu, převede methylátem sodným namethylester kyseliny 17/2-nitryloxy-17a-[3--nitryloxypťopyl) -3-oxo-4-androsten-7ior-kar-boxylové a ochranné skupiny se odstraníredukcí. Získá se methylester kyseliny 17^-hydro-xy-17w- (3-hydroxypropyl j-3-oxo-4-andro-sten-7ai-karboxylové o teplotě tání 181 až183 °C. Příklad 3 K 1 g 17i/3-hydroxy-17oí-(3-hydroxypropylj--7í«-acetylthio-4-androsten-3-onu ve 20 mldimethylformataidu se přidá 1,2 g ethoxy-octanu olovnatého a 10 ml anhydridu ky-seliny ethoxyoctové a ponechá stát 68 ho-din při teplotě místnosti, vysráží v ledovéVodě, odsaje, promyje vodou a vysuší. Dvo-jím překrystalováním ze směsi acetonu ahexanu se získá 790 mg 17(2-hydroxy-17ia- - (3-ethoxyacetoxypropy1) -7 oť-acety lthio-4--androsten-3-onu o teplotě tání 130 až 131stupňů Celsia. Příklad 4 1,8 g trimethylsulfoxoniumjodidu a 2,8 ghydroxidu sodného se míchá 15 minut ve32 ml dimethylsulfoxidu pod argonovou at-mosférou. Potom se přidá 1 g 17j^-hydroxy- - 17 a- (3-hydroxypropyl ] -4,6-andr ostadien-3--onu a míchá dále 24 hodin při 35 °C, stá-le pod argonovou atmosférou. Poté se směsvylije do, ledové vody okyselené kyselinouoctovou, vy&rážený produkt se odsaje a roz-pustí v methylenchloridu. Methylenchlori-'dový extrakt se promyje vodou, vysuší sí-ranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytekse vyčistí chromátografií na vrstvě při po- 09 10 užití systému cltforoíorm-methanol v pomě-ru 9 : 1: Po překrystalování z acetonu sezíská 530 mg 17j3-hydroxy-17a43-hydroxy-propyl)- 6^,7|jS-methylen-4-androsten-3-onu oteplotě tání 170 až 172 °C, UV: £263 = 18 300. Příklad 5 K roztoku 3 g (13,8 mmol) trimethylsul-foxoniumjodidu v 60 ml absolutního dime-thylsulfoxidjU se přidá 330 mg (13,8 mmol]hydridu sodného ve formě 50% suspenzev minerálním oleji. Roztok se míchá přiteplotě místnosti pod dusíkovou atmosférouaž do ukončení vyvíjení vodíku. Potom sepřidají 3 g (0,87 mmol] 17jS-hydroxy-17oř--(3-hydroxypropyl ]-18-methyl-4,6-estradien--3-onu a míchá se při teplotě místnosti takdlouho, až výchozí látku nelze dokázatchromatografií na tenké vrstvě. Směs sevlije do, ledové vody okyselené kyselinouoctovou a extrahuje octanem ethylnatým.Po odpaření rozpouštědla se zbytek přečis-tí gradientovou chromatografií na silikage-lu. Jako první se eluuje 790 mg 17jj3-hydro-xy-17 o»- (3-hydroxypropyl)-18-methyl-6a,7«--methylen-4-estren-3-on o teplotě tání 185až 193 σϋ (hexan/aceton), UV (methanol):ε259 — 17 300, a poté 180 mg 17^-hydroxy--17oj- (3-hydroxypropyl ] -18-methyl-6,/3,7,/3--methylen-4-estren-3-onu o teplotě tání 168až 175 °C (hexan/methylenchloridj, UV (me-thanol ] £264 = 18 600. P ř í k 1 a d 6 K roztoku 400 mg 7o*-acetylthiO'-17;j3-hyd-roxy-17io·- {3-hydroxypropyl) -18-methyl-4--estren-3-onu ve 3 ml pyridinu se přidá 200mg propionyloxyacetylchloridu a ponechástát 24 hodin při teplotě místnosti. Poté sereakční směs vlije do ledové vody a sraže-nina se odfiltruje. Zbytek se rozpustí v me-thylenchloridu, promyje, vysuší a odpaří.Získá se 320 mg 7,«-acetylthio-17,;3-hydroxy--18-methyl-17ď- (3-propionyloxyacetoxypro-pyl]-4-estren-3-onu ve formě olejovlté lát-ky, UV (methanolj: £238 = 18 700. Příklad 7 K roztoku 800 mg 17/3-hydroxy-17a-(3--hydroxypropyl ] -18-methyl-6/á,7/3-methylen--4-estren-3-onu v 5 ml pyridinu se přidá 400g chloridu kyseliny acetoxyoctové a pone-chá 20 hodin stát při teplotě místnosti. Po-té se reakční směs vlije do ledové vody azpracuje, jak je popsáno v příkladu 6. Zís-ká se 730 mg 17/3-hydroxy-17,a-(3-acetoxy-acetyloxypropyl ] -18-methy 1-8^3,7/3-methylen--4-estren-3-onu ve formě olejovité látky, UV(methanol): £265 = 18 300. Příklade 250 mg 7a-aoetylthio-17/3-hydroxy-17a-(3--hydroxypr opyl) ’18-methyl-4-estren-3-onu 200509 11 se rozpustí ve 2 ml pyridinu, přidá se 1 mlanhydridu kyseliny octové a ponechá státpři teplotě místnosti 20 hodin. Poté se pro-vede srážení ledovou vodou, látka se vyj-me methylenchloridem, roztok se promyje,vysuší a odpaří. Získá se 180 mg 7a-acetyl-thio-17ij3;-hydroixy-17oř-(3-acetoxypropyl]-18--methyl-4-estren-3-onu o teplotě tání 85 až90 °C (hexan/methylenchlorid), UV (me-thanol) : £239 = 18 400. P ř í k 1 a d 9

