CS199248B2

CS199248B2 - Method of producing liquid local anaesthetic

Info

Publication number: CS199248B2
Application number: CS178674A
Authority: CS
Inventors: Glenn A Haegerstam; Brian G Pring; Sven B Akerman; Rune V Sanberg
Original assignee: Astra Laekemedel Ab
Priority date: 1974-03-12
Filing date: 1974-03-12
Publication date: 1980-07-31

Description

Vynález se týká způsobu výroby přípravku s místně anestetickým účinkem, jehož aplikací na neporušenou kůži je možno dosáhnout hlubokého znecitlivujícího účinku s velmi rychlým nástupem a dostatečně dlouhým trváním po odstranění přípravku z kůže.The present invention relates to a process for the preparation of a locally anesthetic effect which, when applied to intact skin, can provide a deep anesthetic effect with a very rapid onset and sufficiently long duration after removal of the composition from the skin.

Účinnost místně umrtvujících látek na sliznicích je dobře známa, obdobný účinek na neporušenou kůži však dosud nebyl popsán. Je sice známo, že některé roztoky a masti s obsahem dobře známých místně umrtvujících látek mohou způsobit povrchové znecitlivění při aplikaci na neporušenou kůži. (cí. Adriáni aj. Anesthesia and Analgesia, sv. 50, č. 5, str. 834 až 840, 1971), avšak tento účinek byl obvykle velmi slabý a přechodný, takže vymizel po 10 až 60 vteřinách po osušení kůže, na níž byl aplikován. To mimo jiné znamená, že obdobné přípravky jsou zcela nepoužitelné pro chirurgické účely.The efficacy of mucosal topical agents is well known, but a similar effect on intact skin has not been described. While it is known that some solutions and ointments containing well-known topical deadening agents can cause surface numbness when applied to intact skin. (Adrians et al. Anesthesia and Analgesia, Vol. 50, No. 5, pp. 834-840, 1971), but this effect was usually very mild and transient, so that it disappeared 10 to 60 seconds after the skin on which was applied. This means, inter alia, that such preparations are completely unusable for surgical purposes.

Podle S. Monashe (A. M. A. Archives of Dermatology, sv. 76, str. 752 až 756, 1957) je možno dosáhnout dlouhotrvajícího místního umrtvení neporušené kůže s trváním 45 až 60 minut při použití alkoholických roztoků volného lidokainu, tetrakalnu, fenakainu, benoxinátu a tripelennaminu. Nebylo však možné tyto· výsledky ověřit dalšími, přísněji hodnocenými pokusy. Umrtvení mohlo být způsobeno tím, že autor zkoumal znecitlivění vpichem jehly, takže prvním vpichem se mohla umrtvující látka dostat dovnitř kůží, která již nebyla neporušena. Jak bylo zdůrazněno Ádrianim ve shora uvedené citaci (str. 834 až 835) je podobný způsob zkoumání velmi pochybný a není možno jím zjišťovat místní umrtvení neporušené kůže.According to S. Monash (AMA Archives of Dermatology, Vol. 76, pp. 752-756, 1957), long-lasting local anesthetic skin deaths of 45-60 minutes can be achieved using alcoholic solutions of free lidocaine, tetracaline, phenacaine, benoxinate and tripelennamine. . However, these results could not be verified by further, more rigorous trials. The anesthetic could be caused by the author examining the anesthesia by needle puncture, so that the first puncture could cause the anesthetic to enter the skin, which was not intact. As pointed out by Ádriani in the above reference (pp. 834-835), a similar method of investigation is highly questionable and does not detect local anesthesia of intact skin.

