CS200171B2 - Process for preparing 1,3-oxazino/5,6-c/rifamycines - Google Patents
Process for preparing 1,3-oxazino/5,6-c/rifamycines Download PDFInfo
- Publication number
- CS200171B2 CS200171B2 CS347474A CS347474A CS200171B2 CS 200171 B2 CS200171 B2 CS 200171B2 CS 347474 A CS347474 A CS 347474A CS 347474 A CS347474 A CS 347474A CS 200171 B2 CS200171 B2 CS 200171B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- solvent
- rifamycin
- reaction
- compound
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- BTVYFIMKUHNOBZ-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin S Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4C(=O)C(=CC(=O)c4c3C2=O)NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C BTVYFIMKUHNOBZ-ZDHWWVNNSA-N 0.000 claims abstract description 13
- BTVYFIMKUHNOBZ-ODRIEIDWSA-N Rifamycin S Chemical compound O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-ODRIEIDWSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- -1 beta- phenethyl Chemical group 0.000 abstract description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 229940081192 rifamycins Drugs 0.000 description 6
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 5
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N rifamycin s Chemical class O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C\C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(OC)\C=C/OC1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-QXMMDKDBSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin SV Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4c(O)c(NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C)cc(O)c4c3C2=O HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 4
- 229940109171 rifamycin sv Drugs 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 3
- 150000005208 1,4-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-oxazine Chemical compound C1OC=CC=N1 KGWNRZLPXLBMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWLLQWLBMJCFD-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazin-1-amine Chemical compound CN1CCN(N)CC1 RJWLLQWLBMJCFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTHEDBYLPFRDP-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-2h-oxazine Chemical compound C1CC=CNO1 UFTHEDBYLPFRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- CIQMOGCLHBWDNU-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethoxymethyl)-1-phenylmethanamine Chemical compound CCOCN(COCC)CC1=CC=CC=C1 CIQMOGCLHBWDNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby 1,3-oxazino( 5,6-c) rifamycinů.
Je známo, že fenoly a hydrochinony reagují s primárními amiiny v přítomnosti 2 .molekvivalentů formaldehydu za vzniku 1,3-benzoxazimů nebo bis-l,3-oxazinů (viz J. Am. Chem. Soc. 71, 609, 1949; 72, 4691, 1950, 74, 3601, 1952; 76, 1677, 1954 a J. Org. Chem. 26, 4403, 1961).
Rovněž je známo (viz J. Org. Chem. 27, 2749; 1962), že bis (alkoxymethyl) aminy, tj. sloučeniny získané reakcí primárních aminů se 2 molekvlvalenty formaldehydu a. alkanolu, jsou užitečnými činidly .schopnými převádět hydrochinony na bis-.l,3-oxaziny.
Na základě shora uvedených prostupů byly činěny pokusy získat oxazino-rifamyciny z rifamycinu SV majícího strukturu podobnou struktuře hydrochinonu, bylo však zjištěno, ře rifamycin SV v tomto smyslu vůbec nereaguje.
S překvapením· bylo však nyní zjištěno, že rifamycin S, který je · sloučeninou s chinonovou strukturou, je možno převést na 1,3-oxazin reakcí s bis-(oxymethyl)- .nebo bis-(alkoxymethyi Jamioom. Zejména bylo žjištěnoi, že reakcí rifamycinu S. odpovídajícího vzorci I
s biis-(iDxymiethyl)- nebo . bis-(al(koxymethyl)aminem, se .získají nové rafamycinové deriváty [ l.,3-oxazind(5,6-c) rifamyciny) obecného1 vzorce II $1
1Ъ (Jí J kde R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, allylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo bsnzylovou skupinu.
