CS200167B2 - Způsob výroby ll,15-bis(tetrahydropyranyl)etheru prostaglandinkarboxamidu - Google Patents

Způsob výroby ll,15-bis(tetrahydropyranyl)etheru prostaglandinkarboxamidu Download PDF

Info

Publication number
CS200167B2
CS200167B2 CS774936A CS493677A CS200167B2 CS 200167 B2 CS200167 B2 CS 200167B2 CS 774936 A CS774936 A CS 774936A CS 493677 A CS493677 A CS 493677A CS 200167 B2 CS200167 B2 CS 200167B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
yloxy
solution
tetrahydropyran
trans
hydroxy
Prior art date
Application number
CS774936A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas K Schaaf
Leonard J Czuba
Hans-Juergen E Hees
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CS734136A external-priority patent/CS200166B2/cs
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Priority to CS774936A priority Critical patent/CS200167B2/cs
Publication of CS200167B2 publication Critical patent/CS200167B2/cs

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby sloučenin, které jsou vhodné jako výchozí látky pro přípravu nových analogů prostaglandinů vyskytujících se v přírodě. Vynález se zvláště týká výroby látek vhodných pro výrobu nových N-substltuovaných karboxamldů prostaglandinu.
Vynález se týká způsobu výroby 11,15-bis(tetrahydropyronyl)etheru prostaglandinkarboxyamldu obecného vzorce V
R znamená alkanoyl se 2 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkanoyl se 4 až 8 atomy uhlíku, aroyl nebo substituovaný aroyl sě 7 až 11 atomy uhlíku, ve kterém substituentem je methyl, halogen nebo methoxyskupina, alkylsulfonyl s 1 až 7 atomy uhlíku, thiofensulfonyl, benzensulfonyl nebo toluensulfonyl,
Ri značí vodík nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku,
R2 představuje alkyl s 5 až 11 atomy uhlíku,
W znamená jednoduchou vazbu nebo cis-dvojnou vazbu,
Z značí jednoduchou vazbu nebo trans-dvojnou vazbu,
M představuje oxoskupinu,
4^ nebo \0H a
THP znamená 2-tetrahydropyranyl, který se vyznačuje tím, že se nechá reagovat hemiacetal obecného vzorce VI
(Vij kde
Rl, Rž, THP a Z mají shora uvedený význam, s ylidem obecného vzorce VII
O (C6H5)3P=CH—CH2—CHz—CH2—C—NHR (VII), kde
R má shora vymezený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V, kde W znamená cis-dvojnou vazbu a R, Rl, R2, Z, M a THP mají shora uvedený význam a tato sloučenina se potom popřípadě hydrogenuje na sloučeninu obecného vzorce V, kde R, Ri, R2 M, THP a Z mají shora vymezeny význam a W představuje jednoduchou vazbu.
K výrobě shora uvedených látek vhodných jako výchozí sloučeniny pro prostaglandinová analoga, příslušný hemiacetalový prekursor se nechá reagovat s dvojsodnou solí nového substituovaného karboxamidu, butyltrifenylfosfoniumbromidu, v molárním poměru asi od 1:2 až 1:10. Takovými prekursory jsou například:
2- [5a-hydroxy-3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -2/3- (3α- (tetrahydropyran-2-yloxy-trans-l-okten-l-y )-cyklopent-la-yl] acetaldehyd, χ-hemiacetal pro PGFia, PGEi PGAi,
PGA,«, PGE2, PGA2, 13,14-dihydro-PGFla, PGE2 a PGAi,
2- [ 5a-hydroxy-3a- (tetrahydropyran-2-yloxy j -2/3- (3/?-nižší alkyl-3a(tetrahydropyran-2-yloxy )-trans-l-okten-yl j -cyklopent-la-yl] acetaldehyd, yhemiacetal pro 15-nižší alkylové deriváty těchto prostaglandinů,
2- [ 5a-hydroxy-3«- (tetrahydropyran-2-yloxy)-2(·3'-ηίζζί alkyl-3a-2-yloxy) okt-l-yl) cyklopent-la-yl ] acetaldehyd, phemiacetal pro 13,14-dihydro-PGF2a, PGE2 a PGAi,
2-[ 5a-hydroxy-3a- (tetrahydropyran-2-yloxy ] -2/3- (3/3-nižší alkyl-3a- (tetr ahydropyr an-2-y loxy-okt-l-y 1) -cyklopent-1 α-yl] acetaldehyd, χ-hemiacetal pro 15-nižší aklylové deriváty 13,14-dihydro-PGFlK, PGE2 a PGAi a
2- [ 5a-hydroxy-3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -2/3- (3 a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -cis-5-trans-l-oktadien-l-yl) -cyklopent-la-yl] acetaldehyd, χ-hemiacetal pro PGF3a a PGF3.
