CS198338B1 - Způsob dělení cis- a trans-isomeru 2-chlor-9-/3-dimethylaminopropyliden/tliiaxantlienu - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu dělení cis- a trans-isomeru 2-chlor-9-/3-dimethylaminopropyliden/-thiaxanthenu vzorce

jehož trans-isomer ve formě hydrochloridu nebo methansulfonanu je významným lékem ze skupiny psychofarmak, známým pod generickým názvem chlorprothixen. Tato látka se získává dehydratací 2-chlor-9-/3_:dimethylaminopropyl/thiaxanthydrolu v přítomnosti minerálních kyselin, zejména kyseliny sírové. Při této reakci vzniká směs cis- (60 % hmot.) a trans-formy (40% hmot.) 2-chlor-9-/ 3-dimethylaminopropyliden / thiaxanthenu; klíčovým bodem celé syntézy je tedy rozdělení této směsi za podmínek provozní výroby a získání žádaného trans-isomeru v maximálním výtěžku a čistotě.

2e známých postupů dělení ciš- a transisomerů chlorprothixenu se jako nejvýhodnější jevila krystalizace z petroléteru (švýcarský pat. spis č. 349 617, francouzský pat. spis č. 1 309 813 J. Tímto postupem se však dosahuje nízkých výtěžků a čistota získaného produktu nevyhovuje dalšímu zpracování, je nutná ještě alespoň jedna krystalizace. Kromě toho vyžaduje tento krystalizační proces extrémně dlouhou dobu. V provozním měřítku je pak značnou překážkou to, že krystalizaci nelze provádět za míchání, neboť za těchto podmínek nenastává rozdělení isomerů. Dlouhým stáním krystalizujících roztoků bez míchání dochází k zatvrdnutí krystalizátoru, takže další zpracování je spojeno se značnou fyzickou námahou.

Další řešení dělení obou isomerů představuje krystalizace z ternárního systému petroléter-aromatický uhlovodík-nižší alkanol (čs. pat. spis č. 132 068). Uspokojivé výsledky dává především směs obsahující jako aromatický uhlovodík benzen. Používání benzenu v průmyslové praxi je však nežádoucí pro jeho vysokou toxicitu, kromě toho je uvedená ternární směs velmi citlivá na poměr jednotlivých komponent. Tato okolnost značně ztěžuje regeneraci a opětné používání směsi.

Uvedené nevýhody se na základě nových poznatků podařilo odstranit způsobem dělení cis- a trans-isomeru 2-chlor-9-/3-dimethylaminopropyliden/thiaxanthenu z produktu dehydratace 2-chlor-973-dimethylamlnopropyl thiaxanthydrolu působením minerální nebo organické kyseliny, zejména kyseliny sírové, podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se produkt dehydratace ve formě báze podrobí krystalizacl ze směsi ethylacetátu s petroléterem nebo benzinem, obsahující nejvýše 70 % obj., s výhodou 40 až 60 % obj. petroléteru nebo benzinu, při teplotě nejvýše 10 °C, s výhodou 5 °C. Z provozního hlediska je velmi významné, že lze krystalizaci provádět za míchání.

Výhodou způsobu podle vynálezu je získání trans-isomeru ve vysoké čistotě (t. t. 94 až 96 °C) a dobrých výtěžcích, snadná regenerace a možnost opětného použití směsi rozpouštědel a snížení toxicity krystalizačního média.

Následující příklad provedení ilustruje, ale nijak neomezuje způsob podle vynálezu. Příklad kg tzv. vratné báze (směs cis- a transisomeru chlorprothixenu po odkrystalování valné části trans-formy) se přelije 200 kg (130 litry) 65procentní kyseliny sírové. Červeně zbarvená reakční směs se míchá za teploty místnosti až do rozpuštění báze (asi minut), pak se zředí 520 litry pitné vody a za stálého míchání se přisype 20 kg 2chlor-9-/3dimethylaminopropyliden/thiaxanthydrolu. Reakční směs se vyhřeje na 100 až 202 °C a na uvedené teplotě se udržuje po dobu 2 hodin. Pak se ochladí na 20 °C, převrství 500 litry peroléteru a za intenzivního míchání neutralizuje 25procentním vodným roztokem amoniaku až vodná fáze dosáhne hodnoty pH 8 až 10. Vodná fáze se oddělí a petroléterová se propere 2x po 50 litrech pitné vody. Po oddělení vody se petroléterový roztok báze chlorprothixenu rozmíchá s 1,5 kg aktivního uhlí a zfiltruje přes 1 kg bezvodého síranu sodného. Filtrát se zbaví petroléteru destilací za atmosférického tlaku, hustý olejovitý odparek se rozpustí ve směsi 40 litrů petroléteru a 60 litrů ethylacetátu, roztok se ochladí na 5 °C, naočkuje vyhovující trans-formou báze a při uvedené teplotě se míchá 6 hodin. Vyloučený hrubě krystalický produkt se oddělí, promyje 10 litry vychlazené směsi petroléteru s ethylacetátem uvedeného složení a vysuší.

Výtěžek je 9 až 12 kg trans-2-chlor-9-/3-dimethylaminopropyliden/thiaxanthenu s t. t. 94 až 96 °C, s obsahem 1 až 3 % hmot. cis-formy.

Matečný louh se zbaví směsi ethylacetátu a petroléteru destilací za atmosférického tlaku. Této směsi se po případné úpravě použije k další krystalizaci. Destilační odparek (55 až 80 kg) se jako tzv. vratná báze (viz výše) použije do další násady.

Claims (2)

1. Způsob dělení cis- a trans-isomeru 2-chlor-9-/3-dimethylaminpropyliden/thiaxanthenu z produktu dehydratace 2-chlor-9-/3-dimethylaminopropyl/thiaxanthydrolu působením minerální nebo organické kyseliny, zejména kyseliny sírové, vyznačující se tím, že se produkt dehydratace ve formě báYNALEZU ze podrobí krystalizaci ze směsi ethylacetátu s petroléterem nebo benzínem, obsahující nejvýše 70 °/o obj., s výhodou 40 až 60 % obj., petroléteru nebo benzinu, při teplotě nejvýše 10 °C, s výhodou 5 °C.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se krystalizace provádí za míchání.