CS199248B2

CS199248B2 - Způsob výroby kapalného lokálně-anestetického přípravku

Info

Publication number: CS199248B2
Application number: CS178674A
Authority: CS
Inventors: Glenn A Haegerstam; Brian G Pring; Sven B Akerman; Rune V Sanberg
Original assignee: Astra Laekemedel Ab
Priority date: 1974-03-12
Filing date: 1974-03-12
Publication date: 1980-07-31

Description

Vynález se týká způsobu výroby přípravku s místně anestetickým účinkem, jehož aplikací na neporušenou kůži je možno dosáhnout hlubokého znecitlivujícího účinku s velmi rychlým nástupem a dostatečně dlouhým trváním po odstranění přípravku z kůže.

Účinnost místně umrtvujících látek na sliznicích je dobře známa, obdobný účinek na neporušenou kůži však dosud nebyl popsán. Je sice známo, že některé roztoky a masti s obsahem dobře známých místně umrtvujících látek mohou způsobit povrchové znecitlivění při aplikaci na neporušenou kůži. (cí. Adriáni aj. Anesthesia and Analgesia, sv. 50, č. 5, str. 834 až 840, 1971), avšak tento účinek byl obvykle velmi slabý a přechodný, takže vymizel po 10 až 60 vteřinách po osušení kůže, na níž byl aplikován. To mimo jiné znamená, že obdobné přípravky jsou zcela nepoužitelné pro chirurgické účely.

Podle S. Monashe (A. M. A. Archives of Dermatology, sv. 76, str. 752 až 756, 1957) je možno dosáhnout dlouhotrvajícího místního umrtvení neporušené kůže s trváním 45 až 60 minut při použití alkoholických roztoků volného lidokainu, tetrakalnu, fenakainu, benoxinátu a tripelennaminu. Nebylo však možné tyto· výsledky ověřit dalšími, přísněji hodnocenými pokusy. Umrtvení mohlo být způsobeno tím, že autor zkoumal znecitlivění vpichem jehly, takže prvním vpichem se mohla umrtvující látka dostat dovnitř kůží, která již nebyla neporušena. Jak bylo zdůrazněno Ádrianim ve shora uvedené citaci (str. 834 až 835) je podobný způsob zkoumání velmi pochybný a není možno jím zjišťovat místní umrtvení neporušené kůže.

To znamená, že dosud neexistuje přípravek s místně znecitlívujícím účinkem při místním nanesení na neporušenou kůži, a to zejména ne přípravek s hlubokým účinkem, rychlým nástupem účinku a dlouhým trváním znecitlivujícího účinku po odstranění přípravku z místa nanesení. Je zřejmé, že podobný přípravek by byl užitečný pro místní znecitlivění, například v takzvané malé chirurgii a při léčbě lupenky a jiných kožních onemocnění.

Vynález se týká způsobu výroby přípravku s lokálně-anestetickým účinkem, který je schopný penetrace (průniku) neporušenou kůži pří místním nanesení a způsobuje hluboké a dlouhotrvající znecitlivění, založeného na rozpouštění 1 až 15 % (hmotnostně-objemových J o-diisopropylaminoetboxybutyrofenonu v rozpouštědle. Vynález spočívá v tom, že se používá rozpouštědla, které sestává ze 40 až 70 objemových '% (obj./ /obj.) isopropanolu a z 10 až 60 objemových procent (obj./obj.) glycerolu, popřípadě doplněného vodou do 100 % (objem/objem).

Kromě toho· může rozpouštědlo obsahovat ještě inertní složky nebo ředidla, například vodu, a činidla zvyšující viskozitu, například karboxývinylový polymer, známý jako karboxypolymethylenjobchodní název Carbopol, výrobce B. F. Goodrich Chemical Company, bližší popis viz v Chem. a Eng. News 36, 64, 1958) a práškovaný kysličník křemičitý. Celkové množství těchto dalších složek však nesmí převýšit 40 % celkového· objemu použitého rozpouštědla.