Reakce se s výhodou provádí při teplotě 25 až 65 °G v inertním rozpouštědle, jako v dimethylsulfoxidu a v inertní atmosféře po dobu až do 4 hodin nebo dokud reakce není v podstatě ukončena.
Produkty obsahující substituované karboxamidy se mohou konvergovat na substituovaná karboxamidová analoga prostaglandinu postupem, který popsal Coreya kol. v J. Am. Chem. Soc. 93, 1490 (1971). Postup je dále popsán detailně v připojených příkladech.
K výrobě 15-epimerních, 15- nižších alkylových derivátů nebo 15-emimer-15-nižších alkylových derivátů všech shora zmíněných karboxamidů prostaglandinů se použije pouze hemiacetalu obecného vzorce VHIb a XV až XIX a postupuje se jako svrchu při výrobě požadované sloučeniny.
(XV/
(XVI) s
β potom ethylacetátu, jako eluentů. Po odstraněni nečistot s vysokým Rf se dostane 1,15 gramu (67,8% výtěžek) N-acetyl-9a-hydroxy-lla,15a-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-5-trans-13-prostadienamidu, jako viskózního bezbarvého oleje.
IČ spektrum (CHChj produktu vykazuje silnou absorpci 5,80 μ (karbonily).
NMR spektrum (CDCHj vykazuje
íx/x;
Následující příklady pouze ilustrují a žádným způsobem neomezují rozsah připojeného předmětu vynálezu. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia a teploty varu jsou nekorigované.
Příklad 1
K roztoku 5,82 g (12,0 mmolů) [4-(acetylaminokarbonyljbutyljtrifenylfosfoniumbromidu v 6,0 ml suchého dimethylsulfoxidu se přikape 9,8 ml (23,5 mmolů) 2,4 M roztoku methylsulfonylmethidu sodného v dimethylsulfoxidu. K tomuto červenému roztoku ylidu se přikape roztok 1,32 g (3,0 moly) χ-hemiacetalu 2-[5«-hydroxy-3«(-tetrahydropyran-2-yloxy)-2β- (3α- (tetrahydropyran-2-yloxy) -trans-l-okten-l-yl) cyklopent-la-yl]-acetaldehydu ve 3,0 ml suchého dimethylsulfoxidu během 0,5 hodiny. Po 20 hodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs vylije na led s vodou. Vodný roztok se převrství etherem a intenzívně míchaná směs se okyselí na hodnotu pH 3 přídavkem 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Kyselá vodná vrstva se dále dvakrát extrahuje etherem. Spojené etherické extrakty se suší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří, aby se získala polopevná látka o hmotnosti 4,0 g. Tato polopevná látka se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití chloroformu a multiplet při 5,27 až 5,68 <5 pro olefinické protony, široký singlet při 4,60 až 4,80 8 pro OH a
NH, multiplety při 3,25 až 4,30 8 pro —CHO a —CH2O—, singlet při 2,37 8 pro —COCH3 a multiplety při při 0,68 až 2,37 5 pro zbývající protony.
Shora uvedený produkt se může podrobit opatrně vedené katalytické redukci pro získání N-acetyl-9a-hydroxy-lla,15a-bis(tetrahydropyran-2-yloxy) -trans-13-prostanamidu, který se může konvergovat známými reakcemi [E. J. Corey a kol.: J. Am. Chem. Soc. 92, 2586 (1970)] na N-acetylprostaglandin Fia-karboxamid a N-acetyl-15-methylprostaglandin Ei-karboxamid, který se může konvergovat na N-acetylprostaglandin Ai-karboxamid, nebo redukovat na N-acetylprostaglandin Fi3-karboxamid.
Shora uvedený produkt se může podrobit katalytické redukci, aby se připravil N-acetyl-9a-hydroxy-lla,15a-bis(tetrahýdropyran-2-yloxy jprostanamid, označovaný, dále jako sloučenina A. Sloučenina A se může hydrolyzovat, čímž se získá N-acetyl-13,14-dihydroprostaglandin F- , karboxainid. Sloučenina A se může podrobit oxidaci a potom hydrolýze, aby se připravil N-acetyl-13,14-dihydroprostaglandin Ei-karboxamid, označovaný dále jako sloučenina B. Sloučenina B se může dehydratovat a připraví se N-acetyl-13,14-dihydroprostaglandin Ai-karboxamid, nebo redukovat na N-acetyl-13,14-dihydroprostaglandin Fip-karboxamid.
