CS199788B1 - Způsob výroby 6-hydroxy-2-thio-4-pyrimidinkarboxylové kyseliny - Google Patents

Description

Vynález se týká způeobu přípravy 6-hydroxy-2-thio-4-pyrimidinkarboxylové kyseliny vzorce I

která je v literatuře uváděna i pod názvem 2-thio-4-uracil-karboxylová kyselina, též jako 4-karboxy-2-thiouracil nebo krátce jako kyselina thioorotové (dále kyselina thioorotové).

Větší pozornost vzbudila látka až poté, kdy bylo poznáno, že lze snadno provést záměnu merkaptoskupiny za skupinu hydroxylovou a tím z ní připravit fyziologicky a farmakologioky účinnou kyselinu orotovou. I v současné době má kyselina thioorotová největší význam jako meziprodukt výroby kyseliny orotové.

Známé postupy přípravy kyseliny thioorotové vycházejí z thiomočoviny a diethylesteru kyseliny oxaloctové, resp. ze sodné soli diethyloxalacetátu. Čím jednodušší jsou výchozí látky, tím pestřejší jsou způsoby provedení chemických podhodů. M.BACHSTEZ (Ber. 64. 322/1931/) zvolil pro svůj postup za použití thiomočoviny stejnou cestu, která se předtím

199 788

1A9 788 ukázala schůdnou pro přípravu uracilkarboxylové (orotové) kyseliny z močoviny a diethyloxal acetátu (výtěžek 23 % vztaženo na diethyloxalacetát). Rovněž K.A.ČCHIKVADZE a spol. (ž. obšč.chim. J4, 161/1964/) sledovali ve své práci postup, který byl úspěšně uplatněn v synté ze orotové kyseliny (výtěžek 42 %).Zmínění autoři pracovali s thiomočovinou a monoethylesterem oxaloctové kyseliny a jejich postup byl analogií postupu použitého v USA pat.

937 175 či v GB pat. 800 709 při syntéze orotové kyseliny z močoviny a z mono ethylesteru oxaloctové kyseliny. H. VANDERHAEGHE (Bull.Soc.Chim.Belg. 62, 611/1953/) jako prvý použil pro syntézu thioorotové kyseliny sodné soli diethyloxalacetátu a poprvé pracoval ve vodně-alkalickém prostředí (výtěžek 32 %. na sodnou sůl). Pozoruhodného výsledku dosáhli M.J.E.ERNSTING a W.TH.NAUTA (Rec.trav.chim.Payes-Bas 5?7/1953/)'. Pracovali v absolutním alkoholu, použili ethanolátu sodného jako kondenzační činidlo, přičemž výchozí látkou v jejich postupu je vedle thiomočoviny ester oxaloctové kyseliny. Autoři ve své práci uvádějí reakční schéma z něhož je patrno, že syntézní postup probíhá přes ester thioorotové kyseliny, který se neizoluje. Výtěžek je uváděn 68,5 %(vztaženo na použitý ester).

J.MIKSCH a L.BAUER (GB pat.820 147; DE pat. 1039519) použili pro svůj způsob vodně-alkalického prostředí a vycházejí z thiomočoviny a sodné soli diethyloxalacetátu. Nejlepších výsledků lze podle autorů dosáhnout v rozmezí pH 7 až 10/ k úpravě pH použili NaHCO^ nebo NagCO^/, a v teplotním intervalu 50 až 100 °C. Postup, který běží přes intermediérní ester thioorotové kyseliny je nutno provádět v koncentrovaném roztoku.

Uváděný výtěžek je 75 %, vztaženo na sodnou sůl.