To znamená, že dosud neexistuje přípravek s místně znecitlívujícím účinkem při místním nanesení na neporušenou kůži, a to zejména ne přípravek s hlubokým účinkem, rychlým nástupem účinku a dlouhým trváním znecitlivujícího účinku po odstranění přípravku z místa nanesení. Je zřejmé, že podobný přípravek by byl užitečný pro místní znecitlivění, například v takzvané malé chirurgii a při léčbě lupenky a jiných kožních onemocnění.This means that there is still no product with locally anesthetic effect when applied locally to intact skin, especially not a product with a deep effect, a rapid onset of action and a long duration of an anesthetic effect after removal of the product from the application site. Obviously, a similar formulation would be useful for local anesthesia, for example in so-called small surgery and in the treatment of psoriasis and other skin diseases.

Vynález se týká způsobu výroby přípravku s lokálně-anestetickým účinkem, který je schopný penetrace (průniku) neporušenou kůži pří místním nanesení a způsobuje hluboké a dlouhotrvající znecitlivění, založeného na rozpouštění 1 až 15 % (hmotnostně-objemových J o-diisopropylaminoetboxybutyrofenonu v rozpouštědle. Vynález spočívá v tom, že se používá rozpouštědla, které sestává ze 40 až 70 objemových '% (obj./ /obj.) isopropanolu a z 10 až 60 objemových procent (obj./obj.) glycerolu, popřípadě doplněného vodou do 100 % (objem/objem).The invention relates to a process for the preparation of a locally anesthetic agent which is capable of penetrating intact skin upon topical application and causing deep and prolonged anesthesia based on dissolution of 1 to 15% (w / v) of 10-diisopropylaminoethoxybutyrophenone in a solvent. consists of using a solvent consisting of 40 to 70% (v / v) isopropanol and 10 to 60% (v / v) glycerol, optionally supplemented with water up to 100% (v / v) /volume).

Kromě toho· může rozpouštědlo obsahovat ještě inertní složky nebo ředidla, například vodu, a činidla zvyšující viskozitu, například karboxývinylový polymer, známý jako karboxypolymethylenjobchodní název Carbopol, výrobce B. F. Goodrich Chemical Company, bližší popis viz v Chem. a Eng. News 36, 64, 1958) a práškovaný kysličník křemičitý. Celkové množství těchto dalších složek však nesmí převýšit 40 % celkového· objemu použitého rozpouštědla.In addition, the solvent may also contain inert ingredients or diluents, such as water, and viscosity enhancers, such as a carboxy vinyl polymer, known as carboxypolymethylene, and the commercial name Carbopol, manufactured by B. F. Goodrich Chemical Company, for further description see Chem. and Eng. News 36, 64, 1958) and pulverized silica. However, the total amount of these additional components may not exceed 40% of the total volume of solvent used.

Výhodné složení přípravku podle vynálezu se získá v případě, že rozpouštědlo sestává ze 60 až 70 objemových % isopropanolu, a 10 až 40 objemových % glycerolu. Další výhodné složení rozpouštědla je 60 až 70 objemových % isopropanolu a 20 až 40 objemových o/o glycerolu. Zvláště účinný přípravek je možno získat v případě, že rozpouštědlo sestává z 60 až 70 obejmových % isopropanolu, 20 až 40 objemových % glycerolu. Zbytek do, 100 °/o tvoří voda. (Označením hmotnoístně-objemová procenta se rozumí g ve 100 ml).A preferred composition of the composition of the invention is obtained when the solvent consists of 60 to 70 vol% isopropanol and 10 to 40 vol% glycerol. Another preferred solvent composition is 60 to 70 volume% isopropanol and 20 to 40 volume% o / o glycerol. A particularly effective formulation can be obtained when the solvent consists of 60 to 70 vol% isopropanol, 20 to 40 vol% glycerol. The rest up to 100 ° / o is water. (The percentages by weight / volume mean g in 100 ml).

Výsledky farmakologíckých zkoušek ukazují, že hloubka a trvání znecitlivujícího účinku jsou nepříznivě ovlivňovány v případě, že obsah isopropanolu převýší 70 objemových %. Rozpouštědlo však má obsahovat alespoň 40 objemových % isopropanolu. Kromě toho je nutno přidávat alespoň 10 objemových '% glycerolu, aby nedošlo k místnímu podráždění tkání přípravkem podle vynálezu.The results of the pharmacological tests show that the depth and duration of the anesthetic effect are adversely affected if the isopropanol content exceeds 70% by volume. However, the solvent should contain at least 40 vol% isopropanol. In addition, at least 10% by volume of glycerol should be added to avoid local tissue irritation with the preparation of the invention.