Výhodné složení přípravku podle vynálezu se získá v případě, že rozpouštědlo sestává ze 60 až 70 objemových % isopropanolu, a 10 až 40 objemových % glycerolu. Další výhodné složení rozpouštědla je 60 až 70 objemových % isopropanolu a 20 až 40 objemových o/o glycerolu. Zvláště účinný přípravek je možno získat v případě, že rozpouštědlo sestává z 60 až 70 obejmových % isopropanolu, 20 až 40 objemových % glycerolu. Zbytek do, 100 °/o tvoří voda. (Označením hmotnoístně-objemová procenta se rozumí g ve 100 ml).

Výsledky farmakologíckých zkoušek ukazují, že hloubka a trvání znecitlivujícího účinku jsou nepříznivě ovlivňovány v případě, že obsah isopropanolu převýší 70 objemových %. Rozpouštědlo však má obsahovat alespoň 40 objemových % isopropanolu. Kromě toho je nutno přidávat alespoň 10 objemových '% glycerolu, aby nedošlo k místnímu podráždění tkání přípravkem podle vynálezu.

Rozpouštědla s obsahem isopropanolu a glycerolu byla již užívána k rozpouštění lokálně-znecitlivujících látek. Dosud však nebyla zjištěna zmínka o tom, že by toto rozpouštědlo umožnilo znecitlivující látce průnik neporušenou kůží při zachování určitého rozmezí koncentrace isopropanolu a glycerolu. Rovněž nebyla dosud v literatuře zjištěna zmínka o tom, že tímto' způsobem lze umožnit průnik o-diisopropylaminoethoxybutyrofenonu do hloubky neporušenou kůží. Schopnost průniku přípravku podle vynálezu do hloubky je tak vysoká, že je možno zjistit přítomnost použité sloučeniny v krevním oběhu při místním použití na neporušenou kůží u lidí. V této souvislosti je možno se zmínit o tom, že Adriáni nemohl zjistit ani stopy místně znecitlivujících látek v krvi po místním nanesení známých znecitlivujících látek na normální kůži. (str. 838 shora uvedené publikace).

Přípravek podle vynálezu s výhodou obsahuje 5 až 15 % (váhová %/objemová %) volného o-diisopropylaminoethoxybutyrofenonu. Přípravek však nemá s výhodou obsahovat větší množství této sloučeniny, než množství, které může být úplně rozpuštěno v použitém rozpustidle při teplotě 0°C. Tato sloučenina, jíž se užívá jako znecitlivující složky v přípravku podle vynálezu má vzorec

CO-CHjC^C^

CHs

C^H2>

O-CH-CH^N-CH^

CH ' \

CH_b CH^ vlastnosti hydrochloridu této sloučeniny byly popsány v US patentu č. 3 335 184. Způsob výroby této sloučeniny je v uvedeném patentu rovněž popsán a spočívá v kondenzaci o-hydroxybutyrofenoňu s hydrochloridem diisopropylaminoethylchloridu v alkoholickém prostředí za přítomnosti 2 ekvivalentů eťhanolátu sodíku. Zásada, která se vytvoří se izoluje a sráží se kyselinou solnou v ethanolu z benzenového roztoku. Volnou sloučeninu je pak možno izolovat z hydrochloridu známými způsoby. Zatím tato sloučenina ještě nikdy nebyla užita k lékařským účelům. Farmakologické zkoušky popsané ve shora uvedeném patentu se týkají pouze vlastností odpovídajícího hydrochloridu, přičemž je dobře známou skutečností, že místně znecitlivující účinky zásad a jejich solí se obvykle od sebe velmi liší, a to mimo jiné z tohoto· důvodu, že jejich rozpustnost v tucích je růzhá.

Způsobem podle vynálezu je tedymožno získat přípravek, v němž je zlepšen průnik o-diisopropylaminoethoxybutyrofenonu jako volné zásady. Tento způsob spočívá v tom, že se uvedená sloučenina rozpustí v rozpustidle, které sestává ze 40 až 70 objemových procent isopropanolu a 10 až 60 objemových o/o glycerolu. Použitím tohoto přípravku je možno provést místní znecitlivění do hloubky tak, že se přípravek nanese v účinném množství na neporušenou kůži.