P ř í k 1 a d 2
K roztoku 2,03 g (4,00 mmolů) (4-propionylaminokarbonylbutyl jtrifenylfosfoniumbromidu (sušenému ve vakuu přes noc při 110 °C v 5 ml dimethylsulfoxidu se přidá 8,97 mililitru (17,0 mmolů) 1,89 M roztoku methylsulfonylmethidu sodného v dimethylsulfoxidu. K výslednému červenému roztoku ylidu se přikape roztok 876 mg (2,00 mmolů) známého χ-hemiacetalu 2-[5a-hydroxy-3a- (tetrahydropyr an-2-yloxy) -2/3-/3 of- (tetrahydr opyran-2-y loxy) -1-trans-okten-l-yl/cyklopent-la-yl] acetaldehydu ve 2,0 ml dimethylsulfoxidu. Směs se míchá 2,5 hodiny pod dusíkem a potom se vylije na míchanou směs ledu s vodou a etheru. Vodná vrstva se okyselí přibližně na pH 3 pomocí 10% ky200167 seliny chlorovodíkové a okyselená vodná vrstva se dvakrát extrahuje etherem. Spojené etherické extrakty se suší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří, aby se dostal surový olej. Olej se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití benzenu, chloroformu a potom ethylacetátu, jako eluentů. Po odstranění méně polárních nečistot se získá bezbarvý olejovitý N-propionoyl-4a-hydřoxy-lla,15ce-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-5-trans-13-prostadienamid o hmotnosti 507 mg (43,6 °/o výtěžek).
NMR spektrum (CŮCh) olejovitého produktu vykazuje multlplet piři 5,66 až 5,27 δ pro oleflnické protony, široký singlet při 4,70 δ pro — O—CH—O—, multiplety při 4,26 až 3,22 δ pro —CHO a
CH2—O, široký singlet při 9,10 5 pro NH, kvartetové centrum při 2,63 <5 pro
NHCCHž
II o
tripletové centrum při 1,20 δ pro CH3 a multiplety při 2,83 až 0,67 δ pro zbývající protony.
P ř í k 1 a d 3
K roztoku 1,53 g (3,00 mmolů) [4-(cyklopr opankar bonylaminokarbonyl) butyl ] trifenylfosfopiumbromldu (sušenému ve vakuu přes noc při 110 °C] ve 4,0 ml dimethyisulfoxidu Sé přidá 3,38 ml (6,93 mmolů) 2,05 M methylsulfinylmethidu sodného v dlmethylsulfoxidu. k výslednému červenému roztoku ylidu se přikape roztok 438 mg (1,00 mmol) známého y-hemtacetalu 2-[5a-hydroxy-3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -2/3-/3a- (tetrahydropyran-2-yloxy)-l-trans-okten-l-yl/cyklopeut’la-yl]acetaldehydu ve 2,0 ml dimethylsulfoxidu. Směs se míchá přes noc pod dusíkem a potom se vylije na míchanou směs ledu s vodou a etheru. Vodná vrstva se okyselí přibližně na pH 3 pomocí 10% roztoku kyseliny solné a okyselená vodná vrstva se dvakrát extrahuje etherem. Spojené etherické extrakty se suší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří, aby se získal surový olej. Olej se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 10% benzenu v chloroformu, jako eluentu. Po odstranění méně polárních nečistot se dostane bezbarvý olejovitý N-cyklopropankarbonyl-4af-hydroxy-llaf,15«-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -cis-5-trans-13-prostadienamid o hmotnosti 289 mg (49,0 % výtěžek).
IČ spektrum (CHCh) olejovitého produktu vykazuje silnou absorpci při 1670 a 1720 cm-1, která se přisuzuje karbonylovým skupinám a při 970 cm-1, která se přisuzuje trane-dvojné vazbě. NMR spektrum (CDCh) olejovitého produktu vykazuje multlplet při 5,66 až 5,275 pro olefinické protony, široký singlet při 4,70 δ pro —O—CH—O—, multiplety při 4,26 až 3,22 δ pro —CHO a
CH2—-O, široký singlet při 9,10 δ pro NH a multiplety při 2,83 až 0,63 δ pro zbývající protony.
Příklad 4
K roztoku 1,22 g (2,32 mmolů) (4-trimethylacetylaiminokarbonylbutyljtrifenylfosfoniumbromidu ve 4,0 ml suchého dimethylsulfoxidu se přidá 2,22 ml (4,54 mmolů) 2,05 M roztoku methylsulfinylmethidu sodného v dímethylsulfoxidu. K tomuto červenému roztoku ylidu se přikape roztok 0,219 gramu (0,5 mmolů) y-hemiacetalu 2-[5a!-hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2/J-/3a- (tetrahydropyran-2-ylxoy) -trans-l-okten-1-yl/cyklopent-la-yl] acetaldehydu v 1,0 ml suchého dímethylsulfoxidu. Po dvacetihodinovém míchání při teplotě místnosti pod dusíkem se reakční směs vylije na led s vodou. Vodný roztok se převrství etherem a okyselí přibližně na pH 3 přídavkem 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodná směs se třikrát extrahuje etherem, spojené etherické extrakty se suší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří, čímž se dostane viskózní olej. Čištění surového produktu se provádí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití chloroformu jako eluentu. Výsledná polopevná látka se trituruje etherem a hexanem a dostane se olejovitý N-trimethylacetyl-gtf-hydroxy-lla.lSa-bisftetrahydropyrah-2-yioxy) -cis-5-trans-13-prostadienamid o hmotnosti 401 mg.