Nyní bylo nově zjištěno, že lze thioorotovou kyselinu připravit ve vysokém výtěžku a přitom vysoce čistou jednoduchým a krátkým postupem a to tak, že se cyklizace thiomočoviny a sodné soli diethyloxalacetátu provede ve vodně-alkalickém prostředí v rozmezí teplot od 25 až 60 °C, s výhodou od 35 až 50 °C, tedy v takovém teplotní® rozmezí, které zatím stálo mimo pozornost při přípravě thioorotové kyseliny. S výhodou je možno použít jako výchozí látky celé syntézy též diethyloxalátu, to znamená, že je možno připravit nejdříve sodnou sůl diethyloxalacetátu a tu bez izolace převést s thiomočovinou až ha konečný produkt. Dále bylo zjištěno, že pro dobrý průběh reakce je třeba, aby v reakční směsi bylo dostatečné množství alkalických činidel. Nestačí přitom, aby alkalita prostředí byla vyjádřena nejvyšší hodnotou stupnice pH. Je výhodné vyjadřovat množství alkalických činidel v molárních násobcích a vztahovat je k množství použitého diethyloxalátu. Bylo zjištěno, že 1 mol diethyloxalátu je nutno použít nejméně 2,5 mol. násobku alkalického činidla, s výhodou 3 až 3,5 násobku. Jako vhodné alkalické činidlo se rozumí alkalický kov (sodík, draslík), alkoholát alkalického kovu (sodíku, draslíku)s alkyly obsahujícími 1 nebo 2 atomy uhlíku, a hydroxid alkalického kovu (sodíku, draslíku) nebo směs těchto činidel. Pracuje-li se se sodnou solí diethyloxalacetátu jako výchozím materiálem, pak platí, že se do celkového množství použitých alkalických činidel započítává i množství použité pro vlastní přípravu sodné soli a to i tehdy, když se na přípravu sodné soli diethyloxalacetótu vezme přebytek alkalického činidla. Podmínkou tedy je, aby i v tomto případě suma všech alkalických činidel byla v poměru k diethyloxalátu vyjádřena jako minimálně 2,5 mol. násobek, s výhodou však 3 až 3,5násobek. Mezi vyjmenovaná alkalická činidla nelze zahrnout

199 799 hydrogenuhličitan sodný nebo.uhličitan sodný. Je tedy zřejmé, že reakce běží podle tohoto vynálezu v extrémně eilném alkalickém prostředí a že za těchto podmínek vzniká produkt thioorotová kyselina - jako sodná sůl, která je v daném vodně-alkalickém prostředí rozpustná. Bylo zjištěno, že silně alkalické prostředí nemá škodlivý vliv na reakční komponenty, protože za podmínek specifikovaných v tamto vynálezu probíhá hlavní reakce řádově vyšší rychlostí než jsou rychlosti nežádoucích vedlejších reakcí, jako je např. rozklad thiomoČoviny nebo oxaloctového esteru v alkalickém prostředí. Pro postup jsou charakteristické snadnost a rychlost, s jakou se uzavírá pyrimidinový kruh. Vlastní reakce, které trvá přibližně 20 až 30 minut, je provázena mírným vývinem tepla. Zbytek času, který je vyhrazen pro cyklizační reakci, je bohatě dimenzován na to, aby se reakční složky rozmělnily a rozpustily. S výhodou je možno už během cyklizace provádět destilaci použitého organického rozpouštědla a tlm zkrátit celkový čas syntézy.

Postup není citlivý na koncentraci a lze proto provádět jej v příhodném zředění. Postup naopak vyžaduje, aby byla šetrným způeobem přidána k reakční směsi thiomočovina. Zcela dostačuje, když se thiomočovina přidá dříve než alkalické činidlo nebo když se přidá zároveň s alkalickým činidlem. Použije-li se jako alkalického činidla hydroxidu alkalického kovu, což j© výhodné pro dosažení nízkých surovinových nákladů, pak je nutno jej přidat ve formě zředěného roztoku a navíc je výhodné tento roztok přidat mírně předchlazený (teplota - 10 °C až +20 °C). Respektuji-li se tyto zásady, jsou tím vytvořeny předpoklady pro dosaženi vysoké výtěžnosti u syntézního postupu.

Při přípravě thioorotové kyseliny podle tohoto vynálezu se postupuje tak, že se smísí sodná sůl diethyloxalacetátu, event.· směs uvedené soli s přebytkem alkoholátu alkalického kovu s alkyly obsahujícími 1 nebo 2 atomy uhlíku, s vodou, thiomočovinou a roztokem hydroxidu alkalického- kovu (sodík, draslík), při čemž se dbá, aby teplota prostředí při dávkování thiomočoviny ležela v teplotním intervalu -10 °C až 25 °C a aby teplota přidávaného roztoku hydroxidu alkalického kovu byla v rozmezí -10 °C až +20 °C. Uvedené pořadí pro přidávání složek je možno pozměnit i tak, že se thiomočovina nejdříve spojí s roztokem alkalického hydroxidu a obě složky se potom upravené na teplotu -10 °C až +20 °C dávkují zároveň. Po přidáni thiomočoviny a roztoku hydroxidu alkalického kovu se směs po dobu cca 2 hodin udržuje při teplotě 25 °C až 60 °C, s výhodou při 35 °C až 50 °C. Pak se směs okyselí minerální kyselinou, například kyselinou solnou, a produkt se izoluje a vysuší,