Podle postupů z příkladu 8 se Uvede vreakci 17/3-hydrO'Xy-17,a-(3-hydroxypropyl)--18-methyl-6/3,7|/3-methylen-4-estren-3-on s an-hydridem kyseliny octové a připraví se17,(3-hydroxy-17Qf- {3-acetoxypropyi ] -18-me-thyl-6j3,7/?-methylěn-4-estren-3-on o teplotětání 60-až 68 °C (pentan), UV (methanol):£263 — 18 300. Příklad 10 K roztoku 5 g Ťa-acetylthio-17/í-hydroxy--17«- (3-hydroxypropyl) -18-methyl-4-estren--3-onu v 50 ml absolutního dimethylforma-midu se přidá 15 ml methyljodidu a 18 gpráškového kysličníku barnatého. Za inten-zivního míchání se nechá reakce proběh-nout zhruba při 40 °C. Po 6 hodinách sereakční směs vyjme methylenchloridem aodfiltruje od zbytku. Organická fáze se pro-myje, vysuší a odpaří. Zbytek se přečistígradientovou elucí. Získá se 2,3 g 7a-ace-tylthio-17i/3-hydroXy-17a- (3-methoxypro-pyl)-18-methyl-4-estren-3-onu ve fdrmě ole-jovité látky, UV (methanol): £237 — 18 500.Přikladli K roztoku 1,4 g trifenylchlormethanu v5 ml absolutního pyridinu se přidá 1,62 g7ař-acetylthio-17/3-hydroxy-17a- (3-hydroxy-propyl )-18-methyl-4-estren-3-onu a ponechástát 3 dny při teplotě místnosti. Poté sesměs vlije do ledové vody, sraženina od-filtruje a promyje vodou do neutrální reak-ce. Zbytek se přečistí gradientovou elucí.Získá se 1,25 g 7a-acetylthio-17,/3-hydroxy--18-methyl-17a- (3-trif enylmethoxypropyl) --4-estren-3-onu ve formě olejovité látky, UV(methanol): λ ε