Tyto nové rifamycinové sloučeniny mají následující fyzikálně-chemické vlastnosti:
v UV-spektru měřeném v roztoku pilířovaném na pH 7 jsou přítomna tri maxima absorpce, a sice při 305 nm, 355 nm a 550 nm;
v NMR-spektru měřeném v roztoku v dimethylsulfoxidu jsou mimo jiné přítomny dva charakteristické singlety tpři δ 14,3 a δ 9,5;
molekulární iont při hmotnostní spektrografii odpovídá v obou případech vypočtené molekulové hmotnosti té které sloučeniny;
IČ-spektrum měřené v nujolové suspenzi obsahuje m. j. absorpční maximum při 3400 Gin1 (v NH amidoskupiny).
Bylo rovněž zjištěno, že shora zmíněné l,3-oxazi.no(5,6-c jrafamyciny obecného vzorce II jsou antitoioticky účinné a jsou užitečnými meziprodukty pro přípravu 3-iminomethylderivátů rifamycinu SV, zejména rifampicinu.
Výraz ,,alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku“, používaný v předchozím i následujícím textu, zahrnuje přímé a rozvětvené nasycené alifatické uhlovodíkové zbytky, jako skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, n-butylovou, isobu tylovou, sek.butylovou nebo terc.-butylovou.
Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, že se rifamycin S nechá v inertním rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od 0 °C do* teploty varu rozpouštědla, reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
CH2OR2
Z
R1—N \
CH2OR2 (III),
R1 má shora uvedený význam a
R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu -s 1 až 4 atomy uhlíku.
Reakce se s výhodou provádí v dipolárním. aipnoitlickém· rozpouštědle, je však třeba zdůraznit!, že rifamycin S reaguje se sloučeninami shora uvedeného obecného vzorce III za vzniku l,3-oxazin<oi(536-c)ri!famycinů shora uvedeného obecného vzorce II i v libovolném jiném běžném organickém1 rozpouštědle.
Výrazem „dlpolární aprotické rozpouštědlo“ se míní vysoce polární rozpouštědlo', které je pouze velmi slabým donorem vodíkové vazby (A. J. Parker, Ghemical Reviews 69, 1, 1969). Tímto výraizem se tedy označují taková rozpouštědla, jako je dimethylsulfoxid, dimethylaoetamid, dimethylformamid, hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, acetonitriil, Nnmiethylpyrrolidon, aceton a pod.
Reakční doba závisí jak na použitém rozpouštědle tak na použité výchozí látce obecného vzorce III. Prakticky platí, že se zvyšováním molekulové hmotnosti aminu obecného vzorce III a se snižováním polarity rozpouštědla se prodlužuje reakční doba a snižuje se výtěžek produktu obecného· vzorce II v důsledku přítomnosti vedlejších produktů reakce a/nebo nezreagovaného· výchozího· materiálu, které je nutno odstraňovat. Pokud se použije sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III, ve kterém R1 znamená například methylovou, ethylovou, terc.butylovou nebo allylovou skupinu a reakce se provádí v dipolárním aprotidkém rozpouštědle, jako v dimethylsulfoxidu, dimethylacetamiidu nebo dimethylformamidu, při teplotě od 15 do 100 °C, získá se ve zhruba kvantitativním výtěžku, a ve velmi krátké reakční době, pohybující se od několika minut do 2 hodin, prakticky čistá sloučenina obecného vzorce II. Pokud se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného· vzorce III, kde R1 znamená cykloalkylovou, fenylovou nebo fenylalkylovou skupinu, může se reakční doba zvýšit.
Obecně platí, že provádí-li se reakce v apolárním nebo protickém polárním rozpouštědle, jako v benzenu, dioxanu, tetrahydrofuiranu nebo v alkoholech, může činit reakční doiba až 3 až 4 hodiny a žádaný výsledný produkt je třeba oddělit od vedlejších produktů frakční krystalizaci z vhodných rozpouštědel nebo extrakcí.
Takto vyrobené oxazino'( 5,6-c) rifamyciny shora uvedeného obecného vzorce II se izolují známými metodami, jako jednoduchou filtrací nebo extrakcí, odpařením a krystalizací.
Nové l,3-oxazi.no|( 5,6-c) rifamyciny podle vynálezu jsou užitečnými antibiotiky, velmi účinnými proti pathogenním bakteriím., zejména proti gram-positivním a gram-negativním mikroorganismům, jako jsou Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes nebo· Escherichia coli.