Výtěžky jsou cca 70 až 75 % teorie vztaženo na výchozí sodnou sůl. Vychází-li se z diethyloxalétu, připraví se z něj podle čs. autorského osvědčení č.199-789, nejdříve sodná sůl dialkyloxalacetátu. Tato sůl se izoluje, smísí se s dalšími složkami a postupuje se dále stejně, jak je uvedeno výěe v tomto odstavci. Je výhodné v tomto případě už během zahřívání, to jest během cyklizační reakce thiomočoviny a oxalacetátem nebo bezprostředně potom oddesvilovat organické rozpouštědlo, které bylo použito při přípravě sodné soli diethyloxalacetátu.

Výtěžky jsou od 70 do 74 % vztaženo na diathyloxalát.

Stejným způsobem jak bylo výše popsáno je možno převést na příslušné pyrimidiny též

IBS 788 thiomočovinu, resp. substituovanou thiomočovinu se sodnou solí diethyloxalétu nebo s jejími deriváty.

Následující příklady ilustrují ale nikterak neomezují způsoby, kterými je možno podle tohoto vynálezu postupovat. Především jsou z nich patrny různé způsoby přidání alkalic* kých činidel v průběhu syntézního postupu, vzájemný poměr těchto činidel i poměr jejich celkového množství k diethyloxalétu. Stejně je tomu, když se v syntázním postupu vychází ze sodné' soli diethyloxalacetútu. Z příkladů jasně vysvítá, že celkové množství alkalických činidel je v obou případech jednoznačně definováno, když se vyjádří poměrem k diethyloxalátu. Tato jednoduchost plyn; z toho, že samotnou přípravu sodné soli diethyloxalacetétu z diethyloxalétu lze uskutečnit prakticky ve 100 % výtěžku, a to znamená, že uvedené sůl obsahuje jeden celý ekvivalent alkalického činidla (sodíku) ve vztahu k výchozímu diethyloxalátu. (Reakční směs obsahuje případně i nadbytek alkalického Činidla). Z příkladů je vidět vzájemný poměr všech složek, tedy i ředění vodou, a lze z nich sledovat rozmanité způsoby šetrného přidání thiomočoviny a alkalických hydroxidů do reakční aměsi.

Příklady jsou konečně ukázkou toho, v které fázi postupu je výhodné oddestilovat použité organické rozpouštědlo.

Příklad 1

193,7 g(0,92150 molu) sodné soli diethyloxalacetétu (toto množství bylo připraveno z 1 molu diethyloxalétu) se smísí se 108 g (2 moly) methanolátu sodného a ke směsi se přidá najednou vychlazený roztok 20 g NaOH (0,5 molu) ve 360 ml vody (teplota -6 °C), ke kterému se těsně před přidáním přisype 92 g (1,2 molu) thiomočoviny. Pak se ještě rychle přidá 500 ml vody (asi 18 °C) a reakční směs se urychleně vyhřeje na 35 °C předem připravenou vyhřátou vodní lázní. Po dosažení 35 °C se horká lázeň odstaví a směs se nechá samovolně reagovat. Během asi 15 minut vystoupí teplota na 39 až 41 °C, pak se rychle vyhřeje na 50 °C a na této teplotě se udržuje asi 50 minut. Po uplynutí této doby se směs naředí 250 ml vody a při teplotě 70 °C okyselí zvolna 310 ml konc. kyseliny solné. Vyloučený produkt se odsaje a promyje vodou. T. t. 322 °C (rozklad). Přesrážením se teplota tání již nemění. Výtěžek 119,65 g tj. 0,69483 molu. To odpovídá 75,4 % teorie vztaženo na sodnou sůl diethyloxalacetótu (nebo 69,48 % teorie vztaženo na diethyloxalát, z něhož byla sodné sůl připravena). Z tioorotové kyseliny byla připravena kyselina orotové ve výtěžku 98 % teorie.