Rozpouštědla s obsahem isopropanolu a glycerolu byla již užívána k rozpouštění lokálně-znecitlivujících látek. Dosud však nebyla zjištěna zmínka o tom, že by toto rozpouštědlo umožnilo znecitlivující látce průnik neporušenou kůží při zachování určitého rozmezí koncentrace isopropanolu a glycerolu. Rovněž nebyla dosud v literatuře zjištěna zmínka o tom, že tímto' způsobem lze umožnit průnik o-diisopropylaminoethoxybutyrofenonu do hloubky neporušenou kůží. Schopnost průniku přípravku podle vynálezu do hloubky je tak vysoká, že je možno zjistit přítomnost použité sloučeniny v krevním oběhu při místním použití na neporušenou kůží u lidí. V této souvislosti je možno se zmínit o tom, že Adriáni nemohl zjistit ani stopy místně znecitlivujících látek v krvi po místním nanesení známých znecitlivujících látek na normální kůži. (str. 838 shora uvedené publikace).Solvents containing isopropanol and glycerol have already been used to dissolve locally-desensitizing agents. However, it has not been reported that this solvent would allow the desensitizing substance to penetrate intact skin while maintaining a certain concentration range of isopropanol and glycerol. It has also not been reported in the literature that o-diisopropylaminoethoxybutyrophenone can penetrate intact through the skin in this way. The deep penetration capability of the composition of the present invention is such that the presence of the compound used in the bloodstream of topical application to intact skin in humans can be ascertained. In this context, it can be mentioned that Adrians could not even detect traces of locally anesthetic substances in the blood after the local application of known anesthetic substances to normal skin. (p. 838 of the above publication).

Přípravek podle vynálezu s výhodou obsahuje 5 až 15 % (váhová %/objemová %) volného o-diisopropylaminoethoxybutyrofenonu. Přípravek však nemá s výhodou obsahovat větší množství této sloučeniny, než množství, které může být úplně rozpuštěno v použitém rozpustidle při teplotě 0°C. Tato sloučenina, jíž se užívá jako znecitlivující složky v přípravku podle vynálezu má vzorecPreferably, the formulation of the invention comprises 5 to 15% (w / v%) of free o-diisopropylaminoethoxybutyrophenone. Preferably, however, the composition should not contain more than this compound which can be completely dissolved in the solvent used at 0 ° C. This compound, which is used as an anesthetic component in the composition of the invention, has the formula

CO-CHjC^C^CO-CH 3 Cl 2 Cl 2

CHsCHs

C^H2>C ^H 2>

O-CH-CH^N-CH^O-CH-CH 2 N-CH 2

CH ' \CH '\

CH_b CH^ vlastnosti hydrochloridu této sloučeniny byly popsány v US patentu č. 3 335 184. Způsob výroby této sloučeniny je v uvedeném patentu rovněž popsán a spočívá v kondenzaci o-hydroxybutyrofenoňu s hydrochloridem diisopropylaminoethylchloridu v alkoholickém prostředí za přítomnosti 2 ekvivalentů eťhanolátu sodíku. Zásada, která se vytvoří se izoluje a sráží se kyselinou solnou v ethanolu z benzenového roztoku. Volnou sloučeninu je pak možno izolovat z hydrochloridu známými způsoby. Zatím tato sloučenina ještě nikdy nebyla užita k lékařským účelům. Farmakologické zkoušky popsané ve shora uvedeném patentu se týkají pouze vlastností odpovídajícího hydrochloridu, přičemž je dobře známou skutečností, že místně znecitlivující účinky zásad a jejich solí se obvykle od sebe velmi liší, a to mimo jiné z tohoto· důvodu, že jejich rozpustnost v tucích je růzhá.The CH _b CH3 properties of the hydrochloride of this compound have been described in U.S. Patent No. 3,335,184. A process for the preparation of this compound is also described in this patent, which comprises condensing o-hydroxybutyrophenene with diisopropylaminoethyl chloride hydrochloride in an alcoholic medium in the presence of 2 equivalents sodium ethanolate. The base formed is isolated and precipitated with hydrochloric acid in ethanol from the benzene solution. The free compound can then be isolated from the hydrochloride by known methods. So far, this compound has never been used for medical purposes. The pharmacological tests described in the above-mentioned patent relate only to the properties of the corresponding hydrochloride, and it is a well-known fact that the locally desensitizing effects of bases and their salts usually differ widely from one another, inter alia because of their solubility in fats. different.