204 45 800 EA (223 14 300) (230 11200) 238 18 100. Příklad 12 K roztoku 2 g (9,2 mmol) trimethylsul-foxoniumjodidu ve 40 ml absolutního dime-thylsulfoxidu se přidá 220 mg (9,2 mmol)hydridu sodného: ve formě 50% suspenze v 12 minerálním oleji. Roztok se míchá při tep-lotě místnosti pod dusíkovou atmosférou aždb skončení vyvíjení vodíku. Poté se při-dají '2 g (7 mmol) 17ýf-hydroxý-:l7a-(3-hyd-roxýpropyl)-4,6-estradien-3-onu á míchá, přiteplotě místnosti pod dusíkem, až se výcho1-zí materiál již nedá dokázat chromatogřa-fií na tenké vrstvě. Násada se vylije do le-dové vody okyselené kyselinou octovou aextrahuje octanem ethylnatým. Po odpaře-ní rozpouštědla se zbytek přečistí chroma-fcografií s gradientovou elucí na silikagelu.Izoluje se nejdříve 850 mg 17^-hydroxy-17a--(3-hydroxypropyl)-6a,7a-methylen-4-es-tren-3-onu, potom 190 mg žádaného 17fí--hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl) -6^,7(3-me-thylen-4-estren-3-onu o teplotě tání 158 až164 CC (hexan/aceton), UV (methanol);£263 = 18 200. Příklad 13 K roztoku 800 mg 7a-acetylthio-17,/J-hyd-roxy-17a- (3-hydroxypropyl) -4-estren-3-onuv 5 ml pyridinu se přidá 400 mg propionyl-oxyácetylchloridu a ponechá stát 24 hodinpři teplotě místnosti. Poté se reakční směsvlije do ledové vody a sraženina se odfil-truje. Sraženina se rozpustí v methylen-chloridu, promyje, vysuší a odpaří. Získá se650 mg 7a-acetyl-thio-17i/3-hydroxy-r7a-(3--propionyloxyacetyloxypropyl) -4-estren-3--on ve formě olejovité látky, UV (metha-nol): £238 = 18 700. Příklad 14 K roztoku 850 mg 17/3-hydroxy-17a-(3--hydroxypropyl)-6j3,7/2-methylen-4-estren--3-onu v 5 ml pyridinu se přidá 450 mgchloridu kyseliny acetoxyoctové a nechá 20hodin stát při teplotě místnosti. Pak se re-akční směs vlije do ledové vody a zpracu-je, jak popsáno v příkladu 13. Získá se 530mg 17i/í-hydroxy-17a- (3-acetoxyacetyloxypro-pyl)-6'(3,7i/3-methylen-4-estren-3-onu ve for-mě oleje, UV (methanol): £263 = 18 100.Příklad 15 500 mg 7a-acetylthio-17^-hydroxy-17a-(3--hydroixypropyl)-4-estren-3-onu se rozpustíve 2 ml pyridinu, přidá se 1 ml anhydridukyseliny octové a nechá 20 hodin stát přiteplotě místnosti. Potom se reakční směs vy-sráží v ledové vodě, látka se vyjme methy-lenchloridem, roztok se promyje, vysuší aodpaří. Získá se 375 mg 7a-acetylthio-17{3--hydroxy-17a-( 3-acetoxypropyl )-4-estren-3--onu o teplotě tání 77 až 80 °C (pentan/iso-propylether), UV: ε237 — 19 000 (metha-nol). Příklad 16

Jak popsáno v příkladu 15, reakcí 17^3--hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl)-6/3,7,/J-me- 200509 13 14 thylen-4-estren-3-onu s anhydridem kyselinyoctové se získá 17,^-hydroxy-17«-(3-acetoxy-propyl)-6,/3,7/3-methylen-4-estren-3-on o tep-lotě tání 95 až 99 °C (hexan/aceton), UV(methanol): ε265 = 18 400. Příklad 17 350 mg 17/3-hydroxy-17a-(3-hydroxypro-pyl)-6-methyl-4,6-androstadien-3-onu se za-hřívá ve 3,5 ml pyridinu a 350 mg anhyd-rídu kyseliny jantarové 1 hodinu pod zpět-ným chladičem. Roztok se vylije za míchá-ní do ledové vody, vyloučený olej odfiltru-je, vyjme methylenchloridem, vysuší a od-paří. Zbytek se chromatografuje na silika-gelu. Získá se 420 mg 17/3-hydroixy-6-me-thyl-17a- (3-hemisukcinyloxypropyl )-4,6--androstadien-3-onu ve formě amorfní lát-ky, UV: £291 = 20 500. P ř í k 1 a d 1 8 420 mg 17,/3'-hydroxy-6-methyl-17a-(3-he-misukcinyloixypropyl) -4,6-androstadien-3--onu se rozpustí ve 20 ml absolutního me-tanolu a uvádí v reakci s 6,4 ml methano-lového 0,1 N roztoku methylátu. draselnéhoaž do bodu ekvivalence. Reakční roztok sevysráží v absolutním etheru, sraženina od-saje, protnyje etherem a vysuší. Získá se340 mg 17β-hydroxy-6-methy 1-17a-(3-hemi-sukcinyloxypropyl)-4,6-androstadien-3-onuve formě draselné soli, tvořící amorfní lát-ku. Teplota tání: 130 °C (za rozkladu), UV:ε29ΐ = 21 300. Příklad 19 350 mg 17i/3-hydro,xy-6-méthyl-17a-(3-he-misukciny loxypropyl) -4,6-androstadien-3--onu se uvede v reakci s methanolovým roz-tokem methylátu sodného a zpracuje. Získáse 310 mg 17/3-hydroxy-6-methyl-17a-(3-he-misukcinyloíxypropyl) -4,6-androstadien-3--onu ve formě sodné soli, UV: ε29ΐ = 21 000. Příklad 20 jak popsáno v příkladu 17, reakcí 17f/3--hydroxy-17a- (3-hydroxypropyl) -18-methyl--4,6-estradien-3-o‘nu s anhydridem kyselinyjantarové v pyridinu se získá 17/3-hydroxy--17a- (3-hydroxysukcinyloxypropyl) -18-me-thyl-4,6-estradien-3-on ve formě amorfní lát-ky, UV: ε284 = 24 100 (methanol). Příklad 21