Dále pak l,3-oxazino(5,6-c)rifamyciny, ktekde ré jsou nyní dostupné novým způsobem» /podle vynálezu, jsou užitečnými meziprodukty pro přípravu 3-iminomethylderivátů rifamycinu SV, popsaných ve francouzském patentními spisu č. 1 457 435, a zejména pak velmi důležitého antibiotika označovaného» jako rifampicin. Konverze oxazino(5,6-c)rif-emycinů obecného vzorce II na 3-iminoimethylderiváty rifamycinu SV se uskutečňuje reakcí s primárními aminy, hydrazinem, monosubstituovanými hydraziny a asymetricky disubstituovanými hydraziny. Tak například reakcí sloučeniny obecného vzorce II ,s 1-amiηοι-4-methylpiperazine.m v přítomnosti sekundárního nebo terciárního aminu se ve velmi krátké reakční doibě, pohybující se od 15 minut do 3 hodin, získá v (prakticky kvantitativním výtěžku rifampicin.
Výchozí látky shora uvedeného' obecného vzorce III se připravují reakcí aminu obecného vzorce R1—NH2 buď se 2 ekvivalenty formaldehydu, za vzniku odpovídajícího bis-hydroxymethylderivátu (sloučenina vzorce III, kde R2 je atom vodíku), nebo se 2 mclekvivalenty formaldehydu -a 2 m-olekvivalenty alkoholu obecného vzorce R2OH, za vzniku bis[ (nižší ),alkoxymeťhyl]derivátu (sloučenina vzorce III, /kde R2 je nižší alikylová skupina. Tatoi příprava je popsána v J. Cihem. Soc. 123, 532 (1923).
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se vsak rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
P ř í к ha d 1
Sloučenina vzorce II, kde R1 znamená terc.butylovou skupinu
Roztok 6,5 g N,N-dihyidroxymethyl-terc.butylaminu, 40 ml dimethylformamidu a 13,9 g difamycinu S se ve čtyřhrdlé baňce o objemu 100 ml 60 minut míchá při teplotě 33 QC. Reakční směs se pak vylije do» 300 ml vcidy okyselené 2 ml kyseliny octové, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C. Získá se 14,5 g žádaného» iproduktu.
IČ-spektrum produktu, měřené v chloroformovém roztoku, obsahuje pásy při 3500, 1715, 1680, 1650, 1380, 1325 a 975 cm'1.
Příklad 2
Sloučenina vzorce II, kde R1 znamená allylovou skupinu
Ve čtyřhrdlé baňce o objemu 100 ml se nejprve rozpustí 13,9 g rifamycinu S ve 40 mJ dimethylacetamidu, pak se přidá 7 g N,N-diisiopropoxymethyl-alilylaminiu a výsledný roztok se 15 minut zahřívá na 70 °C. Reakční směs se vylije do 300 ml vody okyselené 2 ml kyseliny octové, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C. Výtěžek produktu činí 14,3 g.
IČ-spektr-um produktu, měřené v -chloroformovém roztoku, obsahuje pásy při 3500, 1740, 1720, 16'50, 1605, 1380, 1330 -a 975 .cm1.
Příklad 3
Sloučenina vzorce II, -kde R1 znamená cyklehexylovou skupinu
Směs 13,9 g rifamycinu S, 6,5 g Ν,Ν-dimethoxymethyl-cykloihexyl.ami.niu a 40 ml dimethylsulřoxi»du se ve čtyřhrdlé baňce o- objemu 100 ml 45 minut zahřívá .na 50 °C. Reakční směs se pak vylije do 300' ml vody okyselené 2 ml kyseliny octové, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C. Výtěžek produktu činí 15,3 g.
IČ-spektrum produktu, měřené v chloroiformovém roztoku, obsahuje pásy při 3500, 1720, 1610, 1380, 1340, a 980 cm'1.