Způsobem podle vynálezu je tedymožno získat přípravek, v němž je zlepšen průnik o-diisopropylaminoethoxybutyrofenonu jako volné zásady. Tento způsob spočívá v tom, že se uvedená sloučenina rozpustí v rozpustidle, které sestává ze 40 až 70 objemových procent isopropanolu a 10 až 60 objemových o/o glycerolu. Použitím tohoto přípravku je možno provést místní znecitlivění do hloubky tak, že se přípravek nanese v účinném množství na neporušenou kůži.Thus, it is possible by the process of the invention to provide a formulation in which the penetration of o-diisopropylaminoethoxybutyrophenone as the free base is improved. The method consists in dissolving said compound in a solvent consisting of 40 to 70% by volume of isopropanol and 10 to 60% by volume of o / o glycerol. By using this preparation, local anesthesia can be performed in depth by applying the preparation in an effective amount to intact skin.

Přípravek podle vynálezu se nanese na neporušenou kůži v takovém množství a v takových intervalech, aby bylo dosaženo žádaného· znecitlivujícího účinku. Místo aplikace může být .překryto obvazem po nanesení přípravku.The composition according to the invention is applied to the intact skin in an amount and at intervals such that the desired anesthetic effect is obtained. The application site may be covered by a dressing after application.

Přípravek, vyrobený způsobem podle vynálezu je rovněž možno použít pro běžné povrchové místní znecitlivění, například ke znecitlivění otevřených ran, sliznic apod. známými způsoby. Protože přípravek, vyrobený podle vynálezu má silnou schopnost průniku, takže stačí přítomnost 1 až 5 % [váhová %/objemová %) o-diisopropylaminoethoxybutyrofenonu. To platí i v případě, že se přípravek nanáší na sice neporušenou, avšak ne skutečně intaktní kůži, jako při znecitlivění spálenin a opálené kůže a při znecitlivění při různých kožních chorobách.The formulation produced by the method of the invention may also be used for conventional topical local anesthesia, for example to desensitize open wounds, mucous membranes and the like by known methods. Since the preparation made according to the invention has a strong penetration ability, the presence of 1 to 5% (w / v) o-diisopropylaminoethoxybutyrophenone is sufficient. This also applies when the product is applied to intact but not really intact skin, such as when numbing burns and tanned skin, and when numbing in various skin diseases.

Přípravek podle vynálezu je možno vyrobit prostým smísením svých složek, jak je zřejmé z následujícího příkladu.The composition of the invention can be prepared by simply mixing its components, as shown in the following example.