NMR spektrum (CDCh) vykazuje singlet při 1,20 5 pro C(CH3)s, široký singlet při 4,48 až 4,73 δ pro OCHO a multiplet při 5,15 až 5,60 5 pro olefinické protony, jako odlišné absorpce.
Příklad 5
K roztoku 10,4 g (20,0 mmolů) (4-methan sulf onylaminokarbonyl) butyl] trifenylfosfoniumbromidu ve 12,0 ml suchého dimethylsulf oxidu se přikape 21,8 ml (39,0 mmolů] 1,8 M roztoku methylsulfinylmethidu sodného v suchém dímethylsulfoxidu. Výsledný červený roztok ylidu se míchá pod dusíkem 5 minut a potom se během 30 minut přilkape roztok 2,19 g (5,0 mmolů) známého y-hemlacetalu 2-[5ai-hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yl-oxy) ’2j3-/3tó-tetrahydropyran-2-yloxy/-trans-l-okten-l-yl ] -cyklopent-Ια-yl] acetaldehydu v 5,0 ml suchého dimethylsulfoxidu. Roztok se míchá přes noc a potom se vylije do směsi etheru s ledem a vodou. Intenzívně míchaný roztok se okyselí přibližně na pH 3 pomocí 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Okyselená vodná vrstva se extrahuje etherem a spojené etherické extrakty se suší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří, aby se dostal surový žlutý olej. Olej se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití smě200167 sí benzenu a chloroformu, jako eluentů. Po odstranění méně polárních nečistot se získá bezbarvý olejovitý N-methansulfonyl-9a-hydroxy-llia,15a-bis (tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-5-trans-13-prostadienamid o hmotnosti 2,59 g (86,4% výtěžek).
NMR spektrum (CDCb) produktu vykazuje multiplet při 5,70 až 5,13 δ přisuzovaný olefinickým protonům, široký singlet při 4,80 až 4,52 δ přisuzovaný OCHO, multiplety při 4,20 až 3,00 δ přisuzované
CH—O a CH2O, singlet při 3,22 δ přisuzovaný SO2CH3 a multiplety při 2,75 až 0,68 δ pro zbývající protony.
Příklad 6
K roztoku 2,68 g (5,1 mmolů) [(4-methansulf ony Laminakarbonyl) butyl ] trif enylfosfoniumbromidu (sušenému přes noc při 144 °C), v 5 ml suchéha dimethylsulfoxidu se přikape 6,22 ml (9,7 mmolů) 1,56 M rožku methylsulfinylmethidu sodného v suchém diimethylsulíoxidu. Výsledný roztok červeného ylidu se míchá pod dusíkem 15 min. a potom se přidá roztok 770 mg(1,50 mmolů) χ-hemiacetalu 2-[5as-hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy) -2β- (3/3-methy l-3«-/tetr ahydropyran-2-yloxy/-trans-l-oktem-l-yl)cyklopent-lai-yl] acetaldehydu a χ-hemiacetalu 2- [ 5a-hydroxy-3ai- (tetrahydropyran-2-yloxy) -2β- (3a-methyl-3i/í-/tetrahydropyran-2-yloxy/-tr,ans-l-okten-l-yl)cyklopent-la-yl]acetaldehydu ve 2 ml suchého dimethylsulfoxidu. Směs se míchá pod dusíkem přes noc a potom se vylije na směs vody s ledem a etheru. Vodná vrstva se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom třikrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá surový žlutý olej, který se čistí na silikagelu sloupcovou chromatografií za použití směsí chloroformu s ethylacetátem, jako eluentů. Pro eluci méně polárních nečistot se získají olejovité produkty, N-methansulfonyl-9a-hydroxy-lla,15a-bis (tetrahydropyran-2-yloxy)-15/Š-methyl-cis-5-trans-13-prostadienamid a N-methansulfonyl-9a-hydroxy-lla,1513-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-15ař-methyl-cis-5-trans-13-tprostadienamid o hmotnosti 300 mg.