Analogickým způsobem se reakcí rifamyci.nu S s N,N-dimethoxymethyl-eyklopentylaminem získá -odpovídající sloučenina shora uvedeného- oibecného» vzorce II, ve -kterém R1 znamená cyklopentylovou skupinu.
Příklad 4
Sloučenina vzorce II, kde R1 znamená benzyloivou skupinu
Ve čtyřhrdlé baňce o objemu 100 ml se nejprve rozpustí 13,9 g rifamycinu S ve 40 rul hexamethyltriaimidu kyseliny fosforečné, pak se přidá 7,5 g N,N-diethoxymethyl-benzylaminu a výsledný roztok se 20 minut zahřívá na 60 °C. Reakční směs se pak vylije do 400 ml vody okyselené 2 ml kyseliny octové, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se voidou a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C. Výtěžek produktu, činí 15,8 g.
IČ-spektrum produktu, měřené v chloroformovém roztoku, obsahuje maxima při 3500, 1740, (inflexe), 1710, 1680, 1650, 1605, 1380, 1320 a 980 cm'1.
Analogickým postupem se reakcí rifamycinu S s N^-dimethoxymethyl-Qf-fenethylamiinem a N,N-dimethoxymethyl-/Henethylaminem získají odpovídající sloučeniny -shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém Ri znamená a-feniethylovo»u resp. β-fenethylovoiu skupinu.
P ř í к 1 a (d 5
Sloučenina vzorce II, kde R1 znamená 'methylovou skupinu
Ve čtyřhrdlé baňce o objemu 100 ml se nejprve rozpustí 14 g rifamycinu S ve 40' ml acetonu, pak se přidá 5 g N.N-diiisoibutoxymiethyl-methylaminu a výsledný roztok se 3 hodiny míchá při teplotě 40 °C. Reakční směs se vylije do 300 ml vody okyselené 3 ml kyseliny octové, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 40 °C ve vakuu. Získá se 13,8 g surového produktu.
Surový produkt se v baňce o objemu 100 ml rozmíchá s 60 ml toluenu, směs se 10 minut míchá při teplotě 60 °C, načež ss zfiltruje. Získá se 12,5 g čistého produktu.
UV-spektrumi měřené ve fosfátovém pufru o pH 7 obsahuje absorpční maxima při Amax — 306 nim, 354 nm a 560 nm;.
Při hmotnostní spektrometrii >má maximum odpovídající molekulárnímu iontu hmotu 750.
NMR-spektrum produktu, měřené v roztoku v dLmethylsulfoxidu, obsahuje singlety při & — 1,65, I,9i2, 1,99, 2,98, 3,71, 9,49 a 14,2;4. V negativních oblastech pole ss nevyskytují žádné signály.
Příklad 6
Směs 14 g rifamycinu S, 50 ml n-propylalkoholu a 5,5 g N,N-diisobutoxymethyl-metihylaiminu se ve čtyřhrdlé baňce o objemu 100 ml 60 iminut míchá při teplotě 60 CC. Reakční roztok se vylije do 500 ml vody okyselené 5 mil kyseliny octové, vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C. Získá se 12,2 g surového produktu.
Surový produkt se .rozpustí ve 100 ml chloroformu а к roztoku se přidá s,měs 250' mil toluenu .a 750 ml petroletheru. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší se =ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá 4,2 g čistého produktu, identického s produktem; připraveným v příkladu 5.
Analogickým postupem se reakcí rifiamycinu S s N^-dlisobutoxyímethylanilinem; získá odpovídající sloučenina shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém R1 znamená fenylovou skupinu.
Sloučenina vzorce II, kde R1 znamená me thylovou skupinu
Claims (3)
1. Způsob výroby l,3-oxazino(5,6-c Jrifamycinů obecného vzorce II
3Z 3/ kde
Ri znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, allylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku nebo benzylovou skupinu, vyznačující se tím, že se rifamycin S nechá v inertním organickém rozpouštědle, při teplotě od 0 °C do teploty varu rozpouštědla, reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
CH2OR2 z
Ri—N \
CH2OR2 ve .kterém.