Jak je popsáno v příkladu 18, ze 17,/3-hyd-r otxy-17a- (3-hydroxysukcinyloxypropyl) -18--methyl-4,6-estradien-3-onu se získá jehodraselná sůl ve formě amorfní látky, (JV:£285 = 22 900 (methanol). Příklad 22 0,64 g 17a-(3-pr opionyloxypr opyl )-17,/3--hydroxy-7a-propionylthio-4-androsten-3--onu [připraveného ze 2 g 17^-hydroxy--17 a- (3-hydroxypropyl) -4,6-androsťadien--3-oniív 5,4 ml kyseliny thiopropionové zamíchání a ohřevu na 90 °C pod argonovouatmosférou během 4 hodin, odpařením vevakuu a chromatografováním zbytku na si-likagelu, elucí směsi hexanu a octanu ethyl-natého v poměru 1:1, při získání 1,89 golejovitého 17 a-(3-propiony loxypr opy 1 )-17,/3--hydroixy-7,a-propionylthio-4-androsten-3--onu, UV: ε239 = 17 200) se rozpustí ve 2,5ml pyridinu, přidá se 1,25 ml acetanhydri-du a- 60 mg 4-dimethylaminopyrídinu a mí-chá se při teplotě místnosti 67 hodin. Při-dá se ledová voda, extrahuje se methylen-chloridem, roztok se promyje 1 N kyselinousírovou a vodou a odpaří ve vakuu. Po- pře-čištění zbytku chromatografií na vrstvě sezíská amorfní 17a-(3-propionyloxypropyl)--17;/3-acetoxy-7a-propionyl-thio-4-androsten--3-onu, UV: £238 = 17 800 (methanol). Příklad 23 150 mg 17|/3-hydroxy-17a- (3-hydroxypro-pyl )-6,/3,7|/3-methylen-4-androsten-3-onu sezahřívá ve 2 ml pyridinu a 1 ml acetanhyd-ridu pod argonovou atmosférou 8 hodinpod zpětným chladičem. Po zpracování ja-ko v příkladu 32 se získá 17/3-acetoxy-17a-- (3-acetolxypropyl) -6/3,7./3 -methylen-4-and-rosten-3-on, UV: £246 = 18 100 (methanol). Příklad 24 100 mg 17i/3-hydroxy-17a-( 3-hydroxypro-pyl )-7a-thioacetyl-4-androsten-3-onu se mí-chá ve 2 ml pyridinu se 2 ml anhydridu ky-seliny undecylové za přídavku 30 mg di-methylamipopyridinu 7 hodin při 50 °C. Po-té se reakční směs vlije do ledové vody,rozmíchá s pentanem a odsaje, zbytek seextrahuje methylenchloridem, promyje 1 Nkyselinou chlorovodíkovou a vodou a zby-tek se zahustí, přičemž se získá 17/3-hydro-xy-17a- (3-undecy loxypropyl) -7 ai-thioacety 1--4-androsten-3-on ve formě oleje, UV (me-thanol): £237 = 17 500. Příklad 25 1,5 g 17,/3-hydroxy-17a-( 3-hydroxypropyl)--4,6-androstadienr3-onu se rozpustí v 5 mlpyridinu, přidá se 1,5 g anhydridu kyselinyjantarové a zahřívá 1 hodinu pod argono-vou atmosférou k varu. Po ochlazení sevmíchá do ledové vody, okyselí kyselinouchlorovodíkovou a extrahuje octanem ethyl-natým. Octanový extrakt se promyje vodoudo neutrální reakce, vysuší síranem sod- 200509 15 ným a odpaří ve vakuu. Získají se takto2 g 17i/í-hydroXy-17a-(3-hydroxysukeinyloxy-propyl)-4,6-androstadien-3-onu ve formě a-morfní látky, UV: £285 = 23 700. Příklad26 300 mg hemisukcinátu připraveného vpříkladu 25 se rozpustí v 15 ml absolutní-ho methanolu a pH se upraví 5,5 ml 0,1 Nmethylátu sodného na hodnotu 8. Roztokse zahustí ve vakuu a vysráží ve 200 ml e-theru. Vypadlá sůl se odsaje, rozpustí v me-thanolu a znovu vysráží v etheru. Získá se210 mg sodné soli 17,/3-hydroxy-17a-(3-hyd-roxysukcinyloxypropyl) -4,6-androstadien-3--onu o teplotě tání 120 °C (za rozkladu),UV: £285 = 24 1UU. Příklad 27 400 mg hemisukcinátu vyrobeného v pří-kladu 25 s rozpustí ve 20 ml absolutníhomethanolu a pH se upraví 5,4 ml 0,1 N roz-tokem methylátu draselného na hodnotu 8.Po přesrážení v etheru se získá 285 mg dra-selné soli 17,/3-hydroxy-17a-(3-hydroxysukci-nyloixypropyl)-4,6-androstadien-3-onu o tep-lotě tání 145 °C (za rozkladu). Příklad 28