Přípravek podle vynálezu se nanese na neporušenou kůži v takovém množství a v takových intervalech, aby bylo dosaženo žádaného· znecitlivujícího účinku. Místo aplikace může být .překryto obvazem po nanesení přípravku.

Přípravek, vyrobený způsobem podle vynálezu je rovněž možno použít pro běžné povrchové místní znecitlivění, například ke znecitlivění otevřených ran, sliznic apod. známými způsoby. Protože přípravek, vyrobený podle vynálezu má silnou schopnost průniku, takže stačí přítomnost 1 až 5 % [váhová %/objemová %) o-diisopropylaminoethoxybutyrofenonu. To platí i v případě, že se přípravek nanáší na sice neporušenou, avšak ne skutečně intaktní kůži, jako při znecitlivění spálenin a opálené kůže a při znecitlivění při různých kožních chorobách.

Přípravek podle vynálezu je možno vyrobit prostým smísením svých složek, jak je zřejmé z následujícího příkladu.

S

Příklad

100 g bezvodého o-diisopropylaminoethoxybutyrofenonu ve formě volné zásady se přenese při teplotě místnosti do vhodné nádoby. Připraví se rozpouštědlo s obsahem isoprapanolu, glycerolu a vody v další nádobě smísením 650 ml isopropanolu, 250 ml glycerolu a 100 ml vody při teplotě místnosti. Toto rozpustidlo se pomalu přidá k účinné látce v první nádobě za stálého míchání. Po doplnění obsahu na 1000 ml se rozpouštědlo přestane přidávat. Získaný přípravek tedy obsahuje 10 i% (váhová %/objemová procenta} o-diisopropylaminoethoxybutyrofenonu ve formě čirého, viskózního roztoku, který je stálý a lze jej skladovat při teplotě 0 až 30 °C.

Překvapující místně znecitlivující účinek tohoto přípravku byl prokázán následujícími zkouškami.

Farmakologické zkoušky

Morčata byla zbavena chlupů oholením nebo nanesením depilatoria (například Opilcaj. Kůže, která byla nyní hladká a bez chlupů, byla omyta 0,1% Desivonem.

Pak byla gáza o průměru 23 mm složena na dvakrát, namočena do zkoumaného roztoku a uložena do kloboučku z plastické hmoty se zevním průměrem 26 mm, vnitř8 ním průměrem 24 mm a vnitřní výškou ’4 mm. '

Klobouček s gázou, nasycenou zkoumaným roztokem byl připevněn na zádech zvířete náplastí a šířce 25 mm, která byla obtočena okolo těla. Doba styku byla zaznamenávána. Po sejmutí kloboučku byla kůže znovu omyta 0,1% Desivonem a místo bylo označeno křídou. Pak bylo do kůže provedeno 5 vpichů ostrým nástrojem, například silnou jehlou a běžným způsobem (Bulbring — Wajda: J. Pharmacol., 1945, 85, str. 18 j býlo zaznamenáváno charakteristické trhnutí podkožních svalů na hřbetu zvířete. Počítány byly vpichy, které toto stažení svalů nezpůsobily. Roztoky byly nanášeny na hřbet skupin po 4 zvířatech, anestetický účinek byl zkoumán na všech těchto zvířatech 6 vpichy v pravidelných intervalech po odstranění znecitlivující látky. Oplné znecitlivění tedy odpovídá počtu 24. Stupeň znecitlivění byl vypočí,, , , . , (počet) X 100 taván z kvocientu —_:— í™)

Výsledky s různými přípravky s různým obsahem účinné látky v příslušném rozpustidle jsou uvedeny v tabulce 1, Množství o-diisopropylaminoethoxybutyrofenónu bylo ve všech zkouškách 1 váhový díl (gram) na 10 objemových dílů (ml), to znamená, že koncentrace této látky byla 10 % (váhová %/objemová %]. Přípravek byl nanášen na hřbet zvířat na dobu 30 minut. · .

Tabulka 1

Místní znecitlivění kůže morčat o-diisopropylaminoethoxybutyrofenonem ve' formě volné zásady v koncentraci 10 (váhová %/

Rozpouštědlo (objemová %)

Isopropyl alkohol Glycerol /objemová %) v různých rozpouštědlech při době působení 30 minut

Znecitlivující účinek

Voda . .Stupeň ('%) Trvání v min.