Tento surový produkt byl převeden na čistou lékopisnou formu ve výtěžku 97,5 až 98 %,

Příklad 2

200 g (0,95147 molu) sodné soli diethyloxalacetátu (toto množství sodné soli bylo připraveno z 1 molu diethyloxalétu) se smísí se 27 g (0,5 molu) methanolátu sodného a se 76 g (1 mol) thiomočoviny. Pak se přidá najednou 500 ml vody 18 °C teplé, rozmíchá se a ihned ae přilije roztok 80 g NaOH (2 moly) ve 360 ml vody vychlazený na -10°C. Po rozmíchání se během 2 minut zahřeje na 35 °C (předem přepravenou horkou lázní) a nechá se odeznít exothermní reakce. Po cca 20 minutách, kdy teplota vystoupila na 39 °C, se vyhřeje na 50 °q _a při

199 789 této teplotě se udržuje směs 2 hodiny. Nakonec ae reakční směs naředí 250 ml vody, okyselí při teplotě 70 °C 310 ml konc. kyseliny solné a produkt se odsaje a promyje vodou.

Výtěžek 118,05 g tj. 0,68554 molu. To odpovídá 72,05 % teorie vztaženo na sodnou sůl diethyl oxalacetátu (nebo 68,55 % teorie vztaženo na diethyloxalét, z něhož byla sodná sůl připravena). Kvalita produktu jako u příkladu 1.

Příklad 3

Ze 146,1 g (1 mol) diethyloxalátu ae připraví postupem podle čs. autorského osvědčení č.

199 789 sodná sůl diethyloxalacetátu. (Bylo pracováno se 46 g kovového sodíku; z organických rozpouštědel byl použit toluen). Ke ztuhlé reakční hmotě, která obsahuje vedle sodné soli diethyloxalacetátu též přebytek methanolétu sodného (1 mol), ae přidá 250 ml vody a začne ae rychle zahřívat vodní·lázeň, do níž je baňka se směsí ponořena. Po dosažení asi 60 až 80 °C v lázni se ztuhlá směs zpravidla uvolní od stěn a počne se míchat. V tom okamžiku se reakční směs, která se při popsané operaci zahřála na 35 až 40 °C, rychle ochladí vnější studenou lázní na 20 °C. Při této teplotě se k reakční směsi přidá vychlazený (-10 °C) roztok hydroxidu sodného, a sice 60 g (1,5 molu) ve 360 ml vody, do něhož se těsně před přidáním přisype 92 g (1,2 molu) thiomočoviny. Po zamíchání se reakční směs z teploty 7 °C zahřeje rychle na 35 °C a při této teplotě se míchá 1 hodinu. Zpočátku se udržuje tato teplota na stále etejné výši mírným přichlazováním ledovou lázní. Uvedená doba 1 hodiny postačuje k tomu, aby se původně ztuhlá směs rozpustila a zreagovala. Pak se za mírného vakua oddestiluje azeotropně toluen. Operace trvá cca 1 hodinu a-teplota směsi vystoupí až na 65 až 70 °C. Během destilace nebo po ní se směs naředí 250 ml vody, pak se vyhřeje na 70 °C a okyselí se zvolna 310 ml konc. kyseliny solné.

Vyloučený produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší.

Výtěžek 127,85 g tj. 0,74245 molu. To odpovídá 74,25 % teorie vztaženo na výchozí diethyloxalát. Kvalita produktu jako u příkladu 1.

Příklad 4

Ze 146,1 g (1 mol) diethyloxalátu se připraví postupem podle Čs. autorského osvědčení č.

199 789 sodná sůl diethyloxalacetátu, (Bylo pracováno se 23 g kovového sodíku; z organických rozpouštědel byl použit toluen).

Ke ztuhlé reakční hmotě, kterou v podstatě tvoří sodná sůl diethyloxalacetátu, se přidá 250 ml vody a začne se rychle zahřívat vodní lázeň do níž je baňka se směsí ponořena. Po dosažení asi 60 až 80 °C v lázni se ztuhlá směs zpravidla uvolní od stěn a směs se počne rovnoměrně míchat. V tom okamžiku se rychle ochladí ná 10 °C a při této teplotě se ke směsi přidá 77 g (1,01 molu) thiomočoviny. Ihned nato se ke směsi ještě přidá předchlazený (+1 °C) roztok hydroxidu sodného, a sice 80 g (2 moly) NaOH ve 360 ml vody. Po zamíchání ae reakční směs z teploty 6 °C rychle vyhřeje na 35 °C. Cyklizace se provede při teplotě 35 °C (1 hodinu) a při 50 °C (rovněž 1 hodinu) tedy celkem 2 hodiny. První fáze cyklizace při 35 °C probíhá za neustálého uvolňování tepla, takže je nutno mírně přichlazovat.