NMR spektrum (CDCb) chromatografováného produktu vykazuje multiplet při 5,60 až 5,09 δ pro olefinické protony, široký singlet při 4,74 až 4,44 δ pro OCHO, multiplety při 4,21 až 3,92 δ pro CH2O a CHO, singlet při 3,24 δ pro SO2CH3, dva singlety při 1,30 a 1,11 δ pro C—CH3 a multiplety při 2,67 až 0,56 δ pro zbývající protony.
Příklad 7
K roztoku 835 mg (1,61 mmolů) fosfoniumbromidu jako se použil v příkladech 5 a 6, ve 2,0 ml suchého dimethylsulfoxidu se přikape 1,42 ml (2,72 mmolů) 1,91 M roztoku. methylsulfinylmethidu sodného v dimethylsulfoxidu. K tomuto červenému roztoku ylidu se přikape roztok 250 mg (0,54 mmolů) χ-hemiacetalu 2- [ 5a-hydroxy-3«- (tetrahydr opyran-2-yloxy)-2β-/3α- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-dimethyl-trans-l-oktan-l-yl/cyklopent-la-yl]acetaldehydu v 1,0 ml suchého dimethylsulfoxidu během 5 minut. Po dvacetihodinovém míchánín při teplotě místnosti se reakční směs vylije na led s vodou. Vodný roztok se převrství ethylacetátem a intenzívně míchaná směs se okyselí na pH 3 přidáním 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Okyselená vodná vrstva se dále dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří, aby se získal surový olej. Olej se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsí chloroformu a ethylacetátu, jako eluentů. Po odstranění méně polárních nečistot se dostane požadovaný N-methansulf ony l-9a-hydroxy-lla,15a-bis (tetr ahydr opropyran-2-yloxy) -16,16-dimethyl-cis-5-trans-13-prostadienamid, jako bezbarvý olej o hmotnosti 249 mg (75,5 % výtěžek).
NMR spektrum (CDCls) chromatograf ováného produktu vykazuje multiplet při 5,70 až 5,13 δ pro vinylové protony, multiplet při 4,80 až 4,46 δ pro OCHO, singlet při 3,24 δ pro SO2CH3, multiplety při 4,26 až 3,05 δ pro CH2O a
CHO, singlet při 0,80 δ pro připojené dimethylové skupiny a multiplety při 2,71 až 0,50 δ pro zbývající protony.
Příklad 8
K roztoku 2,60 g (5,36 mmolů) fosfoniumbromidu jako se použil v příkladě 1. ve 20 mililtrech suchého dimethylsulfoxidu se přikape 5,45 ml (10,22 mmolů), 1,88 M roztoku methylsulfinylmethidu sodného v dimethylsulfoxidu. K tomuto červenému roztoku ylidu se přikape roztok 250 mg (0,54 mmolů) χ-hemiacetalu 2-[5a-hydroxy-3a-(tetrahydr opyran-2-yloxy)-2/3-/3a-(tetrahydropyran-2-yloxy) -4,4-dimethyl-trans-l-oktan-l-yl/-cyklopent-la-yl] acetaldehydu v 1,0 ml suchého dimethylsulfoxidu během 5 min. Po 20 hod. míchání při teplotě místnosti se reakční směs vylije na led s vodou. Vodný roztok se převrství ethylacetátem a intenzívně míchaná směs se okyselí na pH 3 přidáním 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Okyselená vodná vrstva se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří, čímž se dostane surový produkt. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsí benzenu a chloroformu, jako eluentů. Po odstranění méně polárních nečistot se získá požadovaný N-acetyl-9a-hydroxy-lla,15or-b s (tetrahydr opyran-2-yloxyj -16,16-dimethyl-cis-5-trans-13-prostadienamid, jako viskózní bezbarvý olej o hmotnnosti 250 mg (78,5% výtěžek).
NMR spektrum (CDCI3) chromatograf ováného produktu vykazuje singlet při 9,3 δ pro NH, multiplet při 5,65 a 5,22 δ pro olefinické protony, široký singlet při 4,65 δ pro OCHO, multiplety při 4,20 až 3,20 δ pro CHO a
CH2O, singlet při 2,32 <5 pro COCH3, singlet při 0,80 δ pro připojené dimethylové skupiny a multiplety při 2,69 až 0,61 δ pro zbývající protony.