úplného znecitlivění.

60	40	0	100	10
60	25	15	100	50
60	20	20	100	30
65	35	0	100	30
65	25	10	100	50
65	10	25	100	60 1)
65	5 '	30	100	90 1)
65	0	35	100	55 1)
70	30	0	.75	—
70	20	10 ' '	88	—
70	10	20	100	25 1)
80	20	0	21	—
90	10	0	67	—

1) znamená lehké podráždění kůže u alespoň jednoho' ze zvířat.

Jak je zřejmé z tabulky 1, je znecitlivující účinek dostatečně dlouhý, aby mohl mít klinický význam.

Dosažené výsledky jsou specifické pouze pro určitou kombinaci rozpouštědla a místně anestetické sloučeniny, to znamená, že nahradí-li se o-diisopropylamrnoethoxybutyrofenon ve formě volné zásady některým jiným místně znecitlivujícím prostředkem, dosáhne se neuspokojivých výsledků. Tato skutečnost je znázorněna v tabulce 2, která srovnává účinek o-diisopropylaminoethoxybutyrofenonu ve formě volné zásady v koncentraci 10 procent (váhová %/objemová %), terakainu ve formě volné zásady v koncentraci 10 procent (váhová %/objemová '%), benzokainu ve formě volné zásady v koncentraci 10 % (váhová %/objemová’%), a lidokainu ve formě volné zásady v koncentraci 20 % (váhová '%/objemová %), přičemž všechny tyto látky byly rozpuštěny v rozpouštědlech, sestávajících z 65 objemových % isopropanolu, 25 objemových % glycerolu a 10 objemových % vody.

Tabulka 2

Místní znecitlivěni neporušené kůže u morčat několika místně znecitlivujícími látkami ve formě volných zásad, rozpuštěných ve směsi isopropanolu (85 objemových %), glycerolu (25 objemových %) a vody (10 objemových %) při délce nanášení 30 minut

Činidlo Místně znecitlivující účinek

Koncentrace Stupeň (% váha/obj.) (% J

1. o-dlisopropylamino ethoxy-

butyrofenon 2. Lidokaln	10	100
(Xylokaln) 3. Tetrakain	20	92
(Pontokainj	10	8
4. Benzokaín	' 10	0

Trvání (min.) do vymizení účinku	Trvání (min.) do vymizení na 50 %	Úplné vymizení účinku (min.)
/ 55	155	230
—	10	20
—	—	10

Z tabulky 2 je zřejmé, že roztoky tetrakainu a benzokainu měly nevýznamný účinek, účinek dvojnásobné koncentrace lidokainu byl velmi slabý a měl krátké trvání, při použití přípravku podle vynálezu však bylo dosaženo úplného znecitlivění s velmi dlouhým trváním. V tomto případě bylo možno' provést i hluboké řezy, aniž by zvířata jevila známky bolesti.

Všechny pokusy byly provedeny s roztoky volných zásad uvedených sloučenin. Odpovídající soli, například hydrochloridy jsou ještě méně účinné na neporušené kůži bez ohledu na užité rozpouštědlo. V případě, že se užije například 10 % (váhová %/objemová %) o-diisopropylaminoethoxybutyrofenonu ve formě hydrochlorídu v rozpouštědle, sestávajícím ze 65 objemových % isopropylalkoholu, 25 objemových % glycerolu a 10 objemových % vody u morčat, nebylo možno vůbec dosáhnout úplného znecitlivění ani po nanesení na dobu 60 minut.

PŘEDMĚT

Claims

PŘEDMĚT

Způsob výroby kapalného lokálně-anestetického' přípravku, penetrabilního neporušenou kůží, rozpouštěním 1 až 15 % hmot./obj. o-diisopropylaminoethoxybutyrofenonu v rozpouštědle, vyznačující se tím, že jako ynAlezu rozpouštědla se používá směsi sestávající ze 40 až 70 i% obj./obj. isopropanolu a z 10 až 60 % obj./obj. glycerolu a popřípadě doplněné do 100 % obj./obj. vodou.

Sevsrografia, n. p., závod 7, Most