Obdobně jako v příkladu 25 se připravíesterifikací anhydridem kyseliny glutarovév pyridinu a následující reakcí s methylá-tem draselným jako v příkladu 27 draselnásůl 17,/3--hydroxy-17a- (3-hydroxyglutarylox.y-propyl)-4,6-androstadien-3-onu o teplotě tá-ní 98 °C (za rozkladu). Příklad 29

Roztok 1 g 17/3-hydroxy-17«-(3-hydroxy-propyl)-4,6-estradien-3-onu ve 4 ml pyridi-nu se zahřívá s 1 g anhydridu kyseliny jan-tarové 1 hodinu pod argonovou atmosférouk varu. Nechá se vychladnout a vmíchá sedo ledové vody, okyselí zředěnou kyselinouchlorovodíkovou a extrahuje octanem ethyl-natým. Spojené extrakty se promyjí vodou,vysuší síranem sodným a odpaří do sucha.Získá se 1 g surového 17/S-hydroxy-17a-(3--hydroxysukcinyloxypropyl)-4,6-estradien--3-onu ve formě amorfní látky, UV: £284 == 26 800 (methanol). P ř í k 1 a d 3 0

Roztok 500 mg 17/3-hydroxy-17a:-(3-hyd-roxysukcinyloxypropyl) -4,6-estradien-3-onuv 15 ml absolutního methanolu se upravípomocí pH—metru 0,1 N roztokem methy-látu sodného na hodnotu pH 8, zahustí vevakuu a vysráží 200 ml etheru. Sodná sůlse odsaje, rozpustí v methanolu a opět vy-sráží etherem. Získá se 350 mg sodné soli17/Miydroxy-17a-(3-hydroxysukcinyloxypro- 16 pyl)-4,6-estradien-3-onu, UV: £285 = 25 900(methanol). Příklad 31

Roztok 600 mg 17/3-hydroxy-17cr-(3-hydro-xysukcinyloxypropyl) -4,6-estradien-3-onu ve30 ml absolutního methanolu se upraví 0,1N roztokem methylátu draselného na hod-notu ρΗ 8. 'Po přesrážení v etheru se získá320 mg draselné soli 17/3’-hydroxy-17a-(3--hydroxysukcinyloxypropyl) -4,6-estradien--3-onu, UV: £284 = 26 300 (methanol).Příklad 32