Příklad 9
K roztoku 2,42 g (5,00 mmolů) [4-(acetylaminokarbonylj butyl) trifenylf osf oniumbromidu v 5,0 ml suchého dimethylsulfoxidu se přikape 10,5 ml (10,0 mmolů) 0,95 M roztoku methylsulfinylmethidu sodného v dimethylsulfoxidu. K tomuto červenému roztoku ylidu se přikape roztok 450 miligramů (1,00 mmol) χ-hemiacetalu 2-[5a-hydroxy-3tf- (tetrahydropyran-2-yloxy j 2β-/3β-τηβthyl-3a- (tetrahydropyran-2-yloxy j -trans-1-okten-l-yl/cyklopent-loř-yl] acetaldehydu a χ-hemiacetalu 2- [ 5«-hydroxy-3«-tetrahydr 0pyran-2-yloxy )-2/3-( 3a-methyl-3/J- (tetrahydr opyran-2-yloxy j -trans-l-okten-l-yl/cyklopent-la-yl] acetaldehydu ve 2,0 ml suchého dimethylsulfoxidu během 0,5 hodiny. Po dvacetihodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs vylije na led s vodou. Vodný roztok se převrství ethylacetátem a intenzívně míchaná směs se okyselí na pH 3 přídavkem 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Okyselená vodná vrstva se dále dvakrát extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se suší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří, aby se dostal surový produkt. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií, čímž se dostane požadovaný N-acetyl-9«-hydroxy-lla,15a-bis (tetrahydropyran-2-yloxy j -15jS-methyl-cis-5-trans-13-pr ostadienamid a N-acetyl-ga-hydroxy-lla.lS/J-bis (tetrahydropyr an-2-yloxy ) -lSa-methyl-cis-5-trans-13-prostadienamid.
P ř í k 1 a d 10
K roztoku 2,53 g (4,36 mmolů) [4-benzensulf onylaminokarbony lbutyl jtrif eny lfosfoniumbromidu ve 3,0 ml suchého dimethylsulfoxidu se přikape 5,05 ml (8,72 mmolů) 1,73 M roztoku methylsulfinylmethidu sodného v suchém dimethylsulfoxidu. Výsledný červený roztok ylidu se míchá pod dusíkem 5 minut, a potom se přikape roztok 0,476 g (1,09 mmolů) známého χ-hemiacetalu 2- [ 5a-hydroxy-3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -2/?-/3a- (tetrahydr opyran-2-yloxy) -trans-l-okten-l-yl/cyklopent-loř-yl] acetaldehydu ve 2,0 ml suchého dimethylsulfoxidu. Roztok se míchá 2,75 hodiny a potom se vylije na směs ethylacetátu a ledu s vodou. Intenzívně míchaný roztok se okyselí přibližně na pH 3 pomocí 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Okyselená vrstva se extrahuje ethylacetátem a spojené organické extrakty se suší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří, čímž se dostane surový žlutý olej. Olej se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsí chloroformu a ethylacetátu jako eluentů. Po odstranění méně polárních nečistot se získá požadovaný N-benzensulfonyl-9a-hydroxy-ll«,15a-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-5-trans-13-prostadienamid, jako bezbarvý olej o hmotnosti 294 mg (40,8 % výtěžek).
NMR spektrum (CDCI3) chromatograf 0vaného produktu vykazuje multiplety při 8,19 až 7,92 δ a 7,72 až 7,37 δ pro aromatické protony, multiiplet při 5,70 až 5,12 δ pro vinylové protony, multiplet při 4,83 až 4,60 δ pro OCHO, multiplety při 4,29 až 3,20 δ pro CHaO a
CHO a multiplety při 2,49 až 0,70 δ pro zbývající protony.
Příklad 11
K roztoku 2,68 g (4,50 mmolů) [4-(p-toluensulf onylaminokarbony 1 ] butyl ] trifenylf osfoniumbromidu (sušenému přes noc při 144 °C) ve 2,0 ml suchého dimethylsulfoxidu se přikape 4,65 ml (9,00 mmolů) 1,94 M roztoku methylsulfinylmethidu sodného v suchém dimethylsulfoxidu. Výsledný červený roztok ylidu se míchá pod dusíkem 15 minut a potom se přidá 653 mg (1,50 mmolů) známého χ-hemiacetalu 2-[5a-hydroxy-3oí- (tetrahydropyr an-2-yloxy) -2/3-/3«- (tetrahydropyran-2-yloxy) -trans-l-okten-l-yl/cyklopent-la-yl] acetaldehydu ve 20 ml suchého dimethylsulfoxidu. Směs se míchá pod dusíkem 5 hodin a potom se vylije na směs ledu s vodou a etherem. Vodná vrstva se 0kyselí 10'% vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom se třikrát extrahuje etherem. Spojené etherické extrakty se suší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří, aby se získal surový žlutý olej, který se čistí na silikagelu sloupcovou chromatografií. Po odstranění méně polárních látek směsí chloroformu a benzenu se elucí ethylacetátem dostane bezbarvý olejovitý N-p-toluensulfonyl-9a-hydroxy-lla,15a-bis (tetrahydropyr an-2-yloxy ) -cis-5-trans-13-prostadienamid o hmotnosti 383 mg (37,9 % výtěžek).