Po skončené cyklizaci se naředí směs 500 ml vody a pak se za mírného vakua vydestiluje

199 798 toluen. Po skončení této operace se směs při 70 °C okyselí 260 ml konc. kyseliny solné, vyloučený produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší.

Výtěžek 121,2 g tj. 0,70383 molu. To odpovídá 70,38 % teorie vztaženo na použitý diethyloxalát. Kvalita produktu jako u příkladu 1.

Přiklad 5

Ze 148,1 g (1 mol) diethyloxalátu se připraví postupem podle čs. autorského osvědčení č.

199 789 sodná sůl diethyloxalacetátu, (Bylo pracováno se 69,0 g kovového sodíku; z organických rozpouštědel byl použit toluen).

Ke ztuhlé reakčni hmotě, které obsahuje vedle sodné soli diethyloxalacetátu též přebytek methanolótu sodného (2 moly), se přidá 350 ml vody a začne se rychle zahřívat vodní lázeň, do níž je baňka se směsí ponořena. Po dosažení asi 60 až 60 °C v lázni se ztuhlá směs zpravidla uvolní od stěn a směs se počne míchat. V tom okamžiku se reakčni směs, nyní asi 40 °C teplá, rychle ochladí vnější studenou lázní na 24 °C. Při této teplotě se přidá 92 g (1,2 molu) thiomočoviny a hned potom ještě 260 ml vody (14,5 °C), a směs se rychle vyhřeje na 35 °C. Cyklizace se provede udržováním směsi na teplotě 35 °C (2 hodiny) a 50 °C (1,5 hodiny). Po cyklizaci se za mírného vakua oddestiluje toluen, směs se naředí 500 ml vody a při teplotě 70 °C se okyselí 260 ml konc. kyseliny solné. Vyloučený produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší.

Výtěžek 125,4 g tj. 0,72822 molu. To odpovídá 72,82 % teorie vztaženo na diethyloxalát. Kvalita produktu jako u příkladu 1.

Příklad 6

Ze 146,1 g (1 mol) diethyloxalátu se připraví postupem podle čs. autorského osvědčení č.

199 789 sodná sůl diethyloxalacetátu. (Bylo pracováno se 34,5 g kovového sodíku; z organických rozpouštědel byl použit toluen).

Ke ztuhlé reakčni hmotě, která obsahuje vedle sodné soli diethyloxalacetátu též přebytek methanolátu sodného (0,5 molu), se přidá 250 ml vody a začne se rychle zahřívat vodní lázeň, do niž je baňka se směsi ponořena. Po dosažení asi 60 až 80 °C (teplota lázně) se ztuhlé směs zpravidla uvolní od stěn a počne se míchat. V tóm okamžiku ae horké lázeň vymění za ledovou a obsah banky se ochladí na 20 °C. Při této teplotě se k reakčni směsi přidá vychlazený (-5 °C) roztok hydroxidu draselného, a sice 112,5 g (2 moly) KOH ve 360 ml vody, do něhož se těsně před přidáním přisype 92 g (1,2 molu) thiomočoviny. Další postup stejný jako u příkladu 3.

Výtěžek 123,40 g tj. 0,71661 molu. '^o odpovídá 71,66 % teorie vztaženo na výchozí diethyloxalát. Kvalita produktu jako u příkladu 1.

Claims (4)

1. Způsob výroby 6-hydroxy-2-thio-4-pyrimidinkarboxylové kyseliny z diethyloxalátu cestou přeš sodnou sůl diethyloxalacetátu cyklizaci této soli s thiomočovinou ve vodně-alkalic7

199789 kém prostředí, vyznačený tím, že se pro reakci použije na 1 mol diethyloxalátu minimálně 2,5 násobku alkalického činidla, s výhodou 3 až 3,5 násobku včetně činidla použitého na přípravu sodné soli, přičemž se cyklizační reakce provádí při teplotě 25 až 60 °C, s výhodou v teplotním intervalu 35 až 50 °C.

t

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako alkalického činidla použije alkalického kovu, alkoholátu alkalického kovu a alkyly obsahujícími 1 nebo 2 atomy uhlíku, hydroxidu alkalického kovu nebo jejich směsi.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se thiomočovina jako reakční komponenta přidává v teplotním intervalu -10 °C až +25 °C.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se hydroxid alkalického kovu přidává k reakční směsi ve formě zředěného roztoku o teplotě -10 °C až +20 °C a to po přidání thiomočoviny nebo zároveň s thiomočovinou.