Jak popsáno shora esterifikací 17|/3-hyd-roxy-r/a-(3-hydroxypropyij-4,b-estradien--3-onu anhydridem kyseliny glutarové v py-ridinu a následující reakcí s methylátemdraselným se připraví draselná sůl 17,/3-hyd-roxy-17a- (3-hydroxyglutaryloxypropyl) -4,6--estradien-3-onu ve formě amorfního práš-ku, UV (methanol): £285 = 24 100. P ř í k 1 a d 3 3 55 g lZjí-hydroxy-iya-fS-hydroxypropyl)--4,6-androstadien-3-onu se zahřívá v 350 mlpyridinu se 70 g trifenylmethylchloridu 40minut na parní lázni. Reakční směs se o-chladí, nalije pozvolna do 8 1 ledové vody,vysrážená látka se odsaje, promyje vodoua vysuší. Surový produkt se chromatogra-fuje na silikagelu a překrystaluje ze směsietheru a pentanu. Získá se 61,4 g 17/3-hyd-roxy-17a- (3-trif enylmethyloxypropyl) -4,6--androstadien-3-onu o teplotě tání 168 až169 °C. Příklad 34 27 g trimethylsulfoxoniumjodidu a 4,6 g55'% disperze hydridu sodného v oleji semíchá v 500 ml dimethylsulfoxidu 1,5 hodi-ny pod argonovou atmosférou. Poté se při-dá 55 g 17í/3-hydroxy-17a-(3-trifenylmethyl-oxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu a míchá24 hodin při teplotě místnosti. Pak se při-dá voda, efxtrahuje octanem ethylnatým aoddělený octanový roztok se promyje vodoua odlpaří. Zbytek se chromatografuje na si-likagelu. Elucí směsi hexanu a octanu ethyl-n&tého se získá 26,5 g 6,7-methylenovéhoaduktu, sestávajícího ze 70 % z ;/3-methylen-a z 30 °/o z «i-methylensloučeniny. K rozštěpení etherové vazby se rozpustí 26,5 g 6,7-methylensloučeniny ve 170 ml80% kyseliny octové a zahřívá se 15 minutna parní lázni. Roztok se poté vlije do le-dové vody, vysrážený produkt se odsaje, vy-suší a překrystaluje ze směsi acetonu a he-xanu. Získá se 10 g 17í/3-hydroxy-17ai-.(i3--hydroxypropyl) -6/3',7./3-methylen-4-andros-ten-3-onu o teplotě tání 182 až 184 °C, UV:£266 = 18 800.

Chromatografováním matečných louhů a

Claims

17 18 200 509 několikerým překrystalováním ze směsi a-cetonu a hexanu se získá 1,2 g 17^-hydroxy--17 ce- (3-hydro'xypropyl) -Bo^ia-methylen-á--ándrosten-3-onu o teplotě tání 191 až 192stupňů Celsia, UV: εΖ60 — 17 000. Příklad 35 K 1,5 g 17|/3-hydroxy-17a-(3-hydroxypro-pyl}-G^,7i/J-methylen-4-androsten-3-onu v 5ml pyridinu se přidá 1,5 ml acetanhydridua míchá 105 minut při 22 °C. Po zpracová-ní a rozetření s hexanem se získá 1,7 g a-morfního 17j3'-hydroxy-17«- (3-acetyloxy-pro- pyl]-6$,7j3-methylen-4-androsten-3-onu, UV:ε266 = 18 300 (methanol). Příklad36 500 mg 17j3-hydroxy-17a-(3-hydroxypro-pyl)-4,6-androstadien-3-onu v 15 ml diethyl-karbonátu se přidá 10 mg methylátu sod-ného a zahřívá pod argonem 10 minut na140 °C. Poté se ochladí, neutralizuje kyse-linou octovou a odpaří ve vakuu. Po pře-čištění chromatografií na vrstvě se získá400 mg 17|(3'-hydroxy-17a-[3-ethoxykarbonyl-oxypropyl)-4,6-androstadien-3-onu ve forměbezbarvého oleje, UV: ε2»5 = 26 100. PŘEDMĚT Způsob výroby 17a-(3-Rz-oxypr opyl )-17^--Ri-oixy-4-gonen-3-onů obecného vzorce I,

kde Ri znamená vodík nebo zbytek organickékyseliny až se 3 atomy uhlíku, Rz znamená vodík, alkyl až se 2 atomyuhlíku, aralkyl až s 19 atomy uhlíku nebozbytek organické kyseliny až s 12 atomyuhlíku, R3 představuje methylovou nebo ethylo-vou skupinu a vynalezu Rá představuje vodík nebo methylovouskupinu, vyznačující se tím, že se methy-lenují Δ4'6—nenasycené 3-ketogonadieny o-becného vzorce II,

Rl, Rz, R3 a R4 mají shora uvedený výz-nam, působením dimethylsulfoxoniumme-thylidu v dimethylsulfoxidu jako rozpouš-tědle, popřípadě v přítomnosti rozpouštěd-la usnadňujícího rozpouštění, a popřípaděse potom etherifikují, esterifikují, a popří-padě se hemiacyláty obecného vzorce III,

kde R3 a R4 mají shora uvedený význam aη n značí 1 až 3, převedou ha jejich soli. sevarografia, n. p., zíaod 7, Most