NMR spektrum (CDCI3) olejovitého produktu vykazuje dva dublety při 7,89 a 7,23 δ (J = 8 cps) pro aromatické protony, multiplet při 5,64 až 5,00 δ pro olefinické protony, široký singlet při 4,63 δ pro O—CH—O, multiplety při 4,28 až 3,20 δ pro —CHO— a
- CHzO, singlet při 2,42 δ pro —CH3 a multiplety při 2,68 až 0,48 δ pro zbývající protony.
IČ spektrum (CDCI3) vykazuje silné absorpce při 1710 cm“1 přisuzované karbonylové absorpci a při 970 cm-1 přisuzované trans-dvojné vazbě.
Příklad 12
K roztoku 2,34 g (4,0 mmolů) [4-(2-thiofensulfonyl)aminokarbonylbutyl] trif eny 1fosfoniumbromidu ve 2,0 ml suchého dimethylsulfoxidu se přikape 3,59 ml (7,5 mmolů) 2,09 M roztoku methylsulfinylmethidu sodného v suchém dimethylsulfoxidu. Výsledný červený roztok ylidu se míchá pod dusíkem 5 minut a potom se během 10 minut přikape roztok 0,438 g (1,0 mmolu) známého /-hemiacetalu 2- [ 5a-hydroxy-3«- (tetrahy dropyran-2-yloxy j -2j3-,/3a- (tetrahydropyran-2-yloxy j -trans-l-okten-l-yl/cyklopent-la-yl] acetaldehydu ve 2,0 ml suchého dimethylsulfoxidu. Roztok se míchá přes noc a potom se vylije na směs ethylacetátu a ledu s vodou. Intenzívně míchaný roztok se qkyselí přibližně na pH 3 pomocí 10% vodné kyseliny chlorovodíkové. Okyselená vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a spojené organické extrakty se suší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří, aby se získal surový žlutý olej. Olej se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Po odstranění méně polárních látek a 2% diethylaminem v diethylacetátu se oleuováním ethylacetátem dostane bezbarvý olejovitý N-(2-thiofensulf onyl) -ůa-hydroxy-llaJS^-bis (tetrahydr 0pyran-2-yloxy j-cis-5-trans-13-prostadienamid o hmotnosti 113 mg.
NMR-spektrum (CDCI3) chromatografováného produktu vykazuje multiplety při 7,86 až 7,48 δ a 7,23 až 6,90 <5 pro thiofenové protony, multiplet při 5,60 až 5,06 δ pro vinylové protony, multiplet při 4,72 až 4,43 δ pro OCHO, multiplety při 4,20 až 3,14 δ pro CH2O a
CHO a multiplety při 2,63 až 0,52 5 pro zbývající protony.
Příklad 13
K roztoku 2,73 g (5,0 mmolů) (4-benzoylaminokarbonylbutyl) trif enylf osf oniumbromidu v 10 ml suchého dimethylsulfoxidu se přidá 2,22 ml (4,54 mmolů) 2,05 M roztoku methylsulfinylmethidu sodného v dimethylsulfoxidu. K červenému roztoku ylidu se přikape roztok 0,219 g (0,5 mmolu) χ-hemiacetalu 2- [ 5a-hydroxy-3«- (tetrahydr opyran-2-yloxy) -2j3-/3a'-tetrahydropyran-2-yloxy) -tr ans-l-okten-l-yl/cyklopent-la-yl ] actalddehydu v 1,0 ml suchého dimethylsulfoxidu. Po dvacetihodinovém míchání při teplotě místnosti pod dusíkem se reakčni směs vylije na led s vodou. Vodný roztok se převrství etherem a okyselí přibližně na pH 3 přídavkem 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodná směs se dále třikrát extrahuje etherem, spojené etherické extrakty se suší bezvodým síranem horečnatým a odpaří, čímž se dostane viskózní olej. Cičtění surového produktu se provádí na silikagelu chromatografický, přičemž se získá N-benzoyl-9a-hydroxy-lla,15a!-bis( tetrahy dropyran-2-yloxy) -cis-5-trans-13-prostadienamid.
PŘEDMĚT

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT
    VYNALEZU
    Způsob výroby ll,15-bis(tetrahydropyranyl) etheru prostaglandinkarboxamidu obecného vzorce V
    R znamená alkanoyl se 2 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkanoyl se 4 až 8 atomy uhlíku, aroyl nebo substituovaný aroyl se 7 až 11 atomy uhlíku, ve kterém substituentem je methyl, halogen nebo methoxyskupina, alkylsulfonyl s 1 až 7 atomy uhlíku, thiofensulfonyl, benzensulfonyl nebo toluensulfonyl.