SWITH

PříkladExample

100 g bezvodého o-diisopropylaminoethoxybutyrofenonu ve formě volné zásady se přenese při teplotě místnosti do vhodné nádoby. Připraví se rozpouštědlo s obsahem isoprapanolu, glycerolu a vody v další nádobě smísením 650 ml isopropanolu, 250 ml glycerolu a 100 ml vody při teplotě místnosti. Toto rozpustidlo se pomalu přidá k účinné látce v první nádobě za stálého míchání. Po doplnění obsahu na 1000 ml se rozpouštědlo přestane přidávat. Získaný přípravek tedy obsahuje 10 i% (váhová %/objemová procenta} o-diisopropylaminoethoxybutyrofenonu ve formě čirého, viskózního roztoku, který je stálý a lze jej skladovat při teplotě 0 až 30 °C.100 g of anhydrous o-diisopropylaminoethoxybutyrophenone as the free base is transferred to a suitable vessel at room temperature. Prepare a solvent containing isoprapanol, glycerol and water in another vessel by mixing 650 ml of isopropanol, 250 ml of glycerol and 100 ml of water at room temperature. This solvent is slowly added to the active ingredient in the first vessel with stirring. After making up to 1000 ml, the solvent is stopped. Thus, the formulation obtained contains 10% (w / v) of o-diisopropylaminoethoxybutyrophenone as a clear, viscous solution which is stable and can be stored at 0-30 ° C.

Překvapující místně znecitlivující účinek tohoto přípravku byl prokázán následujícími zkouškami.The surprising locally anesthetic effect of this preparation has been demonstrated by the following tests.

Farmakologické zkouškyPharmacological tests

Morčata byla zbavena chlupů oholením nebo nanesením depilatoria (například Opilcaj. Kůže, která byla nyní hladká a bez chlupů, byla omyta 0,1% Desivonem.Guinea pigs were deprived of hair by shaving or applying depilatoria (for example, Opilcaj). The skin, which was now smooth and hairless, was washed with 0.1% Desivon.

Pak byla gáza o průměru 23 mm složena na dvakrát, namočena do zkoumaného roztoku a uložena do kloboučku z plastické hmoty se zevním průměrem 26 mm, vnitř8 ním průměrem 24 mm a vnitřní výškou ’4 mm. 'The gauze with a diameter of 23 mm was folded twice, soaked in the test solution and placed in a plastic cap with an outer diameter of 26 mm, an inner diameter of 24 mm and an inner height of 4 mm. '

Klobouček s gázou, nasycenou zkoumaným roztokem byl připevněn na zádech zvířete náplastí a šířce 25 mm, která byla obtočena okolo těla. Doba styku byla zaznamenávána. Po sejmutí kloboučku byla kůže znovu omyta 0,1% Desivonem a místo bylo označeno křídou. Pak bylo do kůže provedeno 5 vpichů ostrým nástrojem, například silnou jehlou a běžným způsobem (Bulbring — Wajda: J. Pharmacol., 1945, 85, str. 18 j býlo zaznamenáváno charakteristické trhnutí podkožních svalů na hřbetu zvířete. Počítány byly vpichy, které toto stažení svalů nezpůsobily. Roztoky byly nanášeny na hřbet skupin po 4 zvířatech, anestetický účinek byl zkoumán na všech těchto zvířatech 6 vpichy v pravidelných intervalech po odstranění znecitlivující látky. Oplné znecitlivění tedy odpovídá počtu 24. Stupeň znecitlivění byl vypočí,, , , . , (počet) X 100 taván z kvocientu —_:— í™)The gauze cap, saturated with the test solution, was attached to the back of the animal with a 25 mm wide patch wrapped around the body. Contact time was recorded. After removing the cap, the skin was washed again with 0.1% Desivon and the area was marked with chalk. Then, 5 punctures were made into the skin with a sharp tool, for example with a strong needle and in a conventional manner (Bulbring-Wajda: J. Pharmacol., 1945, 85, p. 18), a characteristic jerking of subcutaneous muscles on the back of the animal was recorded. The solutions were applied to the back of groups of 4 animals, the anesthetic effect was investigated on all these animals 6 punctures at regular intervals after removal of the anesthetic, thus total anesthesia corresponds to the number of 24. The anesthetic degree was calculated ,,,,, ( count) X 100 melted from quotient - _: - i ™)

Výsledky s různými přípravky s různým obsahem účinné látky v příslušném rozpustidle jsou uvedeny v tabulce 1, Množství o-diisopropylaminoethoxybutyrofenónu bylo ve všech zkouškách 1 váhový díl (gram) na 10 objemových dílů (ml), to znamená, že koncentrace této látky byla 10 % (váhová %/objemová %]. Přípravek byl nanášen na hřbet zvířat na dobu 30 minut. · .The results with various preparations with different active substance contents in the respective solvent are shown in Table 1. The amount of o-diisopropylaminoethoxybutyrophenone in all tests was 1 part by weight (gram) per 10 parts by volume (ml), i.e. the concentration of this substance was 10% The product was applied to the back of the animals for 30 minutes.