R1 má shora uvedený význam a
R2 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, za vzniku roztoku, který se zpracuje s vodou okyselenou na pH v rozmezí 4 až 6, načež se voda a rozpouštědlo odpaří za vzniku pevného zbytku obsahujícího žádaný produkt.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jato inertního organického rozpouštědla použije dipolárního aprotického rozpouštědla, a reakce se provádí při teplotě 1,5 až 100 °C.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím·, že se jato dipolárního aprotického' rozpouštědla použije tdiimethyJisulfoxidu, dimethylformamidu nebo dimethylacetamidu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT1977474A IT1054154B (it) | 1974-01-24 | 1974-01-24 | Procedimento per la preparazione di ossazino rifamione |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200171B2 true CS200171B2 (en) | 1980-08-29 |
Family
ID=11161109
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS347474A CS200171B2 (en) | 1974-01-24 | 1974-05-17 | Process for preparing 1,3-oxazino/5,6-c/rifamycines |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS200171B2 (cs) |
| IT (1) | IT1054154B (cs) |
-
1974
- 1974-01-24 IT IT1977474A patent/IT1054154B/it active
- 1974-05-17 CS CS347474A patent/CS200171B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1054154B (it) | 1981-11-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3925366A (en) | 1,3-Oxazino(5,6-c)rifamycins and method for preparing the same | |
| ES2741013T3 (es) | Procedimiento para la síntesis de derivados de la rapamicina | |
| CN109651396B (zh) | 氟代烷基磺酸烷基酯的烷基化 | |
| SE463263B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av kristallin cefuroxim-1-acetoxietylester | |
| PL151703B1 (en) | 7-( (meta-substituted) phenylglycine) 1-carba-1-dethiacephalosporins | |
| CS200171B2 (en) | Process for preparing 1,3-oxazino/5,6-c/rifamycines | |
| KR20090018892A (ko) | 안정화된 ２-요오도옥시벤조산(ｓｉｂｘ)에 의한 목시덱틴 제조시 유용한 향상된 안전성을 갖는 개선된 산화 방법 | |
| SU1378783A3 (ru) | Способ получени производных азинорифамицина | |
| US9120803B2 (en) | Processes for the preparation of sodium 5,14-dihydrotetraazapentacene polysulfonate, and intermediates thereof | |
| SE441751B (sv) | Forfarande for framstellning av nya rifamyciner | |
| CA1173030A (en) | Rifamycin derivatives | |
| Salimov et al. | Synthesis and Antimicrobial Activity of 2-Bromo-7-methyl-5-oxo-5H-1, 3, 4-thiadiazolo [3, 2-a] pyrimidine | |
| Valiullina et al. | A short synthesis of the carbocyclic core of Entecavir from Corey lactone | |
| SU1169541A3 (ru) | Способ получени йодметил 6-/ @ -2-азидо-2-фенилацетамидо/пеницилланоилоксиметил карбоната | |
| KR970001164B1 (ko) | 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법 | |
| US3251855A (en) | Derivatives of phthalimide | |
| US4243596A (en) | (5-Nitro-2-furyl)vinylene-2-trimethylammonium bromide and method of preparing same | |
| Brady et al. | Cycloadditions of ketenes with cyclic carbodiimides | |
| US4394312A (en) | Process for preparing rifamycin derivatives | |
| US4169834A (en) | Rifamycin derivatives | |
| EP0005140B1 (en) | Novel 4-desoxy-thiazolo (5,4-c) rifamycin derivatives and a process for preparing them | |
| Andreichikov et al. | Five-membered 2, 3-dioxoheterocycles. 28. Reaction of 5-a ryl-2, 3-dihydrofuran-2, 3-diones with thioamides and thiosemicarbazides | |
| SU222271A1 (ru) | Способ получения алициклических соединений | |
| KR820000546B1 (ko) | 리파마이신화합물의 제조방법 | |
| US5250725A (en) | Aromatic acid intermediates |