    Rl značí vodík nebo alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku,
    R2 představuje alkyl s 5 až 11 atomy uhlíku,
    W znamená jednoduchou vazbu nebo cis-dvojnou vazbu,
    Z značí jednoduchou vazbu nebo trans-dvojnou vazbu,
    M představuje oxoskupinu,
    OH nebo
    THP znamená 2-tetrahydropyranyl, vyznačující se tím, že se nechá reagovat hemiacetal obecného vzorce VI kde
    Ri, R2, THP a Z mají shora uvedený význam, s ylidem obecného vzorce VII
    O (CeHs) 3P =CH—CH2—CH2—CH2—C—NHR (VII), kde
    R má shora vymezený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce V, kde W znamená cis-dvojnou vazbu a R, Ri, Ř2, Ž, M a THP mají shora uvedený význam a tato sloučenina se potom popřípadě hydrogenuje na sloučeninu obecného vzorce V, kde R, Ri, R2, M, THP a Z mají shora vymezený význam a W představuje jednoduchou vazbu.
    Severografia, n. p., závod 7, Moet
CS774936A 1972-06-07 1977-07-25 Způsob výroby ll,15-bis(tetrahydropyranyl)etheru prostaglandinkarboxamidu CS200167B2 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS774936A CS200167B2 (cs) 1972-06-07 1977-07-25 Způsob výroby ll,15-bis(tetrahydropyranyl)etheru prostaglandinkarboxamidu

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26051872A 1972-06-07 1972-06-07
CS734136A CS200166B2 (en) 1972-06-07 1973-06-07 Method of producing n-substituted prostaglandincarboxamides
CS774936A CS200167B2 (cs) 1972-06-07 1977-07-25 Způsob výroby ll,15-bis(tetrahydropyranyl)etheru prostaglandinkarboxamidu

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS200167B2 true CS200167B2 (cs) 1980-08-29

Family

ID=25745958

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS774937A CS200168B2 (cs) 1972-06-07 1977-07-25 Způsob výroby substituovaného karboxamidtrifenylfosfoniumbromidu
CS774936A CS200167B2 (cs) 1972-06-07 1977-07-25 Způsob výroby ll,15-bis(tetrahydropyranyl)etheru prostaglandinkarboxamidu

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS774937A CS200168B2 (cs) 1972-06-07 1977-07-25 Způsob výroby substituovaného karboxamidtrifenylfosfoniumbromidu

Country Status (1)

Country Link
CS (2) CS200168B2 (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
CS200168B2 (cs) 1980-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4064351A (en) 9-OXO-15 ξ-HYDROXY-20-ALKYLIDENEPROST-13(TRANS)-ENOIC ACID DERIVATIVES
US4359467A (en) Prostanoic acid derivatives and their preparation
US4087604A (en) Substituted ω-pentanorprostaglandins
HU184926B (en) Process for producing new carbo-prostacyclin derivatives
CA1180700A (en) Prostaglandin 1 in2 xx derivatives and process for their production
US3935240A (en) Cyclopentylheptenoic acids and derivatives
CS228916B2 (en) Method of preparing new derivatives of 9 alpha,6-nitril
IE42937B1 (en) 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-y6)-11-desoxy-15-substituted-w-pentanorprostaglandins
US3931206A (en) Prostanoic acid derivatives
US4169895A (en) Antisecretory 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandins
US4004020A (en) Novel prostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof
CA1042002A (en) Cyclopentane derivatives
US4346228A (en) Novel 11-oxoprostaglandin derivatives
US4035415A (en) Omega-nor-cycloalkyl-13,14-dehydro-prostaglandins
DK152750B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater
US3962218A (en) Novel prostanoic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4000305A (en) 15-, 16- AND 17-Indolyl or indolinyl nor prostanoic acid derivatives
US4105854A (en) Prostanoic acid derivatives
CS200167B2 (cs) Způsob výroby ll,15-bis(tetrahydropyranyl)etheru prostaglandinkarboxamidu
CA1220471A (en) Carbacyclines, process for their preparation and their use as medicaments
EP0362816B1 (en) Cyclopenteneheptanoic acid derivatives and method of preparation thereof
JPS5846510B2 (ja) １３，１４−デヒドロ−１１−デオキシ−プロスタグランジン及びその製造法
NO146280B (no) Bis-tetrahydropyranyleter for anvendelse som mellomprodukt for fremstilling av en fysiologisk aktiv p-bifenylester av en prostaglandinanalog av e- eller f-serien
CA1273919A (en) Prostaglandin derivatives, their preparation and use
Matsumura et al. Study on Efficient Synthetic Routes for 7-Fluoroprostaglandin F2. ALPHA. and 7-Fluoro-17, 20-dimethyl-2, 4-methyleneprostacyclin.