Tabulka 1Table 1

Místní znecitlivění kůže morčat o-diisopropylaminoethoxybutyrofenonem ve' formě volné zásady v koncentraci 10 (váhová %/Local anesthesia of guinea pig skin with o-diisopropylaminoethoxybutyrophenone in free base form at a concentration of 10 (weight%)

Rozpouštědlo (objemová %)Solvent (% by volume)

Isopropyl alkohol Glycerol /objemová %) v různých rozpouštědlech při době působení 30 minutIsopropyl alcohol (glycerol (v / v%)) in various solvents for 30 minutes

Znecitlivující účinekNumbing effect

Voda . .Stupeň ('%) Trvání v min.Water. .Stage ('%) Duration in min.

úplného znecitlivění.complete numbness.

60 60 40 40 0 0 100 100 ALIGN! 10 10 60 60 25 25 15 15 Dec 100 100 ALIGN! 50 50 60 60 20 20 May 20 20 May 100 100 ALIGN! 30 30 65 65 35 35 0 0 100 100 ALIGN! 30 30 65 65 25 25 10 10 100 100 ALIGN! 50 50 65 65 10 10 25 25 100 100 ALIGN! 60 1) 60 1) 65 65 5 ' 5 ' 30 30 100 100 ALIGN! 90 1) 90 1) 65 65 0 0 35 35 100 100 ALIGN! 55 1) 55 1) 70 70 30 30 0 0 .75 .75 — - 70 70 20 20 May 10 ' ' 10 '' 88 88 — - 70 70 10 10 20 20 May 100 100 ALIGN! 25 1) 25 1) 80 80 20 20 May 0 0 21 21 — - 90 90 10 10 0 0 67 67 — -

1) znamená lehké podráždění kůže u alespoň jednoho' ze zvířat.1) means slight skin irritation in at least one of the animals.

Jak je zřejmé z tabulky 1, je znecitlivující účinek dostatečně dlouhý, aby mohl mít klinický význam.As shown in Table 1, the desensitizing effect is long enough to be of clinical relevance.

Dosažené výsledky jsou specifické pouze pro určitou kombinaci rozpouštědla a místně anestetické sloučeniny, to znamená, že nahradí-li se o-diisopropylamrnoethoxybutyrofenon ve formě volné zásady některým jiným místně znecitlivujícím prostředkem, dosáhne se neuspokojivých výsledků. Tato skutečnost je znázorněna v tabulce 2, která srovnává účinek o-diisopropylaminoethoxybutyrofenonu ve formě volné zásady v koncentraci 10 procent (váhová %/objemová %), terakainu ve formě volné zásady v koncentraci 10 procent (váhová %/objemová '%), benzokainu ve formě volné zásady v koncentraci 10 % (váhová %/objemová’%), a lidokainu ve formě volné zásady v koncentraci 20 % (váhová '%/objemová %), přičemž všechny tyto látky byly rozpuštěny v rozpouštědlech, sestávajících z 65 objemových % isopropanolu, 25 objemových % glycerolu a 10 objemových % vody.The results obtained are specific to a particular combination of solvent and a locally anesthetic compound, i.e., the substitution of o-diisopropylamino-ethoxybutyrophenone in the form of the free base by some other locally desensitizing agent produces unsatisfactory results. This is shown in Table 2, which compares the effect of o-diisopropylaminoethoxybutyrophenone as free base at 10 percent (w / v), teracaine as free base at 10 percent (w / v), benzocaine in 10% (w / v) free base and 20% (v / v) lidocaine free base, all of which were dissolved in solvents consisting of 65% isopropanol by volume , 25 volume% glycerol and 10 volume% water.

Tabulka 2Table 2

Místní znecitlivěni neporušené kůže u morčat několika místně znecitlivujícími látkami ve formě volných zásad, rozpuštěných ve směsi isopropanolu (85 objemových %), glycerolu (25 objemových %) a vody (10 objemových %) při délce nanášení 30 minutLocal anesthesia of intact skin in guinea pigs by several locally desensitizing substances in the form of free bases, dissolved in a mixture of isopropanol (85% by volume), glycerol (25% by volume) and water (10% by volume) for 30 minutes

Činidlo Místně znecitlivující účinekReagent Topical anesthetic effect

Koncentrace Stupeň (% váha/obj.) (% JConcentration Degree (% w / v) (% J

1. o-dlisopropylamino ethoxy-1. O-dlisopropylamino ethoxy-

butyrofenon 2. Lidokaln butyrofenone 2. Lidokaln 10 10 100 100 ALIGN! (Xylokaln) 3. Tetrakain (Xylokaln) 3. Tetracaine 20 20 May 92 92 (Pontokainj (Pontokainj 10 10 8 8 4. Benzokaín 4. Benzocaine ' 10 '10 0 0

Trvání (min.) do vymizení účinku Duration (min) until the effect disappears Trvání (min.) do vymizení na 50 % Duration (min) to 50% disappearance Úplné vymizení účinku (min.) Completely disappearance effect (min) / 55 / 55 155 155 230 230 — - 10 10 20 20 May — - — - 10 10

Z tabulky 2 je zřejmé, že roztoky tetrakainu a benzokainu měly nevýznamný účinek, účinek dvojnásobné koncentrace lidokainu byl velmi slabý a měl krátké trvání, při použití přípravku podle vynálezu však bylo dosaženo úplného znecitlivění s velmi dlouhým trváním. V tomto případě bylo možno' provést i hluboké řezy, aniž by zvířata jevila známky bolesti.It can be seen from Table 2 that the tetracaine and benzocaine solutions had no significant effect, the effect of a double concentration of lidocaine was very weak and short-lived, but with the preparation according to the invention complete anesthesia with very long duration was achieved. In this case, deep incisions could also be made without the animals showing signs of pain.

Všechny pokusy byly provedeny s roztoky volných zásad uvedených sloučenin. Odpovídající soli, například hydrochloridy jsou ještě méně účinné na neporušené kůži bez ohledu na užité rozpouštědlo. V případě, že se užije například 10 % (váhová %/objemová %) o-diisopropylaminoethoxybutyrofenonu ve formě hydrochlorídu v rozpouštědle, sestávajícím ze 65 objemových % isopropylalkoholu, 25 objemových % glycerolu a 10 objemových % vody u morčat, nebylo možno vůbec dosáhnout úplného znecitlivění ani po nanesení na dobu 60 minut.All experiments were carried out with the free base solutions of the compounds. Corresponding salts, for example hydrochlorides, are even less effective on intact skin regardless of the solvent used. For example, when 10% (w / v) of o-diisopropylaminoethoxybutyrophenone in the form of a hydrochloride in a solvent consisting of 65% isopropyl alcohol, 25% glycerol and 10% water in guinea pigs was used, complete anesthesia could not be achieved even after 60 minutes of application.

PŘEDMĚTSUBJECT

Claims

SUBJECT

A process for preparing a liquid locally anesthetic composition, penetrabile with intact skin, by dissolving 1 to 15% w / v. o-diisopropylaminoethoxybutyrophenone in a solvent, characterized in that the solvent used is a mixture consisting of 40 to 70% w / v. isopropanol and from 10 to 60% v / v isopropanol; glycerol and optionally supplemented to 100% v / v water.

Sevsrografia, n. P., Plant 7, Most